Циклофосфамид Сандоз порошок

Циклофосфамид Сандоз инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Циклофосфамид Сандоз порошок 500 мг. Описание и применение Tsiklofosfamid Sandoz, аналоги и отзывы. Инструкция Циклофосфамид Сандоз порошок утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит 500 мг циклофосфамида (в виде циклофосфамида моногидрата).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый кристаллический порошок.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Алкилувальные соединения. Циклофосфамид.

Код АТХ L01A А01.

Фармакологические свойства

Фармакологические. Циклофосфамид - это цитостатик группы оксазафосфоринов. Он родственный азотистым ипритом.

Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит in vivo с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидрокси-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомерив - альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамиду иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирования приводит к разрыву и перекрестного соединения поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие неспецифическая для фазы клеточного цикла, но специфическая для всего клеточного цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивная действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как, например, ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.

Фармакокинетика.

Уровни в крови после внутривенного и перорального дозирования является биоэквивалентными.

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После разовой инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются до 72 часов.

Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7:00 для взрослых и 4:00 - для детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови на 50%.

Вывод циклофосфамида и его метаболитов преимущественно почками. П ри почечной недостаточности необходимо корректировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50% при уровне клубочковой фильтрации ниже 10 мл / мин.

У пациентов с нарушением функции печени определяется замедленная биотрансформация циклофосфамида. При патологически измененной активности холинэстеразы это приводит к увеличению времени полувыведения из сыворотки крови. Рекомендуется уменьшить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг / 100 мл. Циклофосфамид можно определить в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через фетоплацентарный барьер.

После введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяет фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой время-концентрация в плазме крови исходного соединения, скорее всего, в результате аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

Клинические характеристики

Циклофосфамид Сандоз Показания

Циклофосфамид Сандоз ® в комбинации с другими антинеопластическими средствами предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей:

• индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе;
• индукция ремиссии при болезни Ходжкина;
• неходжкинская лимфома (в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии);
• хронический лимфоцитарный лейкоз, если стандартная терапия (хлорамбуцил / преднизон) оказалась неэффективной;
• индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном)
• адъювантной терапии рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
• паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;
• распространенный рак яичников;
• мелкоклеточный рак легких;
• Саркома Юинга;
• нейробластома;
• рабдомиосаркома у детей
• остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

• тяжелых апластическая анемия, в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;
• острый миелоидный и остром лимфоцитарном лейкозе, в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном;
• хронической миелоидной лейкемии, в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематозе Вегенера.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к циклофосфамида или другим компонентам препарата
• тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией)
• инфекции мочевыводящих путей;
• задержка мочеиспускания
• активные инфекции;
• острая уротелиальна токсичность после лечения цитотоксическими препаратами и / или радиотерапией;
• беременность или кормление грудью.

Особые меры безопасности.

При применении препарата и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При запланированном одновременном или последовательном применении других препаратов или видов терапии, могут увеличивать вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

Пациенты, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать относительно возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. Пациенты, которые получают циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать относительно возможного уменьшения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов.

Уменьшенная активация циклофосфамида может изменять эффективность терапии циклофосфамидом. К препаратов, замедляющих активацию циклофосфамида, относятся:

• апрепитант;
• бупропион;
• бусульфан: отмечалось, что клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлинялся у пациентов, принимавших высокие дозы циклофосфамида меньше чем через 24 часа после приема высокой дозы бусульфана;
• ципрофлоксацин Сообщалось, что при применении перед терапией циклофосфамидом (используемый для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;
• хлорамфеникол;
• флуконазол;
• итраконазол;
• прасугрел;
• сульфаниламиды;
• тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозной химиотерапии, если Тиотепа применяли по 1:00 до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов возможно при применении таких препаратов, как:

• аллопуринол;
• хлоралгидрат;
• циметидин;
• дисульфид;
• глицеральдегид;
• индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома Р450): следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предварительного или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды (дексаметазон)
• ингибиторы протеазы: одновременное применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Терапия, в основе которой лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDЕ-схема) по сравнению с теми, кто применяет терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ ).

Ондансетрон.

Сообщалось о фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамида.

Грейпфрутовый сок содержит соединения, которые могут ухудшать активацию циклофосфамида и его эффективность, поэтому пациентам нельзя употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия неизвестного механизма, влияющие на применение циклофосфамида.

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсичными эффектами может привести к комбинации (усиление) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичнисть и / или иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:

• ингибиторы АПФ ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;
• натализумаб;
• паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;
• тиазидные диуретики
• зидовудин;
• клозапин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:

• антрациклины;
• цитарабин;
• пентостатин;
• лучевая терапия зоны сердца;
• трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном применении циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:

• амиодарон;
• ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:

• амфотерицин В;
• индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при одновременном применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

• азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени)
• бусульфан Сообщалось о повышении частоты венооклюзийнои болезни печени и мукозита;
• ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита.

Другие взаимодействия.

• Алкоголь (этанол). Снижена противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при употреблении этанола (алкоголя) и одновременном пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать обусловленные циклофосфамидом рвота и тошнота.

• Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавления этанерцепт к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой нешкирних солидных злокачественных новообразований.

• метронидазол. Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыясненным. В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

• тамоксифен. Одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может усиливать риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и / или действие других препаратов.

• Бупропион. Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.

• Кумариновые препараты. Усиление и ослабление действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

• Циклоспорин. Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, получавших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие может привести к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина».

• Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и устойчивого ингибирования активности холинэстеразы. При одновременном применении деполяризующих миорелаксантов (например сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин.

Сообщалось, что цитотоксическое терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксину в форме таблеток.

• Вакцины. Иммуносупрессивная действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к инфекциям, индуцированных вакцинами.

• Верапамил. Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения.

• Гидрохлоротиазид. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом может усиливаться глюкозознижувальний эффект сульфонилмочевины.

Особенности применения

Оговорки.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующих средств.

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности к другим алкилирующих средств.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции.

Применение циклофосфамида может повлечь миелосупрессии и значительно подавлять иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальных инфекций. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченных на фоне применения циклофосфамида, принадлежат пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и / или противогрибковые средства.

Циклофосфамид следует с осторожностью применять или вообще избегать его применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.

Кроме случаев, когда это абсолютно необходимо, циклофосфамид не следует применять пациентам с количеством лейкоцитов менее 2500 клеток / микролитре (клеток / мм 3) и / или количеством тромбоцитов менее 50000 клеток / микролитре (клеток / мм 3).

В случае наличия или возникновения у пациента серьезной инфекции не следует начинать терапию циклофосфамидом или терапию следует прервать или уменьшить дозу препарата.

В общем снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов, а также время, необходимое для восстановления их количества, могут увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и уровне клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Возможна тяжелая миелосупрессия, особенно у пациентов, ранее и / или сопутствующей проходят химиотерапию и / или лучевую.

Гематологические параметры всех пациентов в период лечения следует тщательно контролировать.

Токсическое воздействие на почки и мочевыводящих систему.

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв / некроза, а также фиброза / контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может быть необходимо прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксичний влияние возможно как при кратко-, так и при долгосрочном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагический цистит после разовых доз циклофосфамида.

Предыдущая или сопутствующая лучевая или терапия бусульфаном могут повышать риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит сначала абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящих путей (см. Раздел «Противопоказания»).

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро / нефротоксичности.

Циклофосфамид следует с осторожностью применять или вообще избегать его применения у пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Надлежащее применение месневи и / или употребление большого количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно випорожняв пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после отмены циклофосфамида, но может продолжаться и дольше.

В случае тяжелого геморрагического цистита применения циклофосфамида обычно следует прекратить.

На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрома неадекватной секреции АДГ. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Кардиотоксичность, применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардиту, которые могут сопровождаться значительным перикарда выпотом и тампонадой сердца, и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида менее 2 мг / кг.

После лечения с применением циклофосфамида у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них, отмечались наджелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, что сопровождалось желудочковой тахиаритмии).

Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может расти, например, при применении высоких доз препарата у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на область сердца и / или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими средствами (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий ») .

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися болезнями сердца.

Легочная токсичность.

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонии и легочного фиброза. Также наблюдались венооклюзийна болезнь легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, которая приводила к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовых доз циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования.

Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевых путей, а также риск миелодиспластический изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К других злокачественных новообразований, отмечаются после применения циклофосфамида или лечения, предусматривающий его применения, относятся лимфома, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero .

Венооклюзийна болезнь печени.

Случаи венооклюзийнои болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, которым применяли циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, мучительной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией / желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.

Как осложнение ВОХП, могут развиться гепаторенальный синдром и функциональная недостаточность многих органов. Сообщалось о летальный исход ВОХП, обусловленной применением циклофосфамида.

К факторам риска развития ВОХП на фоне высокодозной циторедуктивной терапии относятся:

• имеющиеся нарушения печеночных функций;
• предыдущая лучевая терапия области живота;
• низкий балл общего состояния.

Генотоксичность.

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине и женщинам, и мужчинам следует использовать надежный метод контрацепции в течение терапии циклофосфамидом, по меньшей мере 6-12 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты при развитии фолликулов может привести к пониженной частоты имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Нарушение заживления ран.

Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности.

Алопеция.

Отмечены случаи алопеции; ее частота может возрастать при увеличении дозы.

Алопеция может прогрессировать до облысения.

Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота.

Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.

Возможно применение противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усиливать рвота и тошнота, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит.

Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости).

Следует принять во внимание современные инструкции по предотвращению и облегчения стоматита.

Паравенозное введения.

Цитостатическая эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозные введение низкий.

В случае непреднамеренного паравенозные введение циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через введенную канюлю и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек, в частности у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, снижена почечная экскреция может привести к повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может усилить токсичность препарата и этот эффект следует учитывать при определении дозы для таких пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам с нарушением функции печени.

При тяжелых нарушениях функции печени активация циклофосфамида может снижаться. Это может изменять эффективность терапии циклофосфамидом, и этот эффект нужно учитывать при подборе дозы и интерпретации ответа пациента на назначенную дозу.

Применение пациентам после адреналэктомии.

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Применение в период беременности или кормления грудью

Циклофосфамид противопоказан при беременности или кормлении грудью.

Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Лечение циклофосфамидом может вызвать мутагенное действие на мужчин и женщин и повреждения плода при применении беременным женщинам.

Сообщалось о врожденных пороках развития у детей, матери которых получали циклофосфамид в течение I триместра беременности. Однако имеются также сообщения об отсутствии пороков развития у детей, матери которых подверглись воздействию препарата в I триместре.

Экспозиция циклофосфамида in utero может вызвать выкидыш, задержку развития плода и эмбриотоксическое действие, которое проявляется у новорожденных, в том числе лейкопения, анемия, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Данные, полученные на животных, указывают на повышенный риск неудачной беременности и пороков развития, который может храниться после прекращения лечения циклофосфамидом, поскольку существуют ооциты / фолликулы, подвергшихся воздействию циклофосфамида во время фазы созревания.

После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о незначительном, но возможный риск тератогенных эффектов. Женщинам следует избегать беременности во время лечения циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после его окончания. Если во время лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью. У детей, которых кормили матери, лечились циклофосфамидом, отмечали нейтропения, тромбоцитопения, низкий гемоглобин и диарею.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

У пациентов, получающих лечение циклофосфамидом, возможные побочные реакции (включая, например, головокружение, затуманивание зрения, нарушение зрения), которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Решение о возможности управлять автотранспортом или другими механизмами следует принимать индивидуально.

Способ применения Циклофосфамид Сандоз и дозы

Инфузия.

Циклофосфамид может назначать только опытный онколог.

Дозировка следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеприведенные рекомендации относительно дозирования можно использовать для детей и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе.

Циклофосфамид можно применять детям и взрослым в зависимости от группы риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типовое дозирования с целью индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг / м2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например, в сочетании с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз.

600 мг / м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг / м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина.

650 мг / м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном ( "COPP протокол»).

Неходжкинские лимфомы.

Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в качестве монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низким и средним / высоким степеням малигнизации:

НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средним или высоким степенью малигнизации 750 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном ( "CHOP-протокол") повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома.

1000 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый "VBMCP протокол", который приводится ниже:

400 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустин, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы.

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

"CMF-протокол" 600 мг / м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

"CAF-протокол": 500 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников.

750 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких.

Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый "CAV-протокол":

1000 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже "VACA протокол":

500 мг / м2 ППТ циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома.

Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведены протокол мультиинституционального исследования остеосаркома (МИОS) как пример адъювантной терапии: 600 мг / м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в сутки в день 2-й вторых, тринадцатый, двадцать шестой, тридцать девятый и сорок второй недели лечение в сочетании с блеомицин, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома.

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является приведенный ниже "OPEC протокол":

600 мг / м2 ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей.

Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типовое дозирования для пациентов на III стадии (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг / кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в сочетании с винкристином и актиномицином D ( "VAC-протокол" ).

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при острой миелоидной и острый лимфобластный лейкоз.

60 мг / кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, так как результаты лечения могут существенно отличаться для разных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидного лейкоза.

60 мг / кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидного лейкоза обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к сходным результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии.

Нижеприведенные рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:

50 мг / кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд в качестве монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг / кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита, гранулематозе Вегенера.

Дозирование при в / в введении.

Начальная доза 500-1000 мг / м2 ППТ в.

Во время лечения препаратом циклофосфамид Сандоз ® необходимо постоянно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Дальнейшее дозировка - повышение или снижение начальной дозы - проводят по результатам лабораторных анализов.

При снижении печеночной или почечной функции дозу Циклофосфамид Сандоз ® необходимо уменьшить. Научный опыт применения циклофосфамида в больших дозах при сниженной функции почек или печени отсутствует. При стандартном дозировании циклофосфамида действуют следующие рекомендации по дозировке.

Нарушение функции почек.

Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 50% при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл / мин.

Нарушение функции печени.

Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина от 3,1 до 5 мг / 100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга.

В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов в крови: в начале лечения - с интервалом 5-7 дней, если количество лейкоцитов снижается до <3000 / мм 3 - каждые 2 дня, а в некоторых случаях - ежедневно. При длительном лечении целом достаточно брать анализ крови 1 раз в 2 недели. В случае появления признаков поражения костного мозга рекомендуется контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. Следует регулярно исследовать осадок мочи на содержание эритроцитов.

Приготовление раствора.

Для приготовления раствора для инъекций 25 мл физиологического раствора добавить к сухому веществу в флаконе.

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

Раствор предназначен для внутривенного применения, причем лучше всего вводить препарат в виде именно внутривенной инфузии. Введение можно осуществлять в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Перед, в течение и после лечения необходимо обратить внимание на употребление большого количества жидкости, а также регулярное опорожнение мочевого пузыря. Продолжительность лечения определяет врач.

При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата циклофосфамид Сандоз ® добавляют к раствору Рингера, физиологического раствора или раствора глюкозы, доводя общий объем примерно до 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 мин до 2:00, в зависимости от объема.

Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.

Дети

Рекомендации по подбору дозы и применение препарата у детей такие, как и для взрослых пациентов.

Передозировка

Специфический антидот циклофосфамида неизвестный. Лечение передозировки включает немедленное прекращение приема препарата, а также общие поддерживающие меры для снижения и избежания возможного развития токсического фазы. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще всего лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависят от степени передозировки. Необходим постоянный контроль показателей крови и контроль состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков (антибиотик широкого спектра действия, при необходимости - с гранулоцитарным колониестимулирующий фактором или гранулоцитарно- макрофагальным колониестимулирующий фактором). В случае развития тромбоцитопении необходимо обеспечить,

Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью гемодиализа, поскольку он имеет низкий уровень связывания с белками плазмы крови. Клиренс диализа 78 мл / мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизувався, в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл / мин). Другая рабочая группа сообщала о величине 194 мл / мин. После 6:00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. Для предупреждения геморрагического цистита можно применять препарат месны внутривенно в течение 24-48 часов, а также проводить гидратацию и алкилизацию мочи. Месневи (20% дозы препарата циклофосфамид Сандоз ®) следует вводить непосредственно после введения чрезмерной дозы препарата циклофосфамид Сандоз ® и через 4 и 8:00 после применения препарата циклофосфамид Сандоз ®.

Это особенно касается высокодозной подготовки циклофосфамидом и комбинациями с циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга, когда ожидается повышенный уровень тяжести дозозависимых побочных реакций.

При очень высоких дозах общую дозу месны можно увеличить до 120-160% соответствующей дозы Циклофосфамид Сандоз ®.

Примечание: при непреднамеренном паравенозные введении должным образом разбавленного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическое активность главным образом проявляется после биоактивации, что происходит преимущественно в печени.

Однако, если экстравазация состоялась, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введен препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и зафиксировать конечность.

Побочные эффекты

Приведенные ниже побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA, сроками преимущественного использования и с учетом тяжести по возможности.

Инфекции и инвазии: тяжелые пневмонии (включая летальные), другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные, паразитарные инфекции, реактивация латентных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессивной багатовогнищевих лейкоэнцефалопатией (в том числе с летальным исходом) , Pneumocystиs jиrovecи , опоясывающий лишай, Strongyloиdes , сепсис, септический шок ( в том числе с летальным исходом) .

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера (включая кисты и полипы): острый лейкоз (острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз) миелодиспластический синдром лимфома (неходжкинская лимфома) саркомы; почечно-клеточная карцинома; рак почечной лоханки; рак мочевого пузыря рак мочевыводящих путей рак щитовидной железы; вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением; канцерогенный эффект у потомства; синдром лизиса опухоли; развитие основных злокачественных образований, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, что проявляется недостаточностью функции костного мозга, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения (осложненная кровотечением), лейкопения, анемия, нейтропеническая лихорадка, лимфопения, гемолитический уремический синдром (с тромботической микроангиопатией), синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: иммуносупрессия, анафилактический шок, анафилактические / анафилактоидные реакции ( включая летальные исходы) , реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: водная интоксикация, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны метаболизма и питания: гипонатриемия, задержка воды, анорексия, повышение уровня глюкозы крови, снижение уровня глюкозы.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, судороги, головокружение, нейротоксичность в виде синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, миелопатия, периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия, дизестезия, гипестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, гипогевзия, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.

Со стороны органов слуха и лабиринта: глухота, ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца: остановка сердца, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, экссудативный перикардит (прогрессирующее к блокаде сердца), миокардиальная кровотечение, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность ( в т.ч. с летальным исходом ), левожелудочковая недостаточность, левожелудочковая дисфункция, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, кардит, фибрилляция предсердий, наджелудочковая аритмия, желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, удлинение QT-интервала на ЭКГ, уменьшение фракции выброса.

Со стороны сосудов: легочная эмболия, в енозний тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, артериальная гипертензия, приливы, горячие приливы, снижение артериального давления.

Дыхательные торакальные и медиастинальные расстройства : пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная венооклюзийна болезнь, синдром острой дыхательной недостаточности, интерстициальная болезнь легких в виде легочного фиброза, дыхательная недостаточность ( в том числе с летальным исходом) , облитерирующий бронхиолит, организующая пневмония , аллергический альвеолит , респираторный дистресс-синдром, легочная гипертензия, отек легких, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, заложенность носа, дискомфорт в носу, ротоглоточный боль, ринорея, чихание.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: геморрагический энтероколит, ш луночного-кишечное кровотечение, острый панкреатит, колит, энтерит, тифлит, образование язв на слизистой оболочке, стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, боль дискомфорт.

Со стороны пищеварительной системы: венооклюзийна болезнь печени, х олестатичний гепатит, цитолитический гепатит, гепатит, холестаз, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью, печеночная энцефалопатия, асцит, гепатомегалия, желтуха, повышение уровня билирубина в крови, нарушения функции печени, повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы , аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы крови, гамма-глутамилтрансферазы).

Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, дерматит облученного участка, эритема в области облучения, токсичные высыпания на коже, крапивница, дерматит, сыпь, волдыри, зуд, эритема, обесцвечивание кожи и ногтей, поражение ногтей, алопеция, отек лица, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: острый некроз скелетных мышц, склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, некроз почечных канальцев, расстройства почечных канальцев, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, геморрагический цистит, геморрагический уретрит, некроз мочевого пузыря, язвенный цистит, субуретральна кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление мочевого пузыря , фиброз и контрактура мочевого пузыря, гематурия, нефрогенный несахарный диабет, цистит, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышение уровня креатинина крови, повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня мочевой кислоты, особенно у пациентов с неходжкинской лимфомой.

Беременность, послеродовой период и перинатальный состояние: преждевременные роды.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: бесплодие, недостаточность функции яичников, нарушения функции яичников, нарушения овуляции, аменорея, олигоменорея, атрофия яичка, азооспермия, олигоспермия, снижение уровня эстрогена в крови, повышение уровня гонадотропина в крови.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: внутриутробная гибель плода, пороки развития плода, задержка развития плода, эмбриональная токсичность (включая миелосупрессии, гастроэнтерит).

Общие расстройства: полиорганная недостаточность, п огиршення общего физического состояния, гриппоподобное заболевания, лихорадка, отек, боль в груди, мукозит, астенические состояния, озноб, усталость, слабость, головная боль, реакции в месте инъекции / инфузии, другая боль, воспаление околоушной железы.

Лабораторные показатели: рост уровня лактатдегидрогеназы, рост уровня C-реактивного белка.

Срок годности Циклофосфамид Сандоз

2 года.

Условия хранения Циклофосфамид Сандоз

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ° С.

Приготовленный раствор хранить при температуре 2-8 ° С в течение 24 часов.

Несовместимость.

Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

Упаковка

По 500 мг во флаконе; по 1 или 2 флакона в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

EBEVE Farma Ges.m.b.H. Nfg. КГ.

Местонахождение производителя

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.