Помалидомид-Виста капсулы

Помалидомид-Виста инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Помалидомид-Виста капсулы 2 мг, 3 мг, 4 мг. Описание и применение Pomalidomid-Vista, аналоги и отзывы. Инструкция Помалидомид-Виста капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: помалидомид;

1 капсула содержит 2 мг, 3 мг или 4 мг помалидомиду;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат, твердая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), индиготин (Е 132), эритрозин (Е 127 ).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

2 мг твердые желатиновые капсулы, тело капсулы оранжевого цвета, крышечка - красного. «PLM 2» нанесено белым цветом по оси тела капсулы. Размер капсулы 2.

3 мг твердые желатиновые капсулы, тело капсулы бирюзового цвета, крышечка - красного. «PLM 3» нанесено белым цветом по оси тела капсулы. Размер капсулы 2.

4 мг твердые желатиновые капсулы, тело капсулы темно-синего цвета, крышечка - красного. «PLM 4» нанесено белым цветом по оси тела капсулы. Размер капсулы 2.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты.

Код ATХ L04A X06.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Помалидомид оказывает прямое протимиеломно-противоопухолевое и иммуномодулирующее действие и подавляет питания стромальных клеток, которые помогают росту клеткам множественной миеломы. В частности помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гематопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергезуе с дексаметазоном как у чувствительных к леналидомиду, так и в устойчивых к леналидомиду клеток, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ПК) и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблона (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, который включает в себя белок, связывающий повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), Куллин 4 (CUL4) и регулятор Куллин-1 (Roc1) и может подавлять аутоубиквитинування CRBN в комплексе. Лигазы E3 убиквитина отвечают за полиубиквитинування разных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом.

При наличии помалидомиду in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros влияют на убиквитинування и дальнейшую деградацию, что приводит к прямому цитотоксического и иммуномодулирующего эффекта. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Фармакокинетика.

всасывания

Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (Cmax), возникающая между 2 и 3:00, по крайней мере 73% препарата абсорбируется после приема разовой пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) помалидомиду увеличивается примерно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31% в AUC.

Одновременное применение препарата с высокожирные и высококалорийной пищей замедляет скорость всасывания, уменьшая средний уровень Cmax в плазме крови на 27%, но имеет минимальное влияние на общую степень всасывания при 8% снижении среднего системного воздействия. Поэтому помалидомид можно применять, несмотря на употребление пищи.

распределение

Помалидомид имеет средний видимый объем распределения (Vd / F) между 62 и 138 л при стационарном применении. Помалидомид распределяется в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня плазмы крови через 4:00 после введения дозы (примерное значение Tmax) через 4 дня однократного введения 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомиду иn vitro с белками в плазме крови человека составляет от 12% до 44% и не зависит от концентрации.

метаболизм

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (примерно 70% радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших разовую пероральную дозу [14С] -помалидомиду (2 мг). Никаких метаболитов в плазме крови с концентрацией> 10 по исходной или общей радиоактивности выявлено не было.

Преобладающими метаболическими путями выделенной радиоактивности является гидроксилирования с последующей глюкуронидация или гидролиза. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании помалидомиду, с дополнительными незначительными взносами от CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp)in vitro. Одновременное введение помалидомиду с сильным ингибитором CYP3A4 / 5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4 / 5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомиду. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 фувоксамину с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомиду на 107% с 90% ДИ [от 91% до 124%] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазол. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли фувоксамин и помалидомид, в результате чего были повышены среднюю концентрацию помалидомиду в крови на 125% с 90% ДИ [от 98% до 157%] по сравнению с применением только помалидомиду. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомиду на 50%. Применение помалидомиду пациентам, которые курят, имеет клинически значимое влияние на концентрацию помалидомиду в крови по сравнению с влиянием помалидомиду, который применяли пациенты некурящих, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы СУР1А2.

На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р-450 и не подавляет никаких транспортеров лекарственных средств, которые были изучены. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств не предусмотрены, когда помалидомид одновременно применяется с субстратами этого пути метаболизма.

вывод

Период полувыведения помалидомиду составляет примерно 9,5 часов у здоровых пациентов и примерно 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомиду (CL / F) составляет примерно 7-10 л / час.

После однократного приема внутрь [14C] - помалидомиду (2 мг) здоровым добровольцам примерно 73% и 15% дозы выводится с мочой и калом соответственно, примерно 2% и 8% дозы радиоуглерода выводится в виде помалидомиду с мочой и калом соответственно.

К экскреции помалидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся главным образом с мочой. Три метаболиты, во мочи (образованные путем гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкуронирования), составляют примерно 23%, 17% и 12% дозы соответственно.

На метаболиты, зависят от CYP, приходится примерно 43% общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25%, а экскреция неизмененного помалидомиду составляет 10% (2% с мочой и 8% с фекалиями).

Клинические характеристики

Помалидомид-Виста Показания

Помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали не менее один курс лечения, включавший бортезомиб.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее прошли не менее двух курсов лечения леналидомидом и бортезомиба и в которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

Противопоказания

• Беременность.
• Женщины детородного возраста, если не выполнены все условия Программы по предотвращению беременности.
• Пациенты мужского пола, которые не в состоянии выполнять необходимые контрацептивные мероприятия.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние помалидомиду на другие лекарственные средства

Предполагается, что помалидомид не повлечет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Потенциал между такими лекарственными взаимодействиями, включая потенциальное воздействие помалидомиду на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, клинически оценивался.

Влияние других лекарственных средств на помалидомид

См. раздел «Фармакокинетика»

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомиду до 4 мг вместе с дексаметазоном от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не повлияло на фармакокинетику помалидомиду по сравнению с введением только помалидомиду.

Влияние дексаметазона на варфарин неизвестен. Во время лечения рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови.

Особенности применения

тератогенность

Помалидомид не следует принимать во время беременности, поскольку он оказывает тератогенный эффект. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид - известное лекарственное средство с тератогенным для человека влиянием, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов.

Условия Программы профилактики беременности должны быть выполнены для всех пациентов, если нет надежных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, которые не имеют репродуктивного потенциала:

Женщины или партнеры мужского пола считаются не имеют репродуктивного потенциала, если они соответствуют по крайней мере одному из следующих критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает детородный возраст).
• Преждевременное угасание функции яичников подтверждено специалистом гинекологом.
• Предыдущая двусторонняя сальпингоовариектомия или гистероектомия.
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

консультирование

Женщинам, имеющим детородный потенциал, применение помалидомиду противопоказано, если не выполнены все следующие условия:

• Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка.
• Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции, не менее чем за 4 недели до начала лечения, в течение всей продолжительности лечения и на протяжении 4-х недель после окончания терапии.
• Даже если у женщины детородного возраста является аменорея, необходимо следовать всем советам по эффективной контрацепции.
• Женщина должна быть способной применять эффективные средства контрацепции.
• Женщина проинформирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности.
• Женщина осознает необходимость начать лечение как можно быстрее, как только Помалидомид отпускается по рецепту после негативного теста на беременность.
• Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность по крайней мере каждые 4 недели, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации маточных труб.
• Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость мер, связанных с применением помалидомиду.

Врач, который назначает лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами детородного возраста следующих условий:

• Пациентка соответствует условиям Программы профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осознания необходимости данных действий.
• Пациентка признает вышеуказанные условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственное средство попадает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры пресечения, а также учитывая особые группы населения с потенциально длительным периодом выведения лекарственного средства из-за нарушения функции печени, все пациенты мужского пола, принимающих помалидомид, должны выполнять следующие условия:

• Человек осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины детородного потенциала.
• Человек осознает необходимость использования презерватива при сексуальной активности с беременной женщиной или женщиной детородного возраста, не используя эффективную контрацепцию в течение периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после того, как терапия была прервана и / или прекращена. Это касается также и мужчин с вазэктомии, которые должны использовать презерватив, если они вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей детородный потенциал, поскольку семенная жидкость все еще может содержать помалидомид при отсутствии сперматозоидов.
• Он осознает, что в случае, если его партнерша забеременеет, в то время, когда он принимает помалидомид или через 7 дней после того, как он перестал принимать помалидомид, нужно немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, также рекомендуется направить партнершу к специализированному врачу или специалиста, опытного в тератологии, для дачи оценки и рекомендаций.

контрацепция

Женщины с детородным потенциалом должны применять по крайней мере один эффективный метод контрацепции в течение минимум 4-х недель до терапии, во время терапии и на протяжении 4-х недель после терапии помалидомидом, даже в случае прерывания дозы, если пациент не обязуется подтвердить абсолютное и длительное сдерживания ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента необходимо направить в соответствующий квалифицированного медицинского работника для получения консультаций по противозачаточных средств, для того чтобы начать контрацепцию.

Примеры эффективных методов контрацепции:

• Имплантат.
• Внутриматочная система, высвобождает левоноргестрел.
• Депо медроксипрогестерону ацетату.
• Трубная стерилизация.
• Половой акт только с партнером, которому провели вазэктомию; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости.
• Таблетки, ингибирующих овуляцию с прогестероном (то есть дезогестрел).

-За повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, которые принимают помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется. Если в настоящее время пациент применяет комбинированную оральную контрацепцию, пациенту необходимо перейти к одному из вышеперечисленных эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при приеме препарата вместе с дексаметазоном.

Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождают левоноргестрел, повышают риск инфицирования при введении и при нерегулярной вагинального кровотечения. Профилактическое применение антибиотиков следует учитывать для пациентов с нейтропенией.

Введение внутриматочных систем, высвобождают медь, не рекомендуется из-за потенциальные риски инфицирования при вводе и потери крови в течение менструации, может поставить под угрозу пациентов с сильной нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

диагностика беременности

Согласно местной практикой, женщинам с детородным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить медицинские контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ / мл. Данное требование касается также женщин с детородным потенциалом, практикующих абсолютное и постоянное сдерживание. В идеале диагностика беременности, выдача рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомиду женщинам детородного возраста должно состояться в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства.

До начала лечения

Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации, когда назначается помалидомид, или за 3 дня до визита после того, как пациент использовал эффективные противозачаточные средства в течение не менее 4-х недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдения и окончания лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять не менее каждые 4 недели, включая по крайней мере 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя давать этот препарат другим лицам и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своем фармацевту в конце лечения.

Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время прерывания дозы) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом.

гематологические осложнения

Чаще всего у пациентов наблюдается нейтропения, гематологическая побочная реакция 3-го или 4-й степени с рецидивирующей / рефрактерной множественной миеломой, после чего возникает анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно на возникновение нейтропении. Также пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая кровотечения из носа, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск возникновения кровотечений. Полный анализ крови следует делать в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и в дальнейшем ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы.

тромбоэмболических осложнений

У пациентов, получающих помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предварительный тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательными к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мероприятий должно быть принято после тщательной оценки отдельных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботической терапии. Применение еритропоетичнои средств несет риск тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому еритропоетичнои средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мероприятий должно быть принято после тщательной оценки отдельных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботической терапии. Применение еритропоетичнои средств несет риск тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому еритропоетичнои средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мероприятий должно быть принято после тщательной оценки отдельных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботической терапии. Применение еритропоетичнои средств несет риск тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому еритропоетичнои средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботической терапии. Применение еритропоетичнои средств несет риск тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому еритропоетичнои средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботической терапии. Применение еритропоетичнои средств несет риск тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому еритропоетичнои средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Расстройства щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо осуществить контроль коморбидных состояний, влияющих на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

периферическая нейропатия

Пациенты, имевшие течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцией предсердий, главным образом у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать должной осторожности при назначении помалидомиду таким пациентам, включая периодический контроль за признаками или симптомами сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухолей

Пациенты, которые имеют наибольший риск возникновения синдрома лизиса опухоли - это пациенты с высокой нагрузкой на опухоль до начала лечения. В этом случае пациентов следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска.

Вторичное первичное злокачественное новообразование

Сообщалось о возникновении вторых первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомного рак кожи у пациентов, получавших помалидомид. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование по выявлению онкологических заболеваний на наличие других первичных злокачественных новообразований и начать лечение, как указано.

Аллергические реакции и кожные реакции

Зафиксировано ангионевротический отек и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомиду. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций их врачом и о том, что в случае возникновения каких-либо симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомиду необходимо прекратить при эксфолиативных или буллезном сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами. Не следует восстанавливать терапию после устранения реакций. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении высыпания 2-3-й степени следует рассмотреть отличие лекарственного средства. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отека.

Головокружение и дезориентация

После применения помалидомиду были зарегистрированы случаи головокружение и спутанность сознания. Пациенты должны избегать состояний, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

После применения помалидомиду были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку больных с острым началом или необоснованным ухудшением симптомов легочных заболеваний для того, чтобы исключить ИЗЛ. Терапия помалидомидом необходимо прекратить на время исследования этих симптомов, и, если ИЗЛ будет подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует восстановить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Со стороны печени

У пациентов, получавших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянно следить за клиническими показателями работы печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

инфекции

О повторное возникновение гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, которые ранее были заражены вирусом гепатита В (ВГВ), сообщалось редко. Некоторые из этих случаев привели острую печеночную недостаточность, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам, имеющим положительный тест на ВИЧ-инфекцию, рекомендуется проконсультироваться с врачом, который имеет опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном для пациентов, которые ранее имели вирус гепатита В, включая пациентов, имеющих положительный анти-HBc, но отрицательный HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ протяжении всей терапии.

содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) в капсулу, то есть можно считать, что данное средство свободное от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или опытный в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Если женщина забеременела от мужчины, который применяет помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, который специализируется или опытный в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры пресечения все пациенты мужского пола, принимающих помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время прерывания дозы и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае,

беременность

Ожидается тератогенный эффект помалидомиду на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению при беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены.

кормление грудью

Нет данных, подтверждающих проникновения лекарственного средства в грудное молоко. Помалидомид был обнаружен в молоке крыс, кормят, после его введения. -За потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомиду у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

фертильность

Было установлено, что помалидомид негативно влияет на фертильность и имеет тератогенное влияние на животных. Помалидомид проник сквозь плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Помалидомид имеет незначительный или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомиду сообщалось о случаях возникновения утомляемости, подавленного уровня сознания, спутанности сознания и головокружение. Если при применении терапии помалидомидом возникают перечисленные побочные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что не следует управлять транспортным средством, работать с автоматизированными системами или выполнять опасные задания во время лечения.

Способ применения Помалидомид-Виста и дозы

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Применение определенной дозы продолжается или меняется на основании клинических и лабораторных результатов.

комбинированная терапия

• Помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

Рекомендованная начальная доза помалидомиду составляет 4 мг перорально один раз в день с 1-го по 14-й день с повторным циклом через 21 день.

Помалидомид применяют в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном (см. Таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2, вводят внутривенно или подкожно один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в день в дни, указанные в таблице 1.

Лечение помалидомидом в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсичности.

Таблица 1

Рекомендуемая схема дозирования Помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

* Для пациентов> 75 лет.

Изменение дозы или отмены помалидомиду

Для того, чтобы начать новый цикл помалидомиду, число нейтрофилов должно составлять> 1 х 109 / л, а количество тромбоцитов должна составлять> 50 х 109 / л.

Инструкции о приостановлении терапии или уменьшения возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведенные в таблице 2, а уровни дозы определены в таблице 3.

Таблица 2

Инструкция по изменению дозы помалидомиду

"Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомиду в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном и для помалидомиду в сочетании с дексаметазоном.

* В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста.

** АКН - абсолютное количество нейтрофилов.

*** ОАК - общий клинический анализ крови.

Таблица 3

Снижение дозы помалидомиду

Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомиду в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном и для помалидомиду в сочетании с дексаметазоном.

Если побочные реакции появляются после снижения дозы до 1 мг, то применение препарата необходимо прекратить.

Сильные ингибиторы CYP1A2

Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин, применяют вместе с помалидомидом, необходимо снизить дозу помалидомиду на 50%.

Коррекция дозы или отмены бортезомиба

Для получения инструкций относительно временного прекращения терапии или уменьшения дозы бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб.

Коррекция дозы или отмены дексаметазона

Инструкции относительно временного прекращения терапии или снижение дозы дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или восстановления дозы лекарственного средства принимаются по усмотрению врача в соответствии с средства соответствующей инструкции по применению лекарственного средства.

Таблица 4

Инструкция по изменению дозы дексаметазона

Если восстановление от токсического эффекта продолжается более 14 дней, доза дексаметазона будет восстановлена ​​на один уровень ниже предыдущей дозы.

Таблица 5

Снижение дозы дексаметазона

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг в возрасте> 75 лет.

В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Рекомендованная начальная доза лекарственного средства Помалидомид составляет 4 мг, применяют перорально один раз в день с 1-го по 21-й день с повторным циклом через 28 дней.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в день на 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения.

Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсических эффектов.

Коррекция дозы или отмены помалидомиду

Инструкции относительно временного прекращения терапии или уменьшения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведенные в таблицах 2 и 3.

Коррекция дозы дексаметазона

Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении / восстановления дозы принимаются по усмотрению врача в соответствии с текущей инструкции для медицинского применения лекарственного средства.

Таблица 6

Снижение дозы дексаметазона

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг в возрасте> 75 лет.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном. Корректировка дозы для помалидомиду не является необходимым.

Информация об одновременном применении бортезомиба в сочетании с помалидомидом приведена в соответствующем разделе текущей инструкции для медицинского применения.

Для пациентов> 75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла.
• Для 9 и последующих циклов: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла.

Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Корректировка дозы для помалидомиду не является необходимым.

Для пациентов> 75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• По 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла.

печеночная недостаточность

Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови> 1,5 x ВМН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомиду. Не нужно корректировать начальную дозу помалидомиду пациентам с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлда-Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать относительно возникновения побочных реакций, при необходимости уменьшать дозы или прерывать терапию помалидомидом.

почечная недостаточность

Корректировка дозы помалидомиду для пациентов с нарушениями функции почек не является необходимым. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомиду следует принимать после гемодиализа.

способ применения

Пероральное применение.

Твердые капсулы помалидомиду следует принимать внутрь в одно и то же время каждый день. Капсулы следует открывать, ломать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивать водой, с пищей или без нее. Если пациент забыл принять дозу помалидомиду течение одного дня, то необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы компенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу.

Дети

Нет данных относительно применения помалидомиду детям в возрасте до 18 лет для показания множественная миелома.

Передозировка

Изучалось применение помалидомиду в дозе до 50 мг в виде разовой дозы у здоровых добровольцев и дозе 10 мг несколько раз в день у пациентов с множественной миеломой без выявления серьезных побочных реакций, связанных с передозировкой. В процессе исследований установлено, что помалидомид удаляется путем гемодиализа.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные эффекты

• Помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

Чаще всего были выявлены нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (46,8%), тромбоцитопения (36,7%) и анемия (28,4%). Чаще всего поступали сообщения о периферическую сенсорную нейропатии (47,8%). Наиболее распространенными побочными реакциями 3-го или 4-й степени были реакции со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7%), тромбоцитопения (27,3%) и анемия (14,0%). Самой распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (11,5%). Другие серьезные побочные реакции, включали лихорадку (4,0%), инфекцию нижних дыхательных путей (2,9%), легочную эмболию (2,9%), грипп (2,9%) и острое поражение почек (2,9% ).

• Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Чаще всего в клинических исследованиях сообщали о побочных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7%), нейтропения (45,3%) и тромбоцитопения (27%); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: усталость (28,3%), лихорадка (21%) и периферический отек (13%); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7%). О периферическую невропатии сообщалось в 12,3% пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии - в 3,3% пациентов. Чаще всего сообщалось о побочных реакциях 3-го или 4-й степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%), анемию (27%) и тромбоцитопения (20,7%); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9%); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: усталость (4,7%), лихорадка (3%) и периферический отек (1,3%). Самой распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3%). Другие серьезные побочные реакции, включали фебрильной нейтропенией (4,0%), нейтропения (2,0%), тромбоцитопения (1,7%) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7%).

Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2-х циклов лечения помалидомидом.

Список побочных реакций в виде таблицы

• Помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-007, 278 пациентов получали помалидомид, бортезомиб и дексаметазон (Pom + Btz + Dex arm) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном, приведенные в таблице 7 по системе органных классов (СОК), частотой всех побочных реакций и для побочных реакций 3-го и 4-й степени.

Частоту побочных реакции для комплексной терапии Pom + Btz + Dex (любого класса) определяют в соответствии с текущих значений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥1 / 1000 и <1/100).

Таблица 7 О всех побочных реакциях (ПР) сообщалось в клиническом исследовании ММ-007 для пациентов, получавших помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-003302 пациенты с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получили терапию помалидомидом 4 мг, который вводили один раз в день в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла в сочетании с низкой дозой дексаметазона еженедельно.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, получавших помалидомид в комбинации с дексаметазоном, приведены ниже в таблице 8 за (СОК), частотой всех побочных реакций и для побочных реакций 3-го или 4-й степени.

Частота побочных реакций такая же, как и в группе пациентов, получавших помалидомид и дексаметазон в исследовании CC-4047-MM-003 (n = 302). Внутри каждого СОК и в группировках по частоте неблагоприятные реакции приведены в порядке убывания серьезности. Частоту определяют в соответствии с текущих значений: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 8

Частые побочные реакции, указанные в клиническом исследовании MM-003 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном

В дополнение к перечисленным выше побочных реакций, выявленных в рамках главных клинических испытаний, следующая таблица 9 выведена из данных, выявленных в пострегистрационный период.

Таблица 9

Сообщение о регулярных побочные реакции, возникшие в пострегистрационный период во время терапии помалидомидом

Описание избранных побочных реакций

тератогенность

Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид - известное лекарственное средство с тератогенным воздействием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Если помалидомид применять во время беременности, ожидается тератогенное влияние лекарственного средства на человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 46,8% пациентов (из них 41,7% 3-го или 4-й степени). Нейтропения не приводила к прерыванию терапии помалидомидом у одного пациента и чаще всего была несерьезной.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении в 3,2-6,7% пациентов, из них в 1,8-4,0% пациентов считалась серьезной.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, тромбоцитопения возникла в 27,0-36,7% пациентов. Тромбоцитопения 3-го или 4-й степени возникла в 20,7-27,3% пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом в 0,7% пациентов и считалась серьезной в 0,4-1,7%.

Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

инфекция

Инфекция была самым распространенным негематологических токсическим проявлением.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, заражение инфекцией возникало в 55,0-80,2% пациентов (из них 24,0-30,9% - 3-го или 4-й степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были частыми проявлениями инфекций. Смертельные инфекции (5-й степени) случались в 2,7-4,0% пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом в 2,0-2,9% пациентов.

тромбоэмболических осложнений

Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянты (если она не противопоказана).

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения встречались в 3,3-11,5% пациентов (из них 1,3-5,4% - 3-го или 4-й степени). Венозное тромбоэмболических осложнений было зарегистрировано как серьезную побочную реакцию в 1,7-4,3% пациентов, не было зафиксировано летальных реакций, возникновение венозного тромбоэмболических осложнений ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом до 1,8% пациентов.

периферическая нейропатия

• Помалидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатии ≥2 степени с болью за 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась в 55,4% пациентов (из них 10,8% 3-й степени; 0,7% 4-й степени). Скорректированы по продолжительности воздействия показатели были сопоставимыми для разных групп лечения. Примерно 30% пациентов, подвергшихся периферической нейропатии, в анамнезе нейропатии в начале исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно в 12,9% пациентов, помалидомиду в 1,8% и дексаметазона в 2,2 - 8,9% пациентов соответственно. Обратиться также к соответствующей инструкции для медицинского применения бортезомиба.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатии ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась в 12,3% пациентов (из них 1,0% 3-го или 4-й степени). Никаких серьезных реакций периферической нейропатии не было зарегистрировано, прервать терапию через периферической нейропатии пришлось в 0,3% пациентов.

кровоизлияния

Сообщалось о геморрагические расстройства после применения помалидомиду, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и кожные реакции

Сообщалось о ангионевротический отек, анафилактические реакции и кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомиду. Пациенты с сильными высыпаниями в анамнезе, связанные с применением леналидомиду или талидомида, не назначают помалидомидом.

Срок годности Помалидомид-Виста

3 года.

Условия хранения Помалидомид-Виста

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, обеспечивающей защиту от открывания детьми. По 21 капсуле во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспании, С.Л.

Местонахождение производителя

Ул. К / Кастелло, nо1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.