Софген таблетки

Софген инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Софген таблетки 400 мг. Описание и применение Sofgen, аналоги и отзывы. Инструкция Софген таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: софосбувир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества : маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Opadry II orange 85F530007 ((спирт поливиниловый (E 1203), макрогол (Е 1521), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), желтый закат FCF (Е 110).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «S14» - с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05A Р08.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Софосбувир - пангенотипний ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразной активность рекомбинантив NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0,7-2,6 мкм. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувиру против полноразмерных РЕПЛИКОН генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкм соответственно, а величины EC50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН 1b, кодирующие NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкм. Средняя ± SD EC50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН, кодирующие последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкм для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкм для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкм для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкм для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувир in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походила на ту, которая наблюдалась по генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имела влияния на противовирусное действие софосбувир на HCV.

устойчивость

Клеточная культура. Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувир было выбрано в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах РЕПЛИКОН анализа. Направлен мутагенез замены S282T в РЕПЛИКОН 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувир и уменьшения возможности вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, который выражает замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе с 991 пациента, которые принимали софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости по вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они должны РНК HCV> 1000 МЕ / мл. После начальные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данным глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувир, не было выявлено ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замену S282T в NS5B было обнаружено у одного пациента, который получал монотерапию софосбувир в фазе 2 исследования. Этот пациент имел <1% HCV S282T на начальной стадии и S282T (> 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13 5 кратное изменение в EC50 софосбувир и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикого типа за следующие 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12-й неделе после лечения.

Две замены NS5B (L159F и V321A) было обнаружено в повторных образцах, взятых после лечения, по многим генотипов трех пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никаких изменений фенотипически чувствительности к софосбувир или рибавирина не было обнаружено в изолированных пациентов с этими заменами. К тому же, замены S282R и L320 было обнаружено во время лечения глубоким секвенированием у пациента к пересадке с частичным реагированием на лечение. Клиническая значимость этих открытий неизвестна.

Влияние начальных полиморфизмов HCV на результат лечения

Начальные последовательности NS5B было получено для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замену S282T не было обнаружено ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния начальных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значимого связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

перекрестная устойчивость

Репликоны HCV, которые выражают замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувир, были полностью чувствительными к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B, - L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активным против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусных средств прямого действия с различными механизмами действия, например ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика.

Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и ​​не обнаруживается в плазме крови. Главный (> 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентнимы и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувир и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались в здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшую концентрацию в плазме крови было обнаружено через ~ 0,5-2 часа после приема дозы независимо от ее уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме крови было обнаружено через 2-4 часа после приема. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986), стационарная AUC0-24 для софосбувир и GS-331007 была 1010 нг • ч / мл и 7200 нг • ч / мл соответственно. По здоровых пациентов (n = 284), то софосбувир и GS-331007 AUC0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувир с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувир. Объем всасывания софосбувир был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилась при приеме пищи с высоким содержанием жиров.

распространение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров всасывания лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. О активной трубчатой ​​секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2, и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы (данные ex vivo ) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг / мл. Связь GS-331007 с белками плазмы был минимальным. После одной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру у здоровых пациентов отношение радиоактивности 14C крови к плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсина A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидату протеином, который связывает трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида . Дефосфорилирование приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилюваты и которому не хватает активности антител к HCV in vitro . Софосбувир и GS-331007 не является субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру, софосбувир и GS-331007, отвечающие за примерно 4 и> 90% систематического воздействия материалов производных препарата (сумма AUC софосбувир и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно.

Выведение

После 1 пероральной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру среднее вывода дозы в среднем составил более 92%, состоявшие примерно с 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувир, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5% - в виде софосбувир. Эта информация указывает на то, что очистка почками - основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувир и GS-331007 длился 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность / нелинейность

Линейность дозы софосбувир и его основного метаболита GS-331007, был оценен в здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значение AUC софосбувир и GS-331007 почти пропорциональны доз при приеме дозами от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с пола или расы не было обнаружено для софосбувир и GS-331007.

Фармакокинетика софосбувир и GS 331 007 у детей не исследовалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического эффекта на воздействие софосбувир и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, которую наблюдали у пациентов старше 65 лет, была такая же, как и в более молодых пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику софосбувир были исследованы у пациентов, не инфицированы HCV, со слабым (рШКФ ≥ 50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), средним (рШКФ ≥ 30 и <50 мл / мин / 1,73 м2), тяжелым нарушением функции почек (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувир. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ> 80 мл / мин / 1,73 м2) AUC0-inf софосбувир была на 61%, 107% и 171% больше в случае слабого, среднего и тяжелого нарушения, AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC0-inf софосбувир была на 28% больше при приеме дозы софосбувир за 1:00 до гемодиализа и больше на 60%, когда дозу принимали за 1:00 после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше при хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если софосбувир принимали за 1:00 до и за 1:00 после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18% принятой дозы. Для пациентов с легкой и средней нарушением почек не требуется коррекции дозы. Безопасность софосбувир не было оценено для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. Раздел «Особые указания»).

печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувир изучали после 7-дневного применения 400 мг дозы софосбувир пациентам, инфицированным HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24 софосбувир была на 126% и 143% больше по средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на воздействие софосбувир и GS-331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетический / фармакодинамический связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с влиянием софосбувир и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общий суррогатный маркер эффективности (SVR12) по терапевтической дозы 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомернои (1: 1) смеси негативно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали отрицательные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувир нельзя было обнаружить в ходе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) большей 400 мг софосбувир . Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при воздействии, в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) большей, чем клинический влияние.

Софосбувир ни был генотоксическим в тестах in vitro или in vivo , в т.ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микронуклеарних анализов мышей in vivo .

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувир в случае применения в дозах до 600 мг / кг / сут для мышей и 750 мг / кг / сут для крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях был в 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клинический влияние 400 мг софосбувир.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс но не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никаких негативных воздействий на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В ходе исследования кроликов влияние софосбувир был в 9 раз больше, чем ожидаемый клинический влияние. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувир, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебался в пределах от 8 до 28 раз больших, чем клинический влияние 400 мг софосбувир.

Вещества-производные софосбувир проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс в период лактации.

Клинические характеристики

Софген Показания

Софген показан в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (CHC) у взрослых (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделе «Особые меры безопасности».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum] , карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно уменьшит концентрацию софосбувир в плазме крови и может привести к потере эффективности Софгену (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

особые предостережения

Софген не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применение лекарственных средств в сочетании с Софгеном, прием Софгену следует также прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы») . Прежде чем начать лечение Софгеном, следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые могут назначать вместе с этим препаратом.

Сильная брадикардия и блокада сердца

При применении софосбувир в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия (УСПД, включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и сопутствующего амиодарона с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений или без них, наблюдаются случаи сильной брадикардии и блокады сердца. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограничено из-клиническое испытание софосбувир и антивирусных препаратов прямого действия. Случаи потенциально опасными для жизни, поэтому амиодарон следует применять только пациентам с Софгеном и другим УСПД, когда другие альтернативные антиаритмические методы не переносятся или противопоказаны. Пациенты, которые также принимают бета-блокаторы или те, сопровождающиеся сердечными сопутствующими заболеваниями и / или развитой болезнью печени, могут иметь повышенный риск симптоматической брадикардии при одновременном применении амиодарона.

Если одновременное применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется внимательно следить за пациентами при инициировании Софгену и другого УСПД. Пациентов, которым определено, что они имеют высокий риск брадиаритмии, следует постоянно контролировать в течение 48 часов в соответствующем клиническом среде.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует проводить соответствующий мониторинг пациентов, прекративших действие амиодарона в течение последних нескольких месяцев и им необходимо начать прием Софгену в комбинации с другим УСПД.

Все пациенты, которые получают Софген и другой УСПД в сочетании с амиодароном с другими препаратами (или без них), которые снижают частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, и им следует посоветовать срочно обратиться к врачу в случае их возникновения.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с опытом лечения

Действие софосбувир на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые проходили лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность лечения этой популяции не установлен (также см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамическое свойства»).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить лечение софосбувир, интерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз / цирроз, высокие начальные концентрации вируса, принадлежность к негроидной расе, IL28B, кроме генотипа CC).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV

Данные по применению софосбувир пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. Раздел «Фармакологические»).

Терапия без интерферона пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV

Режимы безинтерфероннои терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением софосбувир в фазе 3 исследования не были изучены (см. Раздел «Фармакологические»). Оптимальный режим и длительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов с непереносимостью или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими противовирусными средствами прямого действия против HCV

Софген следует применять одновременно с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность преобладает риски. Данных в поддержку одновременного применения софосбувир и телапревиру или боцепревир нет. Одновременное применение не рекомендуется (также см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с умеренными индукторами P - гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Софгену. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Софгеном (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут чувствовать улучшение регулирования уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием УСПД, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в первые 3 месяцев, а также в случае необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, который назначает терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген.

Нарушение функции почек

Безопасность софосбувир для пациентов с острой почечной недостаточностью (рШКД <30 мл / мин / 1,73 м2) или хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, не было оценено. Также было установлено надлежащую дозу. В случае применения Софгену в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином также см. инструкцию по рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл / мин, (также см. раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были летальными, во время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия. Скрининг HBV необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированы HBV / HCV, подвергаются риску реактивации HBV, поэтому их следует контролировать и управлять в соответствии с текущими клинических рекомендаций.

возраст

Софген не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Софосбувир - депо-форма нуклеотида. После применения софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередном метаболизма в печени и желудка. Гидролитическая распад депо-формы в клетке, катализируемая в т.ч. энзимами, карбоксилэстеразы 1, и последовательная фосфориляции, катализируемая нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозиду. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90% системного действия материалов производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Начальный софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов производных препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Софосбувир - субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом. Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта Софгену, и поэтому их не стоит принимать с Софгеном (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение Софгену с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувир в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому Софген можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и / или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP,

Путь метаболической активации софосбувир в клетке опосредованный целом низким образованием связей и эффективным гидролиза, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли поддаются влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, которые лечились антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может меняться во время лечения Софгеном, рекомендуется тщательный контроль норм международного нормированного соотношение (INR).

Другие виды взаимодействий

Информация о взаимодействии с препаратами для софосбувир с потенциальными сопутствующими лекарственными средствами суммированная в Таблице 5 ниже (где 90% доверительный интервал (CI) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или уменьшился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 1

Взаимодействие между софосбувир и другими лекарственными средствами

NA - не касается

a Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, применять одновременно, с / без софосбувир и среднее соотношение софосбувир и GS-331007 с / без лекарственного средства, применять одновременно. Никакого влияния = 1,00.

b Все исследования лекарственного взаимодействия было проведено с участием здоровых добровольцев.

c Сравнение основывается на историческом контроле.

d Применялся как Atripla.

e Предел биоэквивалентности 80-125%.

f Предел эквивалентности 70-143%.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) могут значительно уменьшить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать с известными индукторами P-гликопротеина.

Особенности применения

Женщины репродуктивного возраста / средства контрацепции для мужчин и женщин

В случае применения Софгену в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 / рибавирином следует обращать особое внимание на предотвращение беременности у пациентов женского пола и партнеров женского пола у пациентов мужского пола. Было выявлено значительное тератогенным и / или эмбриональный эффект рибавирина у всех видов животных (см. Раздел «Особые указания»). Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Данных по применению софосбувир у беременных женщин нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В ходе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности. В ходе исследования с применением высоких доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не обнаружено. Однако невозможно было полностью оценить уровни воздействия, достигнутые для софосбувир у крыс, относительно влияния на людей рекомендованной клинической дозы.

В качестве меры пресечения рекомендуется избегать применения Софгену в период беременности.

Однако если вместе с софосбувир применять рибавирин, следует соблюдать противопоказаний по применению рибавирина в период беременности (также см. Инструкцию по применению рибавирина).

кормление грудью

Неизвестно, софосбувир и его метаболиты проникают в грудное молоко.

Имеющиеся фармакокинетические данные по животных указываются на выведение метаболитов с молоком.

Нельзя исключать риск для новорожденных / младенцев. Таким образом, Софген не следует применять кормящим грудью.

репродуктивная функция

Данные о влиянии софосбувир на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Софосбувир имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентов следует сообщить о том, что во время лечения софосбувир в комбинации с интерфероном альфа-2 и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения Софген и дозы

Применение Софгеном следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с CHC.

взрослые

Рекомендуемая доза - 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать внутрь 1 раз в сутки во время приема пищи.

Софген следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию Софгеном. См. инструкцию по применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с Софгеном. Рекомендуемые для совместного применения лекарственных средств и продолжительность комплексной терапии Софгеном приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендуемые для совместного применения лекарственных средств и продолжительность комплексной терапии Софгеном

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, проходивших лечение, нет данных относительно комбинации софосбувир, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особые меры безопасности»).

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз / цирроз, высокие начальные концентрации вируса, принадлежность к негроидной расе, IL28B, кроме генотипа CC, предварительное нереагирования на терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, которые ожидают трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с софосбувир определять в зависимости от массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг) и применять перорально двумя раздельными дозами во время еды.

Информацию относительно совместного применения с другими противовирусными средствами прямого действия против HCV см. в разделе «Особые указания».

корректировка дозы

Не рекомендуется снижать дозу Софгену.

Если софосбувир применять в комбинации с интерфероном альфа-2 и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить. Дополнительную информацию о том, как уменьшить дозу и / или прекратить применение пегинтерферона альфа-2, см. в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина нужно изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае совместного применения с Софгеном

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинические проявления заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг / сут и позже увеличить ее до 800 мг / сут. Однако рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг / сут).

Прекращение приема дозы

В случае отмены других лекарственных средств в сочетании с Софгеном прием Софгену следует также прекратить (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкой и средней нарушением функции почек не требуется коррекции дозы Софгену. Безопасность и соответствующее дозирования софосбувир не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью (рассчитана скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

печеночная недостаточность

Корректировка дозы Софгену не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и высокой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность софосбувир для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Длительность применения Софгену для пациентов, ожидающих трансплантацию печени, следует регулировать оценке потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. Раздел «Фармакологические»).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать Софген в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать прием рибавирина с дозы 400 мг и применять перорально двумя отдельными дозами во время приема пищи. Если начальная доза рибавирина переносится хорошо, ее можно постепенно увеличить до максимальной 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). Если начальная доза рибавирина переносится плохо, ее следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учетом уровня гемоглобина (см. Раздел «Фармакологические»).

способ применения

Таблетка, покрытая оболочкой, предназначенная для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую оболочкой, нельзя жевать или измельчать через горький привкус активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациентов следует сообщить, что если в течение 2:00 после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2:00 после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувир и GS-331007, указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2:00 после ее приема.

Пациентов следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Дети

Безопасность и эффективность Софгену для детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Передозировка

Максимальная зафиксированная доза софосбувир соответствует одной надтерапевничний дозе 1200 мг, что предназначались для 59 здоровых пациентов. В ходе исследования на этом уровне дозы не было обнаружено вредного воздействия и побочных реакций, аналогичных по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувир. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки Софгеном антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение от передозировки Софгеном заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа вывела 18% принятой дозы.

Побочные эффекты

Обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувир в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа и рибавирином чаще всего фиксировались побочные реакции на лекарственное средство, соответствовали ожидаемым по результатам исследования безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа, причем частота или серьезность побочных реакций не повышалась.

Действие софосбувир исследовалась главным образом в комбинации с рибавирином вместе с интерфероном альфа или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных собственно софосбувир. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, наиболее распространенными были такие побочные реакции как усталость, головная боль, тошнота и бессонница.

В случае применения софосбувир в комбинации с рибавирином или в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином были обнаружены следующие побочные реакции (таблица 4) по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 4

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувир в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа-2 и рибавирином

a SOF - софосбувир; b RBV - рибавирин; c PEG - пегинтерферон альфа-2.

Коинфекция HIV / HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин пациентов с коинфекцией HCV / HIV аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, проходивших лечение софосбувир и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувир и рибавирином.

Лица с трансплантированной печенью

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для лиц с трансплантированной печенью с хроническим гепатитом C аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувир и рибавирином (см. Раздел «Фармакологические»). В исследовании очень распространенным явлением было снижение уровня гемоглобина в 32,5% (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до <10 г / дл, а у одного - до <8,5 г / дл. 8 пациентов (20%) принимали эпоэтин и / или компонент крови. Через побочную реакцию у 5 пациентов (12,5%) были полностью или временно прекращено или скорректировано применения лекарственных средств.

Описание некоторых побочных реакций

сердечные аритмии

При применении софосбувир в комбинации с другим УСПД (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и сопутствующим амиодароном и / или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи сильной брадикардии и блокады сердца (см. Разделы «Особые меры безопасности» и « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Срок годности Софген

2 года.

Условия хранения Софген

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя

Юнит-V, Блок V и VA, ТСИИС - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V Block V and VA, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.