Ботокс комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium Botulinum) порошок

Ботокс комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium Botulinum) инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Ботокс комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium Botulinum) порошок 100 од, 200 од.. Описание и применение Botoks kompleks botulinicheskogo toksina tipa A (ot Clostridium Botulinum), аналоги и отзывы. Инструкция Ботокс комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium Botulinum) порошок утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество : ботулинический токсин типа А (от Clostridium botulinum ).

1 флакон содержит ботулинического токсина типа А (от Clostridium botulinum ) 100 или 200 единиц-Аллерган;

вспомогательные вещества : человеческий альбумин, натрия хлорид.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инъекций .

Основные физико - химические свойства : порошок белого цвета, который имеет вид тонкого слоя белого осадка на дне флакона, который трудно увидеть.

Фармакологическая группа

Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Ботулинический токсин.

Код ATX М03А Х01.

Фармакологические свойства

Фармакологические .

механизм действия

Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое выделение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и выделения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.

фармакодинамический

После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами определенных клеток. После этого происходит передача токсина через мембрану плазмы с помощью опосредованного рецепторами эндоцитоза. Затем токсин выделяется в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением выделения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2-3 дней, максимальный эффект можно увидеть через 5-6 недель после инъекций. Клинические данные показывают, что препарат БОТОКС® уменьшает боль и нейрогенное воспаление, а также повышает порог болевой чувствительности кожи к теплу в исследовании тройной сенсибилизации, вызванной капсайцина.

Восстановление после инъекции происходит в течение 12 недель, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с конечной пластинкой. После введения препарата, когда целью является подмышечные потовые железы у пациентов, которым ввели 50 единиц-Аллерган в каждую мышку, эффект после первой инъекции длится в среднем 7,5 месяцев. Однако в 27,5% пациентов эффект наблюдался в течение 1 года и более.

Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после введения препарата препарата не изучалось.

Вследствие внутренней инъекции в детрузор препарат БОТОКС® действует на эфферентные пути деятельности детрузора путем сдерживания высвобождения ацетилхолина. Также препарат БОТОКС® может сдерживать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути.

Клиническая эффективность и безопасность .

Неврологические заболевания

Фокусное спастичность верхних конечностей, связанная с перенесенным инсультом

При проведении контролируемых и открытых неконтролируемых исследований доза составляла 200 - 240 единиц-Аллерган, которую разделяли для введения в определенные мышцы запястья и мышцы-сгибатели, на курс лечения. При проведении контролируемых исследований улучшение мышечного тонуса появилось в течение двух недель, а максимальный эффект, как правило, наблюдался в течение 4 - 6 недель. При проведении открытого неконтролируемого удлиненного исследования, большинство пациентов получили повторные введения после интервала 12 - 16 недель, когда воздействие на тонус мышцы уменьшался. Эти пациенты получали до 4 введений с максимальной суммарной дозой 960 единиц-Аллерган в течение 54 недель.

Фокусное спастичность нижних конечностей после перенесенного инсульта.

Эффективность и безопасность препарата БОТОКС® оценивались в рандомизированном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 468 пациентов после инсульта (233 пациентов в группе БОТОКС® и 235 пациентов в группе плацебо) со спастичностью лодыжки (оценка мышц лодыжки по модифицированной шкале Эшворт (MAS) не ниже 3 баллов), перенесших инсульт не менее чем за 3 месяца до проведения исследования. Препарат БОТОКС® 300 - 400 единиц-Аллерган или плацебо вводились внутримышечно в предусмотренные исследованием места, а именно мышцы gastrocnemius, soleus и tibialis posterior , и в выборочные мышцы, включали flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis и rectus femoris .

Первичной контрольной точкой была среднее изменение по шкале оценки мышц лодыжки MAS относительно базового уровня на 4 и 6 неделю, а ключевой вторичной контрольной точкой была среднее изменение по шкале CGI (Оценка врачом реакции) на 4 и 6 неделю. Статистически и клинически достоверная разница была зарегистрирована между препаратом БОТОКС® и плацебо в отношении указанных в таблице 1 показателей.

У пациентов в возрасте ≥65 лет улучшение относительно базового уровня не наблюдалось в группе препарата БОТОКС® по сравнению с группой плацебо в первичной контрольной точке, которой была среднее изменение по шкале оценки мышц лодыжки MAS на 4 и 6 неделю.

Таблица 1.

* Значительно отличается от плацебо (p <0,05)

Другое 3-фазовое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное мультицентровое клиническое исследование было проведено с участием взрослых пациентов после перенесенного инсульта (в среднем 6,5 года) со спастичностью нижних конечностей, поразила щиколотку. В общем были выборочно отобраны 120 пациентов для введения препарата БОТОКС® (58 человек) (общая доза - 300 единиц-Аллерган) или плацебо (62 человек). В исследовании принимали участие исключительно представители японской национальности с показателем ≥3 по модифицированной шкале Эшворт (MAS), в которых был инсульт за 6,5 года до проведения исследования.

Значительное улучшение состояния мышц лодыжки по шкале MAS при применении препарата БОТОКС® по сравнению с плацебо наблюдалось в первичной конечной точке относительно базового уровня, рассчитывалось по площади под кривой (AUC), а также во время индивидуальных посещений после инъекции через 4 6 и 8 недель. Доля респондентов (пациенты с улучшением минимум на 1 пункт) также была значительно больше, чем в группе плацебо.

Препарат БОТОКС® был также связан со значительным повышением функциональной дееспособности (вторичная конечная точка, без регулировки кратности) по шкале общего клинического впечатления (CGI) по сравнению с плацебо. Клинически достоверное улучшение по функциям и скоростью хода не было установлено по шкале оценки врача (PRS).

Результаты 3-фазового исследования указанные ниже.

Таблица 2

Первичные и вторичные конечные точки исследования эффективности

* Пациенты с улучшением минимум на 1 пункт от базового уровня по шкале MAS.

Наблюдалась устойчивая реакция на повторное введение препарата.

Хроническая мигрень .

Препарат БОТОКС® блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм действия препарата БОТОКС® для ослабления симптомов хронической мигрени до конца не определен. Доклинические и клинические фармакодинамические исследования предполагают, что БОТОКС® подавляет периферическую сенсибилизации, таким образом, возможно, также замедляет основную сенсибилизации.

Основные результаты объединенного анализа эффективности после двух курсов лечения БОТОКС®, введенного с интервалом 12 недель, обнаружены в двух клинических испытаниях фазы 3 у пациентов с хронической мигренью, которые в течение первоначального 28-дневного периода имели не менее 4 эпизода и ≥ 15 дней главного боли (не менее 4:00 непрерывного головной боли) и не менее 50% дней головной боли, считаются днями мигрени / возможной мигрени), приведены в таблице 3.

Таблица 3

Хотя исследования не были направлены на определение разницы в подгруппах, можно проследить, что эффект от лечения был меньше в подгруппе пациентов мужского пола (188 человек) но не кавказского типа (137 человек), чем в общей популяции исследования.

Нарушение функции мочевого пузыря

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря .

Было проведено два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых с параллельными группами мультицентровых исследования фазы 3 с участием пациентов с гиперактивным мочевым пузырем с симптомами недержания мочи, ургентного и учащенного мочеиспускания; продолжительность исследования - 24 недели. Было привлечено 1105 пациентов, не имевших достаточного адекватного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства (недостаточная реакция на лечение или неприемлемы побочные эффекты). Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (557 человек) или плацебо (548 человек).

В обоих исследованиях значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности относительно начального уровня, который определялся частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, в основной промежуток эффективности на 12 неделе (5,49 в группе БОТОКС® и 5,39 в группе плацебо), учитывая процент «сухих» пациентов. С помощью шкалы предпочтений лечения было установлено, что в двух исследованиях количество пациентов, которые имели положительную реакцию на лечение (их состояние было определено как «намного улучшилось» или «улучшилось»), была значительно больше в группе, получавшей БОТОКС®, по сравнению с группой плацебо. Также по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное улучшение таких симптомов, как частота мочеиспускания, ургентнисть позывов к мочеиспусканию и ноктурия. Объем мочеиспускания за один акт был также значительно больше. Всего с 2-й недели наблюдалось значительное улучшение у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря.

Лечение препаратом БОТОКС® связано со значительным улучшением по сравнению с группой плацебо по показателям качества жизни, обусловленными состоянием здоровья, были измерены по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологический влияние и социальное смущение, и по результатам анкеты Кинга (KHQ-King's Health Questionnaire), а также включая влияние невоздержание, ограничения роли, ограничения социальной активности, физические ограничения, личных взаимоотношений, эмоций, сна / энергии, измерения тяжести психологической адаптации.

Не было выявлено существенных различий в эффективности после лечения БОТОКС® между пациентами ≥65 лет и пациентами ≤65 лет.

Результаты объединенных базовых исследований указанные в таблице 4.

Таблица 4.

Первичные и вторичные конечные точки в начале исследования и отклонения от исходного уровня в объединенных базовых исследованиях

* Процент «сухих» пациентов ( без недержание ) на неделе 12 составил 27,1% в группе препарата БОТОКС® и 8,4% в группе плацебо . Уменьшение случаев недержание на 75% и 50% от базового уровня наблюдалось в 46,0% и 60,5% в группе препарата БОТОКС® по сравнению с 17,7% и 31,0% в группе плацебо соответственно .

a Первичная конечная точка .

b Вторичная конечная точка .

c Предварительно установлена ​​минимальная разница для общего числа (I-QOL) составляла +10 баллов и -5 баллов KHQ.

Средняя продолжительность ответа после лечения БОТОКС®, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составила 166 дней (около 24 недель).

Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения у пациентов, которые продолжили участвовать в новом открытом расширенном исследовании и получали только БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (438 человек), составила 212 дней (около 30 недель ).

Хотя исследовали лишь ограниченное в количество пациентов <40 лет (88, 8%), не кавказского типа (101 человек, 9,1%), мужчин (135 человек, 12,2%) в двух клинических исследованиях фазы 3, данные этих подгрупп были в пользу положительного эффекта от лечения. У мужчин по сравнению с женщинами чаще наблюдались такие побочные эффекты, как задержка мочи, неполное мочеиспускание, поллакиурия.

Таблица 5

Результаты по первичных конечных точек и изменения относительно базового уровня у мужчин в исследованиях (объединенные базовые исследования)

В общем 839 пациентов приняли участие в длительном расширенном открытом исследовании (738 женщин и 81 мужчина). По всем конечными показателями эффективности у пациентов наблюдалось постоянное улучшение во время повторного лечения. В подгруппе с 345 пациентов (316 женщин и 29 мужчин), дошедшие до 12 недели 3-го цикла лечения, среднее снижение частоты недержание мочи в день составило -3,07, -3,49, -3,49 на неделе 12 после первого, второго и третьего лечения БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган соответственно. Соответствующий процент пациентов с положительным ответом на лечение по шкале предпочтений лечения составлял 63,6%, 76,9% и 77,3%. В основных клинических исследованиях у одного из 615 пациентов не было выявлено нейтрализующих антител. Во время базовых исследований фазы 3 и открытых расширенных исследований нейтрализующие антитела бело обнаружено в 0 с 954 пациентов (0,0%) при применении препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и у 3 из 260 пациентов (1,2%) после применения последовательно не менее одной дозы 150 единиц-Аллерган. У одного из этих трех пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и в дальнейшем. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами целом наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводился чаще. У одного из этих трех пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и в дальнейшем. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами целом наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводился чаще. У одного из этих трех пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и в дальнейшем. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами целом наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводился чаще.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора .

Базовые клинические исследования фазы 3

Было проведено два двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных мультицентровых клинических исследования фазы 3 с участием пациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, в которых наблюдалось или непроизвольное мочеиспускание, или им применяли катетеризацию. Был привлечен 691 пациент с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом; достаточного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства участники исследования не имели. Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (227 человек), 300 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (223 человека) или плацебо (241 человек).

В обоих исследованиях фазы 3 значительные улучшения по сравнению с плацебо в первичном анализе эффективности относительно начального уровня, который определялся частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС® (200 единиц-Аллерган и 300 единиц-Аллерган) в промежуточном анализе показателей эффективности на 6-й неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Наблюдались значительные улучшения уродинамических параметров, включая максимальное увеличение цистометричного объема и уменьшение предельного давления детрузора во время первого непроизвольного сокращения. Также наблюдалось значительное улучшение по сравнению с плацебо у пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленными состоянием здоровья, были измерены по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое воздействие и социальное смущение. Не было продемонстрировано дополнительных преимуществ 300 единиц-Аллерган по сравнению с 200 единицами-Аллерган препарата БОТОКС®, и более благоприятный профиль безопасности был продемонстрирован применением 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®.

Результаты объединенных базовых исследований указанные в таблице 6.

Таблица 6

Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно базового уровня

* Процент «сухих» пациентов ( без недержание ) в течение 6 недели составил 37% в группе препарата БОТОКС® , 200 единиц - Аллерган , и 9% в группе плацебо . Доля минимум 75% -го уменьшения относительно базового уровня в случаях недержания мочи составила 63% и 24% соответственно . Доля 50% -го уменьшения относительно базового уровня составляла 76% и39% соответственно .

a Первичная конечная точка .

b Вторичная конечная точка .

c Показатель качества жизни по результатам а нкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов ( проблематично ) к 100 баллов ( без проблем ).

d Во время базового исследования предварительно установлена ​​минимальная важная разница (MID) относительно начального уровня для общего показателя I-QOL составляла 8 баллов на основе оценки (MID) и примерно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.

Средняя продолжительность реакции пациентов на препарат в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составила 256-295 дней (36-42 недель) для группы препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 92 дня (13 недель) для группы плацебо. Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения у пациентов, которые продолжили участвовать в новом открытом расширенном исследовании и получали только БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (174 человек), составила 253 дня (~ 36 недель ).

Для всех конечных показателей эффективности у пациентов наблюдалось постоянное улучшение во время повторного лечения.

Во время базовых исследований у одного из общего количества 475 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора не было обнаружено нейтрализующих антител. В ходе разработки препарата (в том числе открытого расширенного исследования) нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 из 300 пациентов (1,0%) после применения только препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 5 из 258 пациентов (1,9% ) после применения менее одной дозы 300 единиц-Аллерган этого препарата. В четырех из этих восьми пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и в дальнейшем. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводили чаще.

пострегистрационных исследования

Пострегистрационных плацебо-контролируемое двойное слепое исследование было проведено с участием пациентов с рассеянным склерозом (РС) и недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, которые не могли должным образом контролировать эти заболевания с помощью одного антихолинергического средства и которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне. Эти пациенты были рандомизированы в группу БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (66 человек) и группу плацебо (78 человек).

Значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности относительно начального уровня, который определялся частотой эпизодов недержания мочи в течение суток, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, на 6 неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Также наблюдались значительные улучшения уродинамических показателей и результатов анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое воздействие и социальное смущение.

Результаты пострегистрационных исследования указано в таблице 7.

Таблица 7

Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно базового уровня в пострегистрационных исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне

Процент «сухих» пациентов (без недержание) в течение 6 недели составил 53,0% в группе препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 10,3% в группе плацебо.

a Первичная конечная точка.

b Вторичная конечная точка.

c Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов (проблематично) до 100 баллов (без проблем).

d Предварительно установлена ​​минимальная важная разница (MID) для общего показателя I-QOL составила 11 баллов на основе оценки (MID) и примерно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора.

Средняя продолжительность реакции на препарат в этом исследовании, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составила 362 дня (~ 52 недели) для группы препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 88 дней (~ 13 недель) для группы плацебо.

Расстройства кожи и подкожной клетчатки

Первичный гипергидроз подмышечных впадин .

Двойное слепое клиническое мультицентровое исследование проводилось с участием пациентов с устойчивым двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, в которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышке в спокойном состоянии невольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. 320 пациентов были рандомизированы в две группы, одна из которых получала 50 единиц-Аллерган препарата (242 человека), а вторая (78 человек) - плацебо. Пациенты продемонстрировали уменьшение подмышечных потение по сравнению с исходными данными на 50%. За 4 недели после инъекции этот процент составлял в группе (первичная конечная точка), которая получала препарат, 93,8% по сравнению с группой плацебо, где этот процент составлял 35,9% (р <0,001). Процент респондентов в группе пациентов, которым вводили БОТОКС®, продолжал быть значительно выше (р <0,001), чем в группе плацебо,

Дальнейшее открытое исследование зарегистрировало 207 пациентов, которые прошли в 3 курсов лечения. Доля клинической реакции на 16-й неделе после первой (287 человек), второй (123 человека) и третьей (30 человек) инъекции составляла 85,0%, 86,2% и 80% соответственно.

Средняя продолжительность эффекта, определенная на основании комбинированного однодозового и открытого длительного испытания, составляла 7,5 месяца после первого курса, однако для 27,5% пациентов продолжительность эффекта составила 1 год и более.

Имеющийся небольшой опыт клинических исследований применения препарата БОТОКС® детям в возрасте от 12 до 18 лет с первоначальным гипергидрозом подмышечных впадин. В США проведено единовременное годовалого неконтролируемое с повторяющейся дозой исследования по безопасности с участием педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет (144 человека) с сильным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1%) и пациенты кавказского типа (82,6%). Участницы получили лечение в дозе 50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 единиц-Аллерган за весь период лечения. Однако никаких исследований по определению дозы для подростков не было проведено, таким образом, никаких рекомендаций относительно дозирования не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность применения препарата БОТОКС® для данной группы не были окончательно установлены.

Вертикальные морщины между бровями ( глабелярни морщины ).

В клиническом исследовании пациентам (537 человек) с вертикальными морщинами между бровями (глабелярнимы морщинами) (от умеренно до значительно выраженных) при максимальном насупленни инъекции препарата значительно уменьшили выраженность таких морщин на срок до 4 месяцев, было определено специальной оценке выраженности глабелярних морщин при максимальном насупленни и общей самооценкой изменений своего внешнего вида. Никакие клинические показатели не включали объективной оценки психологического воздействия. Через 30 дней после инъекции препарата 80% пациентов (325 из 405 человек) ответили на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном насупленни) по сравнению с 3% пациентов (4 из 132 человек), получили плацебо. В то же время 89% пациентов (362 из 405 человек), прошедших лечение препаратом,

Инъекции препарата БОТОКС® также значительно уменьшили выраженность глабелярних морщин в состоянии покоя. 39% пациентов (210 из 537 человек) имели глабелярни морщины от умеренных до значительных в состоянии покоя (15% не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74% пациентов (119 из 161 человека), прошедших лечение препаратом БОТОКС®, ответивших на лечение (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции по сравнению с 20% пациентов (10 из 49 человек) группы плацебо.

Имеющиеся ограниченные клинические данные фазы 3 по применению препарата БОТОКС® пациентам в возрасте старше 65 лет (6% субъектов (32 из 537). Эффективность препарата была меньше для этой возрастной группы.

Морщины в форме « гусиных лапок »

В исследовании приняли участие 1362 пациентов с умеренной и тяжелой формой морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (445 человек, исследования № 191622-098) или также с умеренной и тяжелой формой глабелярних морщин, при максимальном насупленни (917 человек, исследования № 191622-099).

Инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили тяжесть морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке по сравнению с плацебо во всех контрольных точках (р <0,001) на срок до 5 месяцев. Это было определено по доле пациентов, у которых морщины отсутствовали или были средней тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке при проведении 2 базовых исследований: до 150 дня (завершение исследования) в исследовании № 191622-098 и на 120 день (завершение первого цикла лечения в исследовании № 191622-099). При оценке как исследователем, так и пациентом, на базовом уровне соотношение пациентов без морщин или морщин средней тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке было в пользу пациентов с умеренной тяжестью таких морщин по сравнению с пациентами с тяжелой формой таких морщин. В таблице 7 приведены результаты на 30 день, первичная контрольная точка оценки эффективности.

В исследовании № 191622-104 (дополнение к Исследования №191622-099) 101 пациент, предварительно отобран в группу плацебо, был отобран для первой инъекции 44 единиц-Аллерган. Пациенты группы введения препарата БОТОКС® имели статистически значительное преимущество на первичной контрольной точке оценки эффективности по сравнению с пациентами группы плацебо на 30 день после инъекции. Скорость реакции была схожей с группой введение 44 единиц-Аллерган на 30 день после первой инъекции в исследовании №191622-099. Всего 123 пациентов прошли 4 курса введение 44 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® в комбинированном лечении морщин в форме «гусиных лапок» и глабелярних морщин.

Таблица 8

30-й день: Оценка исследователем и пациентом морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке - соотношение респондентов (% пациентов без морщин или с морщинами средней тяжести в форме «гусиных лапок»)

* P <0,001 (БОТОКС® сравнению с плацебо)

По оценке пациентов улучшение относительно базового уровня вида морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке в группе БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единицы-Аллерган) по сравнению с плацебо наблюдалось на 30 день, а также во всех контрольных точках после каждого курса лечения в обеих базовых исследованиях (р <0,001).

Лечение препаратом БОТОКС® (24 единицы-Аллерган) также значительно ослабило степень тяжести морщин в форме «гусиных лапок» в состоянии покоя. 63% пациентов (330 из 528 человек) имели умеренную или тяжелую степень морщин в форме «гусиных лапок» в состоянии покоя в начале исследования. Из них у 58% пациентов (192 из 330 человек) группы БОТОКС® наблюдалась положительная реакция на лечение (Нет морщин или имеющиеся морщины средней тяжести) через тридцать дней после инъекции по сравнению с 11 пациентов% (39 из 352 человек) в группе плацебо.

По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) на первой контрольной точке (30 день) (р <0,001) и на всех последующих контрольных точках в обоих базовых исследованиях, улучшение самооценки и привлекательности также наблюдались в группе БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единицы-Аллерган) по сравнению с плацебо.

В базовых исследованиях 3,9% пациентов (53 из 1362 человек) были старше 65 лет. Ответ на лечение пациентов этой возрастной группы оценивалась исследователем и наблюдалась у 36% пациентов (на 30-й день) группы БОТОКС® (24 единицы-Аллерган и 44 единицы-Аллерган). При анализе в группах по возрасту (≤50 лет и> 50 лет) обе группы продемонстрировали статистически значительное улучшение по сравнению с плацебо. Ответ на лечение в группе БОТОКС® 24 единиц-Аллерган, по оценке исследователя, была меньше у пациентов в возрасте> 50 лет, чем у пациентов в возрасте ≤50 лет (42,0% и 71,2% соответственно).

В целом ответ на препарат БОТОКС® для лечения морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке была меньше (60%), чем при лечении глабелярних морщин при максимальном насупленни (80%).

В 916 пациентов (517 пациентов в группе введения 24 единиц-Аллерган и 399 пациентов в группе введения 44 единиц-Аллерган), которым применяли Ботокс ® , были взяты образцы для анализа на образование антител. Ни у одного из пациентов не было выявлено нейтрализующих антител.

Морщины на лбу

В исследовании приняли участие 822 пациентов с умеренной или тяжелой формой морщин на лбу и глабелярних морщин при максимальном насупленни, отдельно (254 пациенты, исследования 191622-142) или с умеренной или тяжелой формой морщин в форме «гусиных лапок» при максимальной улыбке (568 пациентов , исследования 191622-143). Они были включены в основную группу пациентов для анализа первичных и вторичных точек оценки эффективности. В клинических исследованиях коррекцию морщин на лбу выполняли одновременно с коррекцией глабелярних морщин.

По оценке исследователей и пациентов процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженности морщин на лбу при максимальном подъеме бровей после инъекции препарата Ботокс ® был выше, чем после применения плацебо, на 30-й день, первичная точка оценки эффективности (таблица 9). Ниже также приведены соотношение пациентов с уменьшением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования и пациентов с отсутствием или умеренной выраженности морщин в верхней части лица при максимальном насупленни.

Таблица 9

30-й день: Оценка исследователями и пациентами выраженности морщин на лбу и морщин в верхней части лица при максимальном насупленни и в состоянии покоя

a Процент п ациентив с отсутствием или умеренной выраженности морщин на лбу при максимальном подъеме бровей.

b Процент п ациентив с уменьшением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования.

c Процент п ациентив с реакцией на препарат, определенных как те же пациенты с отсутствием или умеренной выраженности морщин на лбу, глабелярних морщин и морщин в форме «гусиных лапок» для каждой зоны на лице при максимальном насупленни.

Инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили выраженность морщин на лбу при максимальном подъеме бровей сравнению с плацебо сроком до 6 месяцев (p <0,05): оценивалось по проценту пациентов с отсутствием или умеренной выраженности морщин на лбу при максимальном подъеме бровей в обоих базовых исследованиях; до 150 дня в исследовании 191622-142 (21,6% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо) и до 180 дня в исследовании 191622-143 (6,8% после инъекции препарата БОТОКС® сравнению с 0% после плацебо).

При одновременном введении препарата во все 3 зоны в исследовании 191622-143 (группа БОТОКС®, 64 единицы-Аллерган) инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили выраженность глабелярних морщин сроком до 6 месяцев (5,5% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо), латеральных морщин в углу глаза сроком до 6 месяцев (3,4% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо) и морщин на лбу сроком до 6 месяцев (9,4% после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0% после плацебо).

Всего в течение 1 года 116 и 150 пациентов получили 3 курса инъекций препарата БОТОКС® по 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах) и 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок»), соответственно. Показатели улучшения реакции на препарат для морщин на лбу были похожими во время всех курсов инъекций.

По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) улучшение самовосприятие пациентами морщин на лбу, внешнего вида для своего возраста и привлекательности было достоверно (p <0,001) больше у пациентов после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах) и 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок ») по сравнению с плацебо в первичной точке оценки эффективности на 30-й день в исследованиях 191622-142 и 191622-143.

Согласно шкале удовольствие морщинами на лице (FLSQ), в 78,1% (150 из 192) пациентов в исследовании 191622-142 и 62,7% (138 из 220) в исследовании 191622-143 наблюдалось улучшение самоощущение и эмоционального состояния (по таким показателям, как плохой внешний вид для своего возраста, самоощущение, усталость вида, чувства себя несчастным, раздраженный вид) после инъекции препарата БОТОКС® 40 в дозе единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 одиниць- Аллерган при глабелярних морщинах) по сравнению с пациентами после инъекции плацебо 19,0% (11 из 58) в исследовании 191622-142 и 18,9% (21 из 111) в исследовании 191622-143 на 30 день (p <0, 0001 в обоих исследованиях).

Согласно этой же шкале, 90,2% (174 из 193) пациентов в исследовании 191622-142 и 79,2% (175 из 221, 40 единиц-Аллерган) или 86,4% (203 из 235, 64 единицы-Аллерган ) в исследовании 191622-143 сообщили о том, что они были очень довольны / в основном довольны после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган или 64 единицы-Аллерган сравнению с пациентами после инъекции плацебо (1,7% [ 1 из 58], 3,6% [4 из 110] в исследовании 191622-142 и исследовании 191622-143 соответственно), в первичной точке оценки на 60 день по шкале FLSQ

(P <0,0001 в обоих исследованиях).

В базовых исследованиях 3,7% (22 из 587) пациентов были старше 65 лет. По оценке исследователей реакция на препарат в этой возрастной группе наблюдалась в 86,7% (13 из 15) (на 30-й день) после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 28,6% (2 из 7) пациентов после инъ инъекции плацебо. Реакция на препарат в группе БОТОКС® была подобна реакции у пациентов с общей группы, но статистическая достоверность не была достигнута и трудно сделать сравнение с плацебо учитывая малое количество пациентов.

Фармакокинетика .

Общие свойства действующего вещества

Исследования распределения, проведенные на животных, показали медленную диффузию 125И-комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выделение с мочой. Количество меченого изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения около 10:00. В месте инъекции радиоактивность была ограничена большими молекулами протеина, а в плазме - малыми молекулами, свидетельствует о скором системный метаболизм субстрата. В течение 24 часов после введения дозы 60% радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма.

Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводились из природу этого препарата.

Свойства при применении у пациентов

Считается, что происходит незначительное системное всасывание препарата БОТОКС® при применении в терапевтических дозах. Клинические исследования с использованием моноволоконнои электромиографического техники показали увеличение электрофизиологических нервно-мышечной активности в мышцах, удаленных от места инъекции, без каких-либо клинических симптомов.

Доклинические данные по безопасности

исследования репродуктивности

Когда беременным животным вводили внутримышечно Ботокс ® в течение периода органогенеза, показатели по шкале NOAEL (доза , при которой не наблюдается побочная реакция) составили 4 - 0,125 единиц / кг. Сообщалось о более высокие дозы, связанные с уменьшением массы тела плод а и / или замедленной осификациею и выкидышами у кроликов.

Фертильность и репродуктивность

Относительно репродуктивной функции при введении препарата Ботокс ® токсическим была доза 4 единицы-Аллерган / кг для самцов крыс и 8 единиц / кг для самок крыс. Повышенные дозы были связаны с задержкой фертильности пропорционально к увеличению я доз. Хотя бывали случаи наступления оплодотворения, ни побочной реакции относительно количества или живучести эмбрионов не обнаружено.

другие исследования

Дополнительно к исследованию репродуктивной Токси чности проводились такие доклинические исследования безопасности препарата Ботокс ® : острая токсичность, токсичность повторной инъекции, местная переносимость, мутагенность, антигенность, совместимость с кровью человека. Эти исследования не выявили значительной угрозы для человека при применении в соответствующих клинических дозах. Максимальная рекомендованная доза для человека на один курс лечения составляет 300 единиц-Аллерган (что соответствует 6 единицам-Аллерган / кг для лица с массой тела 50 кг). Зарегистрировано внутримышечная летальная доза LD -50 в животных составляет 39 единиц-Аллерган / кг.

Системная токсичность не отмечено во время одноразовой внутришньодетрузорнои инъекции <50 единиц-Аллерган / кг препарата Ботокс ® в животных . Через 9 месяцев интрадетрузорного исследования повторной дозы (4 инъекции) наблюдался птоз при дозе 24 единицы-Аллерган / кг и летальные случаи при дозе 24 единицы-Аллерган / кг и больше. Дегенерация / регенерация миофибры наблюдалась в скелетной мышце животных при дозе 24 единиц-Аллерган / кг и больше. Эти миопатические изменения считаются вторичными эффектами системного воздействия. Доза в 12 единиц-Аллерган / кг превышает в три раза клинически рекомендованную дозу препарата Ботокс ® в 200 единиц-Аллерган для недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора (дляпациента с массой тела 50 кг).

Клинические характеристики

Ботокс комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium Botulinum) Показания

Лечение неврологических расстройств:

• фокусное спастичность , это связано с динамической деформацией стопы в результате спастичности , у детей в возрасте от двух лет , находящихся на амбулаторном лечении церебрального паралича ;

• фокусное спастичность запястья и руки у взрослых пациентов после перенесенного инсульта ;

• фокусное спастичность лодыжки и стопы у взрослых пациентов после перенесенного инсульта (см. «Особые меры безопасности» ) ;

• блефароспазм, гемифациальный спазм и эт ' связанных а с ними фокальной а дистонии я ;

• цервикальная дистония (спастическая кривошея ) ;

• ослабление симптомов хронической мигрени (головные боли в течение ≥15 дней в месяц, из которых по крайней мере 8 дней с мигренью) в взрослых пациентов с ненадлежащей реакцией или непереносимостью профилактических средств против мигрени (см. « Особые меры безопасности » ).

Л икування нарушений функций мочевого пузыря :

• идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря и с симптомами недержания мочи, ургентного мочеиспускания и повышенной частоты мочеиспусканий у взрослых, недостаточно реагируют или не переносят антихолинергические лекарственные средства ;

• недержание мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора при нейрогенному мочевом пузыре, является следствием устойчивого повреждения суб-цервикального (шейного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза .

Лечение расстройств функции кожи и смежных с ней органов:

• стойка, тяжелая форма первичного гипергидроза подмышечных впадин , что препятствует социализации и не поддается местному лечению;
• для временного улучшения внешнего вида, когда резкая выраженность нижеуказанных морщин имеет сильное психологическое воздействие на взрослого пациента в возрасте до 65 лет:

• вертикальные морщины между бровями (от умеренных до значительно выраженных) при максимальном насупленни (глабелярни морщины) и / или
• умеренная или тяжелая форма латеральных морщин в углу глаза (морщины в форме «гусиных лапок») при широкой улыбке и / или
• умеренная или тяжелая форма морщин на лбу при максимальном подъеме бровей.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к ботулинического токсина типа А или любого другого компонента препарата

• миастения гравис или синдромом Итона-Ламберта (для устранения вертикальных морщин между бровями (глабелярни морщины) у детей (в возрасте до 18 лет) и пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);

• имеющийся инфекционный процесс в месте запланированной инъекции.

Нарушение функции мочевого пузыря:

• имеется на момент лечения инфекция мочевыводящих путей

• острая задержка мочеиспускания на момент лечения у пациентов, не применяют катетеризацию на регулярной основе;

• у пациентов, которые не хотят и / или не в состоянии инициировать катетеризацию после лечения, если необходимо;

• наличие камней в мочевом пузыре.

Особые меры безопасности .

Единицы токсина ботулина одного препарата не является взаимозаменяемыми с единицами другого препарата . Дозы, рекомендуемые в единицах-Аллерган, отличные от доз других ботулотоксичних препаратов.

Следует соблюдать особые меры безопасности во время приготовления и введения препарата, а также при инактивации и утилизации остатков неиспользованного раствора.

Рекомендуемые дозы и частота введения препарата БОТОКС® не должны превышаться, поскольку существует риск передозировки, чрезмерной мышечной слабости, распространение токсина дальше от места введения и формирования нейтрализующих антител. Лечение пациентов, которым не вводился препарат ранее, нужно начинать с низкой рекомендованной дозы для конкретного показания.

Врачам и пациентам необходимо осознавать, что побочные эффекты могут возникнуть, несмотря на хорошо перенесены предыдущие инъекции. Поэтому каждую инъекцию необходимо проводить с осторожностью. Флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования, а любое количество неиспользованного раствора необходимо утилизировать.

Сообщалось о побочных реакциях, касающиеся распространения токсина далеко от места инъекции и которые иногда были летальными, а в некоторых случаях сопровождалось дисфагией, пневмонией и / или значительным упадком сил. Симптомы соответствуют механизма действия ботулинического токсина и регистрировались через несколько часов или несколько недель после инъекции. Риск возникновения побочных реакций, вероятно, является самым у пациентов с основными и сопутствующими заболеваниями, обусловливающие возникновение таких симптомов, в том числе у детей и взрослых, которые лечат спастичность и каким вводят высокие дозы.

Пациенты, получавшие терапевтические дозы, могут чувствовать повышенную слабость мышц.

Необходимо учитывать соотношение риска и пользы для каждого отдельного пациента, прежде чем начинать лечение препаратом БОТОКС®.

О дисфагию также сообщалось после инъекций за пределами цервикального отдела.

Препарат БОТОКС® следует применять с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением пациентам с субклиническими и клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи (например, с миастенией гравис или синдромом Итона-Ламберта), с поражением периферических двигательных нейронов (например с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатии) или с сопутствующими неврологическими заболеваниями. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к препарату БОТОКС® даже в терапевтических дозах, может привести к чрезмерной слабости мышц и повышенного риска клинически выраженных системных воздействий, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность.

Трудности глотания и дыхания является тяжелыми побочными реакциями и могут привести к смерти.

Таким пациентам токсин ботулина необходимо применять под наблюдением специалиста и только тогда, когда преимущества от лечения значительно превышают риск. Пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе нужно лечить особенно осторожно.

Пациенты и лица, надзирающих за ними, должны знать, что в случае возникновения нарушений глотания, речи или дыхания необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Как и при любом лечении, что позволяет восстановить активность малоподвижных пациентов, такое восстановление в этой категории пациентов должно происходить постепенно.

Особенности анатомии пациента и любые изменения в ней через предыдущие хирургические вмешательства необходимо изучить к применению препарата БОТОКС® и избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры.

Сообщалось о пневмоторакс, связанный с процедурой инъекции, после введения препарата БОТОКС® в область торакального отдела. С осторожностью применять вблизи легких, особенно верхней части легких.

Серьезные побочные реакции, в том числе летальные случаи были зафиксированы у пациентов, которым вводили инъекции препарата БОТОКС® не по показаниям: непосредственно в слюнных железах, орально-языково-глоточную участок, пищевод и желудок. У некоторых пациентов предварительно были дисфагия и значительная слабость.

Поступали сообщения о единичных случаях тяжелых реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксии, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и одышка. О некоторых из этих реакций сообщалось после применения препарата БОТОКС® отдельно или вместе с другими препаратами, которые ассоциируются с аналогичными реакциями. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции препарата БОТОКС® нужно отменить и немедленно применить соответствующую терапию, например, эпинефрином. Зафиксирован летальный исход вследствие анафилактического шока в результате нарушения инструкции по восстановлению препарата БОТОКС®, при использовании в качестве растворителя 5 мл 1% раствора лидокаина.

Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, связанные непосредственно с самой процедурой введения. Инъекция может привести к локальному инфицирования, боли, воспаления, парестезии, гипостезии, болезненности, припухлости, эритемы и / или кровотечения / синяков. Боль, вызванная иглой, и / или страх могут привести к вазовагальных реакций, например артериальной гипотензии, обмороки.

Следует с осторожностью применять препарат БОТОКС® при наличии воспаления в месте запланированной инъекции или слабости или атрофии мышцы, в который планируется инъекция. Препарат БОТОКС® следует применять с осторожностью при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (например с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатии).

Сообщалось также о случаях побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмии и инфаркта миокарда, в т.ч. летальных. Некоторые из этих побочных реакций развивались у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Новые или повторе нападения регистрировались, как правило, у предрасположенных к этим заболеваниям пациентов. Точный взаимосвязь этих заболеваний с инъекциями ботулинического токсина не установлен. Сообщение о возникновении побочных реакций у детей регистрировались в основном у пациентов с церебральным параличом, прошедших курс лечения спастичности.

Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа А, может снизить эффективность лечения БОТОКС® через инактивування биологической активности токсина.

Результаты некоторых исследований показывают, что инъекции препарата БОТОКС® через небольшие интервалы времени или в высоких дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. В случае необходимости возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения наименьшей эффективной дозы с крупнейшими клинически показанными интервалами между инъекциями.

Клинические отклонения во время повторного применения препарата БОТОКС® (как и всех токсинов ботулина) могут зависеть от разных процедур при растворении содержимого флакона, от интервалов между инъекциями, различных мышц, в которые вводится препарат и незначительной разнице в значениях активности, которую показал использован метод биологического тестирования.

Неврологические заболевания

Фокусное спастичность , связанная с детским церебральным параличом , и фокусное спастичность руки и запястья , лодыжки и стопы у взрослых пациентов после инсульта .

Лечение фокальной спастичности, которое находится на стадии изучения в обычных стандартных схемах лечения и не предназначено для замены существующих способов лечения, вероятно, не будет эффективным для увеличения границ подвижности в суставах, пораженных контрактурой.

Препарат не следует применять для лечения спастичности лодыжки у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт, если снижение мышечного тонуса не приведет к улучшению функции (например улучшение походки) или к ослаблении симптомов (например уменьшение боли). Улучшение активной функции может быть ограниченным, если лечение препаратом началось позже чем через 2 года после инсульта у пациентов с низкой степенью спастичности лодыжки (с показателем <3 по модифицированной шкале Эшворт (MAS)).

Следует с осторожностью применять при лечении взрослых пациентов со спастичностью после перенесенного инсульта, которые относятся к группе повышенного риска внезапной слабости.

БОТОКС® следует применять с осторожностью у фокальной спастичности лодыжки у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, и только при условии, что польза от лечения превышает потенциальный риск.

БОТОКС® следует применять для лечения спастичности нижних конечностей после перенесенного инсульта только после обследования пациента медицинскими работниками с опытом ухода и реабилитации больных, перенесших инсульт.

В постмаркетинговых отчетах сообщалось о летальных случаях (иногда связаны с возникновением аспирационной пневмонии) и о возможном распространении токсина у детей, имели сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом, после применения ботулинического токсина.

Блефароспазм .

Уменьшение количества моргания после инъекции токсина ботулина в круговую мышцу глаза у глазницы может привести к воздействию на роговицу, устойчивого эпителиального дефекта и язвы роговицы, особенно у пациентов с нарушениями функций VII пары черепных нервов. Необходимо провести внимательную проверку чувствительности роговицы в глазах, которые были прооперированы, не делать инъекций в зону нижнего века, чтобы предотвратить выворачиванию (эктропиона) и хорошо обработать любой дефект эпителия. Это может привести к необходимости применения защитных капель, мазей, терапевтических мягких контактных линз или закрытия глаз повязкой.

Экхимозы очень легко возникает в мягких тканях века. Его можно минимизировать, слегка нажав на место инъекции сразу же после проведения процедуры.

Через антихолинергическим действием токсина ботулина нужно с большой осторожностью лечить пациентов с имеющимся риском возникновения закрытоугольной глаукомы, включая пациентов с анатомически узким углом.

Цервикальная дистония.

Пациентов с цервикальной дистонией нужно проинформировать о возможности развития дисфагии, которая может быть очень умеренной или выраженной. Дисфагия может длиться 2-3 недели после инъекции, однако есть сообщения и о ее продолжительность в течение 5 месяцев после инъекции. После дисфагии может наблюдаться аспирация, одышка и необходимость зондового питания. В редких случаях сообщалось о возникновении аспирационной пневмонии вследствие дисфагии, которая имела летальный исход.

Ограничения дозы до 100 единиц-Аллерган, что вводится в грудино-ключично-сосцевидная мышца, может снизить риск возникновения дисфагии. У пациентов с меньшей массой шейного мышцы или пациентов, которые получали инъекции в грудинно-ключично-сосцевидная мышца с обеих сторон, риск возникновения дисфагии увеличивается.

Дисфагия объясняется распространением токсина в мышцы пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском возникновения инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии.

Дисфагия может вызвать уменьшение поступления пищи и воды и как следствие - потерю массы тела и обезвоживание. У пациентов с субклинической дисфагией повышенный риск возникновения серьезной дисфагии после инъекций препарата БОТОКС®.

Хроническая мигрень .

Хроническую мигрень нужно диагностировать, а БОТОКС® следует применять исключительно под наблюдением неврологов, специализирующихся на лечении хронической мигрени.

Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® для профилактики головной боли у пациентов с эпизодическими проявлениями мигрени (головные боли <15 дней в месяц) или хронической головной болью напряжения не изучались.

Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® пациентам с головной болью, вызванным чрезмерным приемом лекарственных средств (расстройство вторичного головной боли), не изучались.

Нарушение функции мочевого пузыря

Необходимо принять соответствующие меры предосторожности при проведении цистоскопии.

У пациентов, которым не применяют катетеризацию, следует определить остаточный объем мочи после мочеиспускания в течение 2 недель после лечения и периодически при необходимости с медицинской точки зрения, в течение 12 недель. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу, если они испытывают затруднения при мочеиспускании, поскольку в этом случае может быть необходима катетеризация.

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря .

Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырем и симптомами непроходимости мочевыводящих каналов не следует применять БОТОКС® для лечения.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора .

Возможно возникновение автономной дизрефлексии, связанной с процедурой. Может возникнуть необходимость в неотложной медицинской помощи.

Расстройства кожи и подкожной клетчатки

Первичный гипергидроз подмышечных впадин .

Изучение анамнеза, обследование и специальные дополнительные исследования - все это необходимо, чтобы исключить потенциальные причины вторичного гипергидроза (например гипертиреоз, феохромоцитома). Это позволит предотвратить симптоматическом лечению гипергидроза без диагностирования и / или лечения болезни, его вызвала.

В ертикальни морщины между бровями (глабелярн и морщины) при максимальном насупленни и / или « гусиные лапки » при широкой улыбке и / или зморш ки на лбу при максимальном подъеме бровей.

Чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды, необходимо с осторожностью вводить препарат БОТОКС® в зону вертикальных морщин между бровями при максимальном насупленни, в «гусиные лапки» при максимальной улыбке или в морщины на лбу при максимальном подъеме бровей. Следует соблюдать особые меры предосторожности при подготовке и введении препарата, а также при деактивации и утилизации неиспользованного раствора. Существует риск птоза века после инъекции, рекомендации по минимизации этого риска см. в разделе «Способ применения и дозы».

Эффективность и безопасность повторных инъекций препарата БОТОКС® при вертикальных морщинах между бровями (глабелярни морщины) при максимальном насупленни, «гусиных лапках» при широкой улыбке или морщинах на лбу при максимальном подъеме бровей в течение более 12 месяцев не изучались.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не применять вместе с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицин, или другими препаратами, препятствующих нервно-мышечной передачи (например, с нервно-мышечными блокаторами).

Эффект от применения различных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Чрезмерное нервно-мышечная слабость может быть усилена в результате применения другого токсина ботулина до окончания действия ранее примененного ботулотоксина.

Изучение взаимодействия не проводилось. О клинически важные взаимодействия не сообщалось.

Дети.

Изучение взаимодействия у детей не проводилось.

Особенности применения

В соответствии с инструкциями следует выполнять восстановление во флаконе и приготовления шприца над специальной плотной бумажной салфеткой для предотвращения течением.

Восстановление препарата БОТОКС® нужно осуществлять только с помощью стерильного физиологического раствора без консервантов (0,9% натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя нужно набирать в шприц см. раздел «Способ применения и дозы».

При использовании различных флаконов препарата БОТОКС® во время одной инъекции следует тщательно отбирать количество растворителя, восстанавливая определенное количество единиц на 0,1 мл. Количество растворителя различна для препаратов БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц нужно маркировать соответствующим образом.

Поскольку препарат БОТОКС® денатурируется при образовании пузырей или при другом сильном взбалтывании, вводите растворитель во флакон осторожно. Не используйте флакон, если вакуум не впитывает растворитель в него. Восстановленный препарат БОТОКС® представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор без посторонних твердых частиц. Перед применением визуально проверьте разведенный раствор на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный во флаконе раствор препарата БОТОКС® может храниться до применения в холодильнике (при температуре от 2 до 8 ° С) в течение 24 часов. Данные о дате и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Если препарат БОТОКС® восстанавливается в шприце для внутрипузырного введения, раствор следует использовать немедленно.

Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливаются небольшим количеством воды, а затем стерилизуются в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, разлитый раствор и т.п. необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки препарата БОТОКС® могут деактивуватися с помощью разбавленного раствора гипохлорита (0,5%) в течение 5 минут.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с установленными национальными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Нет достаточных данных относительно применения ботулинического токсина типа А беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат БОТОКС® не применяется беременным женщинам, планирующим беременность и не используют контрацептивы.

кормление грудью

Нет информации относительно попадания препарата БОТОКС® в грудное молоко. Не рекомендуется применять женщинам, которые кормят грудью.

фертильность

Нет достаточных данных о влиянии ботулинического токсина типа А на фертильность женщин репродуктивного возраста. Исследования показали задержку фертильности у животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния препарата БОТОКС® на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако БОТОКС® может вызвать астению, слабость мышц, головокружение и нарушение зрения, которые могут сделать управление автомашинами или эксплуатацию механизмов опасными.

Способ применения Ботокс комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium Botulinum) и дозы

Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендуемые в единицах-Аллерган, отличные от других ботулотоксичних препаратов.

Пациенты пожилого возраста .

Специальная коррекция дозы не требуется в случае применения пациентам пожилого возраста. Начальная доза препарата должна быть минимальной рекомендованной дозе для конкретного показания. Для повторных инъекций рекомендуется самая низкая эффективная доза с как можно большим клиническим интервалом между инъекциями. С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с тяжелыми заболеваниями в анамнезе и пациентам, которые принимают сопутствующие лекарственные средства. Имеющиеся ограниченные данные по применению препарата БОТОКС® для лечения пациентов старше 65 лет с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, с нарушением функции лодыжки и стопы вследствие спастичности нижних конечностей, связанной с перенесенным инсультом, и для лечения морщин на лице.

Если флаконы БОТОКС® разного объема используются в одной терапевтической процедуре, следует тщательно отбирать необходимое количество растворителя при восстановлении определенного количества единиц препарата на 0,1 мл. Количество растворителя варьируется для 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц необходимо соответствующим образом маркировать.

БОТОКС® необходимо восстанавливать только стерильным физиологическим раствором без консервантов (0,9% натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя (см. Таблицу 10) необходимо набрать шприцем.

Таблица 10

Восстановление препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган, для всех показаний, за исключением нарушения функции мочевого пузыря

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря

Рекомендуется использовать флакон по 100 единиц -Аллерган для удобства восстановления.

Д ля 100 единиц - Аллерган

• Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, с помощью 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.
• Перенесите 10 мл из флакона в шприц емкостью 10 мл.

В результате будет получено шприц емкостью 10 мл с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Д ля 200 единиц - Аллерган

• Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, с помощью 8 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.
• Перенесите 4 мл из флакона в шприц емкостью 10 мл.
• Закончите восстановления, добавив 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов к шприцу емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получено шприц емкостью 10 мл с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора

Рекомендуется использовать флакон по 200 единиц -Аллерган или два флакон и по 100 единиц -Аллерган для удобства восстановления.

Д ля 100 единиц - Аллерган

• Восстановите два флакона препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, каждый с помощью 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов, и осторожно перемешайте.
• Перенесите 4 мл из каждого флакона к каждому из двух шприцев емкостью 10 мл.
• Остаток по 2 мл из каждого флакона перенесите к третьему шприца емкостью 10 мл.
• Закончите восстановления, добавив 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов к каждому из шприцов емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получено 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Д ля 200 единиц - Аллерган

• Восстановите 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® с помощью 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте.
• Перенесите 2 мл из флакона к каждому из трех шприцев емкостью 10 мл.
• Закончите восстановления, добавив 8 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов к каждому из шприцов емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте.

В результате будет получено 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Ознакомьтесь с подробной инструкцией по применению для каждого из показаний, указанных ниже.

БОТОКС® должен вводить только врач соответствующей квалификации, который имеет соответствующий опыт лечения и использует при лечении соответствующее оборудование.

В общем оптимальная доза и количество инъекций в одну мышцу не определены для всех показаний, потому индивидуальную терапевтическую дозу должен определять врач. Оптимальную дозу определяют методом титрования, но рекомендованную максимальную дозу следует превышать.

Неврологические заболевания

Фокусное спастичность , связанная с детским церебральным параличом

Фокусное спастичность верхних конечностей после перенесенного инсульта.

Фокусное спастичность нижних конечностей, связанная с перенесенным инсультом.

Блефароспазм / гемифациальный спазм

Рис 1

Спастичность м ' мышц шеи и плеч у взрослых ( цервикальная дистония ).

Хроническая мигрень .

Рис. 2

На рисунке 2а указано рекомендованные группы мышц для осуществления опциональных дополнительных инъекций.

Нарушение функции мочевого пузыря

На момент лечения у пациентов не должно быть инфекции мочевыводящих путей.

С целью профилактики следует применять антибиотики 1-3 дня до начала лечения, в день лечения и 1-3 дня после лечения.

Пациентам рекомендуется прекратить антитромбоцитарные терапию минимум за 3 дня до проведения процедуры. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны находиться под надлежащим контролем, чтобы уменьшить риск появления кровотечения.

Для лечения недержания мочи БОТОКС® имеет вводить врач, который имеет соответствующий опыт в диагностике и лечении нарушений функции мочевого пузыря (например уролог, урогинеколог).

Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря .

Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора .

Расстройства кожи и подкожной клетчатки

Первичный гипергидроз подмышечных впадин.

Вертикальные морщины между бровями ( глабелярни морщины ).

Морщины в форме « гусиных лапок» при широкой улыбке .

Морщины на лбу при максимальном подъеме бровей

Все показания .

Если после первого курса лечения в течение первого месяца после инъекции не появилось значительного клинического улучшения по сравнению с исходным состоянием, необходимо принять следующие меры:

• провести клиническое обследование, включающее электромиографическое обследование у специалиста для выявления действия токсина на мышцу (-и), в который (-ые) осуществлялась инъекция;

• провести анализ причин неудачи, например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод инъекции, появление устойчивой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление антител, нейтрализующих токсин;

• провести повторную оценку целесообразности лечения ботулинического токсина типа А;
• при отсутствии каких-либо побочных реакций после первого курса лечения провести второй курс лечения следующим образом:

1. отрегулировать дозу, приняв во внимание анализ предыдущих неэффективных доз
2. применить электромиографию;
3. выдержать 3-х месячный интервал между двумя курсами лечения.

В случае неэффективного лечения или уменьшения эффекта после следующих повторных инъекций необходимо применять другие методы лечения.

Во время лечения взрослых пациентов с несколькими показаниями, максимальная суммарная доза не должна превышать 400 единиц-Аллерган. Интервал между приемами суммарных доз должен составлять не менее 12 недель.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® для лечения по показаниям, кроме описанных в разделе «Показания» не были установлены. Никаких рекомендаций не предоставляется по применению для лечения по другим показаниям, кроме фокальной спастичности, связанной с детским церебральным параличом. Как указано в таблице 14, в настоящее время имеющиеся данные по применению, как описано в разделах «Применение», «Особые меры безопасности», «Побочные реакции» и «Фармакологические».

Таблица 14

В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространения токсина далеко от места применения у детей, имели сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. Всего в таких случаях применялась доза превышала рекомендуемую.

Были получены жидкие спонтанные сообщения о летальных случаях, иногда связанные с возникновением аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича, после применения ботулинического токсина, включая применение не по показаниям (например, в область шеи). С особой осторожностью следует применять препарат при лечении детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а также детей, которые недавно болели аспирационную пневмонию или имели заболевания легких. Лечение ослабленных пациентов следует проводить только тогда, когда доказано, что преимущества от лечения превышают риски.

Передозировка

Передозировка препаратом БОТОКС® от дозы, зоны инъекции и основных свойств тканей. Никаких сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции препарата БОТОКС® не было. Превышение дозы может стать причиной локализованного или распространенного и частичного или полного нервно-мышечного паралича.

Случаи проглатывания препарата БОТОКС® неизвестны.

Симптомы передозировки не являются сразу же после инъекции. В случае случайной инъекции, проглатывания или возникновения подозрения о передозировке пациент должен находиться под наблюдением несколько недель, чтобы выявить прогрессирующие признаки мышечной слабости, которые могут возникнуть в месте инъекции или в отдаленном от инъекции месте, включая птоз , диплопию, дисфагию, дизартрию, общую слабость или респираторные расстройства. Эти пациенты должны пройти дальнейшее медицинское обследование и немедленно получить необходимую медицинскую помощь, которая может включать госпитализацию.

При поражении мышц ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. Если развилась чрезмерная мышечная слабость или паралич дыхательных мышц, необходимо провести интубацию трахеи и искусственную вентиляцию легких до восстановления нормальной функции дыхания. Дополнительно к мерам общей поддерживающей терапии может быть необходимым применение трахеостомии и длительной искусственной вентиляции легких.

Побочные эффекты

Общие .

В контролируемых клинических исследованиях побочные реакции наблюдались у 35% пациентов с блефароспазмом, у 28% - с цервикальной дистонией, 17% - с детским церебральным параличом, 11% - с первичным гипергидрозом подмышечных впадин, 16% - с фокальной спастичностью верхних конечностей и 15% - с фокальной спастичностью нижних конечностей, связанной с инсультом.

В клинических исследованиях по идиопатического мочевого пузыря частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого лечения и уменьшилась до 22% во время второго лечения. В клинических исследованиях по недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора частота возникновения побочных реакций составляла 32% во время первого лечения и уменьшилась до 18% во время второго лечения. В клинических исследованиях относительно хронической мигрени частота возникновения побочных реакций составляла 26% во время первого лечения и уменьшилась до 11% во время второго лечения.

В контролируемых клинических исследованиях по вертикальной х измор щек между бровями побочные реакции наблюдались в 23,5% пациентов . В контролируемых клинических исследованиях относительно морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке побочные реакции были зарегистрированы в 7,6% (24 единицы-Аллерган только при морщинах в форме «гусиных лапок») и 6,2% (44 единицы-Аллерган: 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок» одновременно с введением 20 единиц-Аллерган при глабелярних морщинах) пациентов по сравнению с 4,5% пациентов в группе плацебо.Во время 1-го курса инъекций в клинических исследованиях морщин на лбу при максимальном подъеме бровей побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с препаратом БОТОКС®, зарегистрировано в 20,6% пациентов после инъекции 40 единиц -Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц и 20 единиц-Аллерган в глабелярну группу мышц) и в 14,3% пациентов после инъекции 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мягкие мышц, 20 единиц-Аллерган в глабелярну группу мышц и 24 единицы-Аллерган в латеральные морщины в углу глаза) по сравнению с 8,9% пациентов после инъекции плацебо.

Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и являются обычно временными: могут длиться до нескольких месяцев, редко - дольше.

Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемую фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани. Однако сообщалось о случаях слабости близлежащих мышц и / или мышц, удаленных от места инъекции.

Как и при любых других инъекциях, возможны локальная боль, воспаление, парестезии, гипестезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и / или синяки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальный реакциями, включая мимолетные симптоматическую гипотензию и обморок. Сообщалось также о высокой температуре и гриппоподобный синдром после инъекций ботулотоксина.

Побочные реакции классифицированы по следующим категориям в зависимости от частоты :

Ниже указан перечень побочных реакций, которые могут отличаться в зависимости от части тела, в которую вводят БОТОКС®.

Неврологические расстройства

Фокусное спастичность, связанная с детским церебральным параличом .

Таблица 15

Фокусное спастичность верхних конечностей, связанная с перенесенным инсультом .

Таблица 16

Некоторые из редких побочных реакций могут быть связаны с заболеванием.

Фокусное спастичность нижних конечностей, связанная с перенесенным инсультом .

Таблица 17

В клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей частота возникновения внезапной слабости составляла 5,9% и 5,3% в группе БОТОКС® и группе плацебо соответственно.

После повторной инъекции общие показатели безопасности остались неизмененными.

Блефароспазм, гемифациальный спазм и связанные с ними дистонии.

Таблица 18

Цервикальная дистония.

Хроническая мигрень.

Процент пациентов, прекративших лечение из-за возникновения побочных реакций, в испытаниях фазы 3 составлял 3,8% для препарата БОТОКС® и 1,2% для плацебо.

Нарушение функции мочевого пузыря

Гиперактивность мочевого пузыря.

Таблица 21

* Объем мочи при неполном освобождении мочевого пузыря, не требует катетеризации.

Побочными реакциями, связанными с процедурой, с частотой возникновения «часто» были дизурия и гематурия.

В 6,5% пациентов было инициировано применение стерильной перемежающейся катетеризации после лечения БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению 0,4% пациентов в группе плацебо.

С 1242 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, 41,4% пациентов (514 человек) были в возрасте ≥ 65 лет и 14,7% (182 человека) - в возрасте ≥ 75 лет. В этих исследованиях не было выявлено существенных различий в профиле безопасности после лечения БОТОКС® между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами в возрасте <65 лет, за исключением инфекций мочевыводящих путей, чаще возникали у пациентов пожилого возраста в обеих подгруппах по сравнению с младшими участниками исследования.

При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора .

Таблица 22

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

** Объем мочи при неполном освобождении мочевого пузыря (PVR), не требует катетеризации.

a Побочные реакции, возникавшие во время проведения базовых клинических исследований фазы 2 и 3.

b Побочные реакции, возникавшие во время проведения пострегистрационных исследования применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не осуществлялась катетеризация на базовом уровне.

В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей наблюдалась в 49,2% пациентов, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и в 35,7% пациентов группы плацебо (53,0% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом Ботокс ®, 200 единиц-Аллерган, и 29,3% группы плацебо; 45,4% пациентов с повреждением спинного мозга, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 41,7% группы плацебо). Задержка мочеиспускания наблюдалась у 17,2% пациентов, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и в 2,9% пациентов группы плацебо (28,8% пациентов с рассеянным склерозом, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц -Аллерган, и 4,5% в группе плацебо; 5,4% пациентов с повреждением спинного мозга, проходивших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган,

Изменений в типе побочных реакций при повторном применении не наблюдалось.

Различия в годовых показателях обострения рассеянного склероза (то есть количества обострений рассеянного склероза на пациенто-год) не наблюдались (БОТОКС® - 0,23, плацебо - 0,20) у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших участие в базовых исследованиях, или в пострегистрационных исследовании препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым осуществляли катетеризацию на базовом уровне (БОТОКС® - 0, плацебо - 0,07).

В базовых исследованиях среди пациентов, которым не проводили катетеризацию на базовом уровне перед инъекцией, катетеризацию проводили 38,9% пациентов после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган по сравнению с 17,3% пациентов группы плацебо.

В пострегистрационных исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым осуществляли катетеризацию на базовом уровне, катетеризацию проводили 15,2% пациентов после применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган по сравнению с 2,6 % пациентов группы плацебо.

Расстройства кожи и подкожной клетчатки

Первичный гипергидроз подмышечных впадин.

Таблица 23

В клинических исследованиях при лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение непахвового потение наблюдалось в течение 1 месяца после инъекции в 4,5% пациентов, локализация в конкретных анатомических участок не проявлялась. Такие признаки исчезали в примерно 30% пациентов в течение четырех месяцев.

О слабости рук сообщалось редко (0,7%), она была умеренной, временной, не требовала лечения и проходила без последствий. Этот отрицательный эффект можно отнести к последствиям лечебных процедур и / или техники выполнения инъекций. В редких случаях мышечной слабости можно провести неврологическое обследование. Кроме того, перед последующими инъекциями можно посоветовать пересмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию.

В неконтролируемом исследовании по безопасности препарата БОТОКС® (50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину) с участием пациентов-подростков в возрасте от 12 до 17 лет (144 человека) к побочным реакциям, которые возникали более одного раза (в двух пациентов каждая), относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (непахвове потение).

Глабелярни морщины

Таблица 24

Морщины в форме « гусиных лапок» и / или глабелярни морщины

Нижеприведенные побочные реакции были зарегистрированы при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекций для коррекции морщин в форме «гусиных лапок» вместе с глабелярнимы морщинами или без них.

Таблица 25

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

Морщины на лбу и глабелярни морщины с / без морщин в форме "гусиных лапок"

Нижеприведенные побочные реакции были зарегистрированы во время проведения двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекции препарата БОТОКС® для одновременной коррекции морщин на лбу и глабелярних морщин с или без морщин в форме "гусиных лапок".

Таблица 26

1 Среднее время до возникновения птоза века составлял 9 дней после инъекции.

2 Среднее время до возникновения птоза брови составил 5 дней после инъекции.

* Побочные реакции, связанные с процедурой

После повторной инъекции общие показатели безопасности остались неизмененными.

Дополнительная информация.

Ниже указан перечень побочных реакций или других побочных эффектов, которые были зарегистрированы после начала продаж препарата без учета показаний и которые могут дополнять побочные реакции, указанные в разделе «Особые меры безопасности » и разделе «Побочные реакции».

Таблица 27

Срок годности Ботокс комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium Botulinum)

3 года.

Препарат нельзя применять после истечения срока годности , указанного на упаковке .

Условия хранения Ботокс комплекс ботулинического токсина типа А (от Clostridium Botulinum)

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 ° С) или в морозильной камере (при температуре от минус 5 до минус 20 ° С).

Приготовленный раствор во флаконе можно хранить до 24 часов в холодильнике при температуре от 2 до 8 ° С.

После приготовления в шприце раствор использовать немедленно.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку изучение совместимости не проводилось, этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 100 или 200 единиц-Аллерган во флаконе.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аллерган Фармасьютикалз Ирландия.

Allergan Pharmaceuticals, Ирландия.

Местонахождение производителя

Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Мое, Ирландия.

Каслбар-роуд, Вестпорт, графство Мейо, Ирландия.