Целебрекс капсулы

Целебрекс инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Целебрекс капсулы 200 мг. Описание и применение Tselebreks, аналоги и отзывы. Инструкция Целебрекс капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 200 мг целекоксиба;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат; повидон, натрия кроскармеллоза; магния стеарат желатин; титана диоксид (Е 171) шеллак; этанол; спирт изопропиловый; спирт бутиловый; пропиленгликоль; раствор аммиака концентрированный; железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы (содержат гранулы от белого до почти белого цвета). Белый непрозрачный корпус с золотистой полосой, содержащей белую «200»; белая непрозрачная крышка с золотистой полосой, содержащей белую «7767». Каждая золотистая полоса почти, но не полностью очерчивает капсулу.

Фармакологическая группа

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы.

Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Целекоксиб обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс® связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro . Концентрации целекоксиба, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo .

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

- Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата Целебрекс® в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови . Из-за отсутствия влияния на тромбоциты Целебрекс® нельзя применять в качестве заменителя аспирина для профилактики заболеваний сердечно - сосудистой системы. Неизвестно, влияет Целебрекс® на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно - сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс®.

- Задержка жидкости . Подавление синтеза простагландинов Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию АДГ.

Фармакокинетика.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется CYP2C9 с периодом полувыведения около 11:00.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигается через 3:00 после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) примерно пропорциональны дозы при более высоких дозах значение Cmax и AUC увеличиваются сублинийно (см. раздел «Влияние приема пищи»). Исследование биодоступности препарата не проводилось. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцив1.

Vss / F - объем распределения в равновесном состоянии.

CL / F - клиренс.

- Влияние приема пищи. При применении капсул препарата Целебрекс® с пищей с высоким содержанием жиров пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1 - 2:00 с повышением общей абсорбции (AUC) от 10% до 20%. При применении препарата натощак в дозе более 200 мг наблюдается сублинийне увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата Целебрекс® с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентрации целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Целебрекс® в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее воздействие при системном применении (AUC) целекоксиба не отличался при проглатывании капсулы и при разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1 / 2 (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (примерно на 97%). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени - с α1 - кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет около 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Вывод.

- Метаболизм. Метаболизм целекоксиба главным образом осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека были обнаружены 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности в отношении ингибирования ЦОГ - 1 или ЦОГ - 2.

- Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и только небольшое количество (менее 3%) неизмененном виде выводится с мочой и калом. После приема внутрь однократной дозы препарата, меченого радиоизотопом, около 57% дозы выводилось с калом и 27% - с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также оказывалась небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t1 / 2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11:00 в условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл / мин.

Отдельные группы пациентов.

- Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC - на 50% выше по сравнению с пациентами молодого возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем корректировать дозу у пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

- Дети. В клиническом исследовании в 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (нескорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба растет менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40% и 24% соответственно по сравнению со взрослым пациентом с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела> 25 кг должен обеспечить подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови в той наблюдавшейся во время клинического исследования, в котором были продемонстрированы не меньшую эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг / кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы») . Исследований применения целекоксиба у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили и также не проводили исследования продолжительностью более 24 недель.

- Расовая принадлежность. Учитывая результаты цель - анализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Помощь и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

- Нарушение функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу Целебрекс® в капсулах следует уменьшить примерно на 50% при применении у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью). Исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводили. Применение препарата Целебрекс® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

- Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35 - 60 мл / мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований у пациентов с острой почечной недостаточностью не проводили. Подобно другим нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), Целебрекс® не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Побочные реакции»).

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследование иn vivo показали следующее.

- Аспирин. При применении НПВП с аспирином степень их связывания с белками снижался, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не менялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВП с аспирином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

- Препараты лития. В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17% у тех пациентов, которые применяли 450 мг лития 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P450 2C9 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Другие лекарственные средства. Были проведены исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и / или фармакодинамику глибенкламида, кетоконазол, метотрексата (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамиду, но клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакогеномика. В отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготность по CYP2C9 * 2 и полиморфизмом CYP2C9 * 3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, которые включали всего 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9 * 3 / * 3, показали, что у этих пациентов системные уровне целекоксиба были в 3 - 7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9 * 1 / * 1 и * I / * 3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизм CYP2C9, такими как * 2, * 5, * 6, * 9 и * 11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа * 3 / * 3 составляет от 0,3% до 1,0% для различных этнических групп (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба дважды в сутки, 600 мг ибупрофена трижды в сутки или 375 мг напроксена два раза в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценивание не меньшей эффективности (80%) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists 'Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая в себя смерть через сердечно-сосудистые заболевания (включая смерть от кровоизлияния), нелетального инфаркта миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам был назначен в открытом режиме эзомепразол (20-40 мг) как гастропротекторы. Рандомизация в группы лечения была стратифицированная по выходным уровнем применением низких доз аспирина.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование ( PRECISION-ABPM ) для оценки влияния трех вышеупомянутых препаратов на артериальное давление, измеренное во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах отвечал предварительно определенным критериям не меньшего эффективности (p <0,001 для не меньшего эффективности в обоих сравнениях) для вышеупомянутой комбинированной конечной точки, определенной APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность от всех причин составила 1,6% в группе целекоксиба, 1,8% в группе ибупрофена и 2,0% в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг дважды в сутки произошло в сравнительно небольшой доли от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8%), результаты исследования PRECISION неприемлемы для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов, по состоянию на четвертый месяц применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки снижало среднесуточное значение систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах повышало среднесуточное значение систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разницы в 3,9 мм рт. ст. (Р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разницы в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. между целекоксибом и напроксеном.

Клинические характеристики

Целебрекс Показания

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. Раздел «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. Раздел «Особенности применения»).

Противопоказания

Целебрекс® противопоказан пациентам:

- с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксиба или к - компонентам лекарственного средства (см. «Особенности применения»);

- с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. Раздел «Особенности применения»);

- после проведения хирургической операции аортокоронарного шунтирования (см. Раздел «Особенности применения»);

- в которых были зарегистрированы реакции аллергического типа к сульфаниламидных препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов в отдельности.

Серотонин, который высвобождается тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследование типа «случай - контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно принимающих Целебрекс® и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например, аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина - норэпинефрина на предмет возникновения кровотечения (см. Раздел «Особенности применения »).

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, оказывает обезболивающий эффект, не вызывает ни большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. Раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200 - 400 мг / сут) не влияет на кардиопротекторным антитромбоцитарные действие аспирина (в дозе 100 - 325 мг).

Обычно не рекомендуется одновременно применять Целебрекс® и аспирин в обезболивающих дозах за повышенного риска возникновения кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»). Целебрекс® нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно - сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе в результате терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением работы почек может привести к ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности . Эти эффекты являются обычно обратимыми.

При одновременном применении Целебрекс® и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов следует проводить мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении Целебрекс® и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков нарушения функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять должное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении Целебрекс® диуретики следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая гипотензивное действие (см. Раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинение периода его полувыведения.

Во время одновременного применения Целебрекс® с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении Целебрекс® с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек).

Целебрекс® не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В течение одновременного применения Целебрекс® с метотрексатом следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата Целебрекс® с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

В течение одновременного применения Целебрекс® с циклоспорином следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизал и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно - кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед. Одновременное применение препарата Целебрекс® и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт (см. Инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении Целебрекс® и пеметрекседа пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется от 45 до 79 мл / мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциального взаимодействия между пеметрекседом и НПВП с длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВП, следует прекратить их применение минимум за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать степень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, ингибитором CYP2D6. Итак, потенциально возможное взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень влияния и токсичность этих лекарственных препаратов.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Целебрекс® может повышать риск возникновения язв в желудочно - кишечном тракте или кровотечения.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно принимающих Целебрекс® и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ - 2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно - сосудистых осложнений подобен для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно -сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Тем не менее, пациенты с известным сердечно - сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно - сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений через повышенную частоту этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно - сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти вследствие сердечно-сосудистые заболевания, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения Целебрекс® в дозе 400 мг дважды в сутки и препаратом Целебрекс® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «проспективное рандомизированное оценки комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена целекоксиб характеризовался не менее эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел « Фармакологические »).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно - сосудистой системы. Следует сообщить пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно - кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отека у пациентов, получавших Целебрекс® в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендуемые дозы при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки, составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших Целебрекс®, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

После хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ - 2 НПВП для контроля боли в первые 10 - 14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при коронарном шунтировании противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяют НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно - сосудистые заболевания, и летального исхода по каким - либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, получавших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко - лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко -лет среди пациентов, не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения препарата Целебрекс® у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск рецидива тромботического сердечно - сосудистого осложнения. Если Целебрекс® применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорации пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть у любого - время с предварительным симптомами у пациентов, получавших Целебрекс®, или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно - кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, получавших препарат в течение
3 - 6 месяцев и примерно в 2- 4% пациентов, получавших препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно - кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев язвенной болезни и / или желудочно - кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно - кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно -кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП, включают длинную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья 'я. Большинство сообщений о летальных побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, поступали после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и / или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно - кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно - кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВП:

- применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;

- избегать применения более чем одного НПВП одновременно;

- избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активной желудочно - кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;

- постоянно наблюдать относительно признаков и симптомов образования язвы желудочно - кишечного тракта и / или кровотечения во время терапии НПВП;

- при подозрении на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно - кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, и прекратить применение препарата Целебрекс® до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно - кишечного тракта НЕ будет исключена;

- при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно - сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно - кишечного кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, получавших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантной гепатит, некроз печени и печеночной недостаточности.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться в до 15% пациентов, принимающих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс® количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составила 6% у пациентов, получавших Целебрекс®, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, получавших Целебрекс®, и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.), Применение препарата Целебрекс® следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшение уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответы на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проводить мониторинг артериального давления во время начала лечения НПВП и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Результаты совместного цель - анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists 'Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ - 2 препарата и у пациентов, получавших неселективные НПВП по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летальному исходу.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно - сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана - Майера, после 9 месяцев применения препарата Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозу, рекомендованную для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Следует избегать применения препарата Целебрекс® у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если Целебрекс® применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярного некроза почек и других повреждений почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение выработки простагландинов, и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. В группу повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшийся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Целебрекс® у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние Целебрекс® на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения Целебрекс® следует откорректировать обезвоживания или гиповолемией, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении препарата Целебрекс® следует осуществлять мониторинг функции почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения препарата Целебрекс® пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск ухудшения функции почек. Если Целебрекс® применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия . Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже в некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемично - гипоальдостероничним состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксиба или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целебрекс® является сульфаниламидные препараты, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы в некоторых чувствительных лиц (см. Раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.

Обострение бронхиальной астмы, связано с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астмой, может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелое, потенциально летальный бронхоспазм, непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована в таких чувствительных к аспирину пациентов, препарат Целебрекс® противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. Раздел «Противопоказания»). При применении препарата Целебрекс® пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Целебрекс® может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости отмены Целебрекс® при первом появлении высыпания на коже или любой - либо других признаков гиперчувствительности. Целебрекс® противопоказан пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. Раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, у беременных женщин, начиная с 30 - й недели беременности (ИИИ триместр) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, принимающих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловленным скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описано. Если у пациента при применении препарата Целебрекс® присутствуют какие - либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении препарата Целебрекс® и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения Целебрекс®, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если в них наблюдаются какие - либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе Целебрекс®, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, протитромбоцитарних препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина - норэпинефрина могут повышать этот риск. Следует проводить мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскировки воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Целебрекс®, заключающийся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно - кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, принимающих НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. Раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших Целебрекс®, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

ДВС. Поскольку при применении препарата Целебрекс® существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомы.

Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (препарата Целебрекс® в том числе) опосредованный простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыва фолликула яичника, может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, принимавших НПВП также продемонстрировали оборотную задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП в том числе препарата Целебрекс®, у женщин, которые имеют проблемы с зачатием, или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Целебрекс®, беременным женщинам начиная с 30 - й недели беременности.

Соответствующих исследований применения препарата Целебрекс® беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальной рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетальной летальному исходу и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, который составляет 200 мг 2 раза в сутки . Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например, целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантацийних потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установлены случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2 - 4% крупных врожденных дефектов и 15 - 20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды. Исследований влияния препарата Целебрекс® на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением препарата Целебрекс®.

Эффекты препарата Целебрекс® на ход схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Кормления грудью. Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания препарата Целебрекс® в грудном молоке. Рассчитана средняя суточная доза для младенца составляла
10 - 40 мкг / кг / сут, что составляло менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцев в возрасте 17 и 22 месяца, которых кормили грудью, не сообщали о каких побочные реакции.

Применить Целебрекс® кормления грудью, следует с осторожностью. Польза для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать по сравнению с клинической необходимостью матери в препарате Целебрекс®, а также любые - какими потенциальными побочными эффектами препарата Целебрекс® или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В случае появления таких побочных реакций как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения Целебрекс и дозы

Общие инструкции по дозировке. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения препарата Целебрекс® и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение короткого периода в соответствии с целями лечения отдельного пациента (см. Раздел «Особенности применения»).

Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза Целебрекс® составляет 200 мг, следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, ответ на лечение маловероятна, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечения первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки в случае необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50%. Применение препарата Целебрекс® пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. У пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендованной дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Почечная недостаточность. Применять Целебрекс® пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени Не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно - сосудистой системы, желудочно - кишечного тракта и / или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста является большей чем потенциальные риски, следует начинать применение препарата с низкой дозы и мониторить состояние пациента по развитию побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).

Из общего количества пациентов, которые применяли Целебрекс® в ходе клинических исследований к выходу препарата на рынок, возраст более чем 3300 пациентов составлял 65 - 74 лет, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий по эффективности для этой категории пациентов и пациентов младшего возраста не выявлено. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины и креатинина) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацией тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев молодого возраста. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе, которые избирательно подавляют ЦОГ -2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно - кишечные события с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами молодого возраста (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети

Целебрекс®, капсулы по 200 мг, не показан для применения у детей.

Передозировка

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно - кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. Раздел «Особенности применения»).

В течение клинических исследований случаев передозировки препаратом Целебрекс® зарегистрировано не было. В результате применения препарата в дозах до 2400 мг / сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности вывода целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (> 97%), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальные антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и / или принять активированный уголь (60 - 100 г для взрослых, 1 - 2 г на 1 кг массы тела детям) и / или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение четырех часов после осуществления инъекции наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелым передозировкой (доза в 5 - 10 раз превышает рекомендуемую дозу).

Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокой связывания с белками.

Для получения дополнительной информации по лечению передозировки необходимо обратиться в токсикологическое центра.

Побочные эффекты

Поскольку клинические исследования проводятся по очень разным условий, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако, информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с использованием препарата, и для получения приблизительных показателей частоты.

Среди пациентов, получавших Целебрекс® во время контролируемых клинических исследований, которые проводили к выходу препарата на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов имели ревматоидный артрит, и около 1050 пациентов имели послеоперационная боль. Более 8500 пациентов применяли Целебрекс® в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или больше, в том числе более 400 пациентов в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Около 3900 пациентов применяли Целебрекс® в этих дозах в течение 6 месяцев или более примерно 2300 из этих пациентов применяли препарат в течение 1 года или более и 124 из этих пациентов применяли препарат в течение 2 лет или больше.

Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, зарегистрированных в ≥ 2% пациентов при 12 контролируемых исследований препарата Целебрекс® с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и / или группу положительного контроля . Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях мог быть разным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2.

Побочные реакции, возникавшие более чем у 2% пациентов, принимавших Целебрекс®, при контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок.

ЦБС - Целебрекс® в дозе 100 - 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки

НАП - напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;

ВКФ - диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;

ИБУ - ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо - контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакции, составляла 7,1% среди пациентов, получавших Целебрекс®, и 6,1% среди пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин для прекращения лечения из-за побочных реакции в группах пациентов, получавших Целебрекс®, были диспепсия и боль в животе (0,8% и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием через диспепсию, а 0,6% - из-за боли в животе.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы в 0,1 - 1,9% пациентов, получавших Целебрекс® (100 - 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальна грыжа, молотый, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.

Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферический боль.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезии, вертиго.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: сердцебиение, тахикардия.

Со стороны печени и желчного пузыря : повышение уровня печеночных ферментов (в том числе повышение уровня аспартаттрансаминазы и АлАТ).

Метаболические и алиментарные нарушения: повышение уровня азота мочи, повышение уровня КФК в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертывания крови): экхимозы, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревогу, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, фотосенсибилизация, зуд, эритематозные высыпания, макуло - папулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Следующие серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивался) были зарегистрированы в <0,1% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: непроходимость кишечника, перфорация кишки, желудочно - кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход.

Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения .

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г / л) была ниже у пациентов, получавших Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%) по сравнению с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая меньше частота реакций при применении препарата Целебрекс® сохранялась как на фоне приема аспирина, так и без него (см. Раздел « Фармакологические»).

Отмены препарата / серьезные побочные реакции. Суммарная частота отмены препарата Целебрекс®, диклофенака и ибупрофена через побочные реакции за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана - Майера, составляла 24%, 29% и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть, приводящих к госпитализации или представляют угрозу для жизни пациента, или иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи в разных исследуемых группах пациентов не отличалась (8%, 7% и 8% соответственно).

Исследования применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

У 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг / кг 2 раза в сутки, 82 пациента применяли целекоксиб в дозе 6 мг / кг 2 раза в сутки и 83 пациента применяли напроксен в дозе 7,5 мг / кг 2 раза в сутки . Наиболее распространенными побочными реакциями (³ 5%), что регистрировались у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями (³ 5%), что регистрировались у пациентов, получавших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (таблица 2). Во время этого 12- недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозе 3 и 6 мг / кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдали значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12 - недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг / кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была подобной показателя, полученного во время двойного слепого исследования; не наблюдали никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3.

Побочные реакции, возникавшие в ³ 5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределены по системно-органными классами (% от числа пациентов с побочными реакциями).

* Отклонение от нормы результатов лабораторных анализов, которые включают: увеличен активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурия (без дополнительных уточнений), повышенный уровень КФК в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, пониженный гематокрит, наличие гематурии, снижен уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования, проводили к выходу препарата на рынок.

- Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В общем Целебрекс® получили 378 пациентов в плацебо - контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение препарата в дозе до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита / ревматоидного артрита.

- Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли Целебрекс® в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение препарата Целебрекс® в дозах до 600 мг / сут. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (луночковый постэкстракционных альвеолит).

Исследование PreSAP и исследования применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов. Влияние Целебрекс® на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составлял 400 - 800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем во время исследований препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок (продолжительность лечения - до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, получавших Целебрекс® сравнению с пациентами, которые принимали участие в исследованиях препарата для лечения артрита, проведенных к выходу препарата на рынок.

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдали в ≥ 0,1% и <1% пациентов, получавших Целебрекс®, и частота которых превышала частоту возникновения при приеме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов, и о них либо не сообщали во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, которые проводили к выходу препарата на рынок, или их наблюдали с большей частотой в длительных плацебо - контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органа зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок препарата Целебрекс® были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, летальный внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Срок годности Целебрекс

3 года.

Условия хранения Целебрекс

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С.

Упаковка

По 10 капсул в блистере, по 1 или по 2 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Р - Фарм Джермани ГмбХ / R - Pharm Germany GmbH.

або٭

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH /

Pfizer Manufacturing Germany GmbH.

Местонахождение производителя

Генрих - Мак - Штрассе 35, 89257 Иллертисcен, Германия /

Генрих - Мак - Штрассе 35, 89257 Иллертиссен, Германия.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /

Офис во Фрайбурге, Mooswaldallee 1, 79090 Фрайбург, Германия.

* В инструкции, будет вложена в картонную упаковку, будет указан только один производитель (тот, что был задействован для выпуска серии).