Полизанол суспензия

Полизанол инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Полизанол суспензия 40 мг/мл. Описание и применение Polizanol, аналоги и отзывы. Инструкция Полизанол суспензия утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: посаконазол;

1 мл суспензии содержит посаконазол в пересчете на 100% сухое вещество 40 мг.

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия безводный натрия бензоат (E 211) натрия лаурилсульфат; ксантановая камедь; глицерин; глюкозы раствор титана диоксид ароматизатор вишни; вода очищенная эмульсия симетикона 30%, что содержит симетикон, метилцеллюлозу, сорбиновую кислоту, воду.

Лекарственная форма

Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого цвета с запахом вишни в стеклянном флаконе янтарного цвета.

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C04.

Фармакологические свойства

механизм действия

Посаконазол - мощный ингибитор фермента ланостерола 14a-деметилазы, что катализирует важный этап биосинтеза эргостерола. Таким образом, Посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.

микробиология

Было показано in vitro , что Посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus) , грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata , C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis) , Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus . Микробиологические данные свидетельствуют о том, что Посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, Однако на сегодня клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность Посаконазол против этих возбудителей заболеваний.

резистентность

Были обнаружены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к Посаконазол. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени CYP51.

предельные значения

Предельные значения минимальной угнетающего концентрации (МПК) для Посаконазол по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный - S; резистентный - R):

• Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследования комбинаций Посаконазол с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечено аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, разделенной на МПК (AUC / МПК), и клиническим результатом. Предельным соотношением AUC / МПК для пациентов, инфицированных Aspergillus , было ~ 200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. Разделы «Способ применения и дозы» по рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

клинический опыт

инвазивный аспергиллез

Оценивалось применения внутрь Посаконазол по 800 мг / день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицина B (в частности в липосомных форм) или итраконазола, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнимых исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученным из ретроспективного обзора медицинских записей. К внешней контрольной группы входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же заведении, и пациенты, которые получали Посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предшествующей терапии как в группе, получавшей Посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%).

Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42% пациентов, получавших Посаконазол, против 26% во внешней группе. Однако это не было проспективное рандомизированное контролируемое исследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность Посаконазол в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза сравнению со во внешней контрольной группе

1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

фузариоз

11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение Посаконазол в дозе 800 мг / сут в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально - 212 дней. Среди 18 пациентов, которые имели непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину B или итраконазола, 7 пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз / мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение Посаконазол в дозе 800 мг / сут в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально - 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi , а четверо - мицетому, в основном вызванной грибами рода Madurella .

кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение симптомов, наблюдавшихся на исходном этапе) Посаконазол в дозе 800 мг / сут в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально - 460 дней.

Лечение чувствительного к азолов орофарингеального кандидоза

Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствителен к азолов орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans , выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили Посаконазол или флуконазолом в виде суспензии для приема внутрь (и Посаконазол, и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг дважды в день 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней).

Уровне клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2.

Было показано, что Посаконазол не хуже флуконазол по показателям клинической эффективности в день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности * по орофарингеального кандидоза

* Показатель клинической эффективности - это количество случаев, определенных как такие, где была клиническая ответ (излечения или улучшения), деленная на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследование 316 и 1899)

Два рандомизированные контролируемые профилактические исследования были проведены с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 было рандомизированное двойное слепое исследование Посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день) с участием реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, в которых была реакция «трансплантат против хозяина »(РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63%]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения имела хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5%]).

Исследование 1899 было рандомизированное слепым исследованием Посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь (200 мг дважды в день) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенная лейкоза или МДС. Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностирован острый миелогенная лейкоз был самым распространенным першопричинним заболеванием (435/602, [72%]). В среднем продолжительность лечения Посаконазол составляла 29 дней, флуконазолом / итраконазолом - 25 дней.

В обоих профилактических исследованиях аспергиллез был самым распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии (см. Таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших Посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus , по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - Посаконазол.

FLU / ITZ (1899); FLU (316).

b В исследовании 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней в исследовании 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c В исследовании 1899 это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - Посаконазол.

FLU / ITZ (1899); FLU (316).

b В исследовании 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней в исследовании 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c В исследовании 1899 это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности по всем причинам в пользу Посаконазол (POS 49/304 (16%) против FLU / ITZ 67/298 (22%) p = 0,048). Учитывая оценку выживаемости по методу Каплана - Мейера вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших Посаконазол. Такое преимущество в выживаемости была показана, когда анализировали все причины смерти (p = 0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p = 0,0209). В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS - 25%; FLU - 28%). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p = 0,0413).

дети

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8-17 лет получали дозу Посаконазол 800 мг / день. Основываясь на имеющихся данных по этим 16 пациентов, можно сказать, что показатели безопасности аналогичные показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет. Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13-17 лет получали дозу Посаконазол 600 мг / сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследование 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики по 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичный показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

В исследовании (03579) с участием 136 пациентов с нейтропенией возрасте 11 месяцев - 17 лет, принимавших Посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг / кг / сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% отвечали предварительно определенным концентрациям (на 7 сутки приема значение средней равновесной концентрации Посаконазол в пределах 500 нг / мл - 2500 нг / мл).

оценка электрокардиограммы

Многочисленные контрольные ЭКГ, записывались в течение 12:00, получено от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема Посаконазол (400 мг дважды в день с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции Посаконазол (tmax) составляет 3:00 (после еды). Фармакокинетика Посаконазол является линейной после однократного и многократного приема до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличение концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы более 800 мг в день. При приеме натощак AUC увеличивалась менее пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство натощак, деля дневную дозу (800 мг) в 4 приема по 200 мг, концентрация Посаконазол увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме 400 мг дважды в день.

Влияние пищи на абсорбцию при приеме средства внутрь у здоровых добровольцев

Абсорбция Посаконазол значительно увеличивалась, когда Посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ 50 граммов жира) по сравнению с таковым при приеме средства до еды, причем Cmax и AUC росли примерно на 330% и 360% соответственно. Показатель AUC Посаконазол рос в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~ 50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира) по сравнению с приемом натощак.

распределение

Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом Объем распределения (1774 литра) и сильной связи с белком (> 98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Метаболизм

Посаконазол не имеет каких-значимых циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрации меняют ингибиторы фермента CYP450. С циркулирующих метаболитов большинство является конъюгатов с глюкуроновой кислотой Посаконазол с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и калом, составляют около 17% введенной меченой радиоизотопами дозы.

вывод

Посаконазол медленно выводится, имея период полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14C-Посаконазол радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77% меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66% меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем вывода с мочой было выведено 14% меченой радиоизотопами дозы (<0,2% меченой радиоизотопами дозы составляла соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7-10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика в особых категорий пациентов

Дети (<18 лет)

При применении 800 мг в день Посаконазол за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг / мл) были аналогичными концентрациям в 194 пациентов в возрасте 18-64 года (817 нг / мл). В ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации Посаконазол (Cav) у детей (13-17 лет) было сопоставимым с Cav у взрослых (≥ 18 лет).

В исследовании (03579) 136 пациентов с нейтропенией возрасте 11 месяцев - 17 лет, принимавших Посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг / кг / сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% отвечали предварительно определенным концентрациям (на 7 день приема значение средней равновесной концентрации Посаконазол в пределах 500-2500 нг / мл).

Стать

Фармакокинетика Посаконазол у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет)

У пожилых пациентов отмечено увеличение Cmax (26%) и AUC (29%) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18-45 лет).

Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности Посаконазол у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.

Раса

Наблюдалось небольшое снижение (на 16%) AUC и Cmax Посаконазол у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности Посаконазол у пациентов негроидной и европеоидной рас были похожими.

Нарушение функции почек

После однократного приема не было замечено влияния легкой и средней нарушений функции почек (n = 18 Clcr ≥ 20 мл / мин / 1,73 м2) на фармакокинетику Посаконазол, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 6, Clcr <20 мл / мин / 1,73 м2) показатель AUC Посаконазол значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ)> 96%) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ <40%). Однако, поскольку незначительное количество Посаконазол выводится почками, воздействия тяжелых нарушений функции почек на фармакокинетику Посаконазол не ожидается и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.

печеночная недостаточность

После однократной дозы 400 мг Посаконазол у пациентов с легкой (класс А по Чайлд - Пью), умеренной (класс В по Чайлд - Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд - Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3-1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имеющие нарушений функций печени. Концентрации несвязанной вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большого роста концентрации несвязанного Посаконазол, чем зарегистрировано 60% увеличение общего AUC. Период полувыведения (t½) удлинился из примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и тяжелой степени не нужна, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме.

Клинические характеристики

Полизанол Показания

Лекарственное средство Полизанол назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых

• инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазола и у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
• фузариозу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B и у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;
• хромобластомикозу и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу и у пациентов с непереносимостью итраконазола;
• Кокцидиоидомикоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазола или флуконазола и у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
• орофарингеального кандидоза: как терапию первой линии для пациентов со сниженным иммунитетом, при возможной низкой эффективности препаратов местного действия.

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее 7 дней предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии.

Лекарственное средство Полизанол назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

• пациенты, которые получают химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенная лейкоза или МДС, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;
• реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, которые получают высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и в которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Лекарственное средство Полизанол назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей старше 13 лет, которые имеют повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания

• • Повышенная чувствительность к Посаконазол или любого другого компонента препарата.
  • Одновременное применение:
    • субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрина или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко - желудочковой тахикардии torsades de pointes ;
    • алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма)
    • ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику Посаконазол

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (уридин дифосфат) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для вывода р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию Посаконазол в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал С max (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») Посаконазол на 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и рифабутина или похожих индукторов (например рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал С max и AUC Посаконазол на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Фозампренавир . Сочетание фозампренавиру с Посаконазол может привести к снижению концентрации Посаконазол в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль по поводу возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фозампренавиру (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают С max и AUC Посаконазол (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние Посаконазол на уровне фозампренавиру в плазме крови, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал С max и AUC Посаконазол на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и фенитоина или похожих индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал концентрацию Посаконазол в плазме (Сmax и AUC Посаконазол 200 мг / сут) на 39% вследствие уменьшения абсорбции, возможно за счет уменьшения выделения продуктов желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и циметидина.

Прием 400 мг Посаконазол с эзомепразолом (40 мг в день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46% и 32% соответственно по сравнению с применением только 400 мг Посаконазол. Одновременного приема Посаконазол и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Еда . Абсорбция Посаконазол значительно увеличивается при приеме с пищей.

Алкоголь . Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.

Растительные лекарственные средства . Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.

Курение . Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.

Влияние Посаконазол на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием Посаконазол и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме Посаконазол и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если Посаконазол применяют одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, увеличение концентрации в плазме крови которых может быть связано с неприемлемыми побочными эффектами, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 и / или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, в которых отмечался более высокий уровень Посаконазол по сравнению с больными, принимающими такие же дозы. Влияние Посаконазол на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем тот, что наблюдался у здоровых добровольцев. Также ожидается, что он может быть разным у пациентов, принимающих различные дозы Посаконазол. Влияние одновременного приема Посаконазол на уровне в плазме субстратов CYP3A4 также может быть различным в разное время у одного пациента, если только Посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, так как пища влияет на всасывание Посаконазол.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4) .

Одновременный прием Посаконазол и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QT, а в отдельных случаях - до желудочковой тахикардии torsades de pointes .

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может привести эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и Посаконазол противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить при терапии Посаконазол, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолиза.

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) являются субстратами для фермента CYP3A4. Совместное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая Посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развития других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, которые применяют алкалоиды барвинка, в т. Ч. Винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая Посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. «Особенности применения»).

Рифабутин. Посаконазол повышал С max и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение пероральной суспензии Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало С max и AUC сиролимуса (разовая доза - 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17 5 раза) соответственно. Эффект взаимодействия Посаконазол и сиролимуса у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьируется вследствие изменения экспозиции Посаконазол у пациентов. Одновременный прием Посаконазол и сиролимуса не рекомендуется, и его следует избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения Посаконазол, а в дальнейшем необходим регулярный контроль остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения Посаконазол, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса меняется в случае одновременного приема с Посаконазол. Как результат, остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтической уровней. Поэтому следует стремиться к остаточных концентраций, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применяли стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия Посаконазол в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности взаимодействия были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, что влечет за собой серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один смертельный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения Посаконазол пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например до 3/4 фактической дозы). Во время лечения Посаконазол и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал С max и AUC такролимуса (разовая доза - 0,05 мг / кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовала госпитализации и / или отмены Посаконазол. Перед началом применения Посаконазол пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например до 1/3 фактической дозы). Во время лечения Посаконазол и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, существует вероятность того, что Посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало С max и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. В меньшей степени применения Посаконазолу здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало С max и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром в форсированном режиме (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление Посаконазол к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты - субстраты изофермента CYP3A4 вместе с Посаконазол, для своевременного выявления возможных побочных и / или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев Посаконазол (200 мг один раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал влияние (AUC) мидазолама, введенного (0,05 мг / кг), на 83%. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз Посаконазол (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного (0,4 мг однократно), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; Посаконазол 400 мг дважды в день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы Посаконазол увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого внутрь (2 мг однократно внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, Посаконазол,

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 например мидазолама, триазолама, алпразолама при одновременном применении с Посаконазол.

Блокаторы кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с Посаконазол рекомендуется мониторинг побочных и / или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости - коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому Посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с Посаконазол и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. В некоторых добровольцев при одновременном применении глипизида и Посаконазол отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и Посаконазол.

Дети.

Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между Посаконазол и другими противогрибковыми азольными соединениями, но следует соблюдать осторожность при применении Посаконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов.

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований наблюдались редкие реакции со стороны печени (например слабое или умеренное повышение активности печеночных (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и / или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии и лишь в редких случаях было необходимо прекращения лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении Посаконазол.

Мониторинг функций печени. Уровне функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии Посаконазол. Пациенты, у которых выявляют отклонения функции печени во время лечения Полизанол, нуждаются в наблюдении для предотвращения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функции печени (в том числе функции печени и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения Полизанол следует принимать тогда, когда клинические симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Анализ большого количества ЭКГ у здоровых добровольцев не проявил удлинение интервала QT. Однако не следует применять Посаконазол вместе с препаратами, которые удлиняют интервал QT и / или являются субстратами CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Полизанол пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

- при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

- при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;

- при синусовой брадикардии

- при диагностированной симптоматической аритмии

- при одновременном применении лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии Посаконазол.

Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только при особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4.

Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных о таковой у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелая диарея). Пациенты с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать по поводу возможной активизации грибковой инфекции.

Антибактериальные средства группы рифамицинам (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз и циметидин. Концентрации Посаконазол могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с Посаконазол, если польза для пациента не превышает риск.

Мидазолам и другие бензодиазепины, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4

Учитывая риск длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии, применение посаконазалу с любыми бензодиазепинами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например мидазолам, триазолам, алпразолам), следует рассматривать только в случае необходимости. Нужно корректировать дозу бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4.

токсичность винкристина

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая Посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе нападений, периферической нейропатии, синдрома несоответствующей секреции АДГ и паралитической кишечной непроходимости. Поэтому если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т. Ч. Винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая Посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 2,1 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат. Может быть вредным для зубов.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Недостаточно информации по применению Посаконазол беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

кормление грудью

Посаконазол выводится в молоко лактирующих крыс. Экскреция Посаконазол в грудное молоко не изучалось. С началом лечения Посаконазол кормления грудью следует прекратить.

фертильность

Клинического опыта изучения влияния Посаконазол на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований по влиянию Посаконазол на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение лекарственного средства может вызвать головокружение и сонливость.

Способ применения Полизанол и дозы

Применять взрослым и детям старше 13 лет внутрь во время еды или 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.

Таблица 5

Рекомендуемые дозы согласно показаниям

Увеличение дозы препарата Полизанол к более 800 мг в сутки не приводит к повышению эффективности лечения.

При нарушении функции почек.

Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей Посаконазол, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Применение при нарушениях функции печени.

Есть небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса по Чайлд - Пью) на фармакокинетику Посаконазол, демонстрирующие увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, но не дают оснований считать необходимым коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства детям до 13 лет не установлены, поэтому его применяют пациентам этой возрастной категории. Данные по дозировке для детей ограничены (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Во время клинических исследований у пациентов, получавших дозы Посаконазол до 1600 мг / сут, не было выявлено побочных эффектов, отличных от тех, которые наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка было зарегистрировано у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке Посаконазол. Терапия поддерживающая.

Побочные эффекты

Безопасность Посаконазол оценивалась с участием> 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту послерегистрационного применения. Частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций представлены в таблице 6.

Побочные эффекты распределены по частоте проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (от> 1/100 до <1/10); нечасто (от> 1/1000 до <1/100); редко (от> 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 6

† Основываясь на побочных реакциях, которые наблюдались при применении суспензии оральной, кишечно таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузий.

* Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелое поражение печени с летальным исходом.

Срок годности Полизанол

Неоткрытый флакон - 3 года. Срок годности после вскрытия флакона - 30 дней. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения Полизанол

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения.

Не охлаждайте но не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 105 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке. Для отмеривания доз используется ложка емкостью 5 мл.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО «Фармак» (производство с продукции in bulk фирмы-производителя Дженефарм СА, Греция или Акционерное Общество «Гриндекс» (участок I), Латвия).

Местонахождение производителя

Украина, 04080, г.. Киев, ул. Кирилловская, 74.