Брецер лиофилизат

Брецер инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Брецер лиофилизат 3,5 мг. Описание и применение Bretser, аналоги и отзывы. Инструкция Брецер лиофилизат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг.

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства.

Код ATХL01X X32.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для подавления химотрипсиноподибнои действия протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, расщепляет конъюгированные с убиквитин белки. Убиквитин-протеасомного путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S предотвращает это целевом протеолиза и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клеток, что приводит к апоптозу раковой клетки.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает никаких из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и имеет селективность к протеасомы, что превышает более чем в 1500 раз селективность к следующему целевого фермента. Кинетика подавления протеасомы оценивалась in vitro ; наблюдалась диссоциация бортезомиба от протеасомы с t½ 20 минут, что свидетельствовало об обратимости подавления протеасомы бортезомиба.

Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторных белков, контролирующих прогрессирование клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа В (NF-kB), но не ограничиваясь этим. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптоза. Фактор NF-kB является фактором транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб имеет цитотоксические свойства по многим типов раковых клеток и раковые клетки имеют большую склонность к апоптозу, вызванного подавлением протеасомы, чем нормальные клетки. При проведении исследований с использованием многих доклинических моделей опухолей in vivo , включая множественной миеломой, бортезомиб вызвал замедление опухолевого роста.

Данные исследований влияния бортезомиба с использованием моделей in vitro, e x vivo и на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой и распространенным остеолизом, которые получали бортезомиб.

Фармакокинетика.

всасывания

После болюсного введения в дозах 1,0 мг / м2 и 1,3 мг / м2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина 50 мл / мин средние максимальные плазматические концентрации бортезомиба после первой дозы составляли 57 и 112 нг / мл соответственно. При введении последующих доз наблюдались средние максимальные плазматические концентрации в пределах от 67 до 106 нг / мл для дозы 1,0 мг / м2 и от 89 до 120 нг / мл для дозы 1,3 мг / м2.

После болюсной или подкожной инъекции в дозе 1,3 мг / м2 пациентам с множественной миеломой общая системная экспозиция после многократного введения (AUClast) была эквивалентна для подкожных и внутривенных введений. Концентрация Cmax после подкожного введения (20,4 нг / мл) была ниже, чем после (223 нг / мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast равно 0,99, а 90% доверительные интервалы равны 80,18-122,80%.

распределение

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении в дозах 1,0 мг / м2 или 1,3 мг / м2 пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мл связывание препарата с белками плазмы крови человека in vitro составляет в среднем 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

метаболизм

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и изоферментов цитохрома Р450, кодированных кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба происходил в основном ферментами цитохрома Р450, а именно 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборування до двух деборованих метаболитов, затем подвергаются гидроксилируется с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты деборованого бортезомиба не имеют свойств ингибиторов протеасомы 26S.

вывод

Период полувыведения (t1 / 2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после введения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после введения первой дозы 1,0 мг / м2 и 1,3 мг / м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / ч и от 18 до 32 л / ч после введения следующих доз 1,0 мг / м2 и 1,3 мг / м2 соответственно.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался у пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, которые получали бортезомиб в дозах от 0,5 до 1,3 мг / м2.

По сравнению с пациентами без нарушения функции печени, легкая степень нарушения функции печени не менял стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба. Однако средние значения стандартизированного по дозе показателя AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средним или тяжелым нарушением функции печени. Пациентам со средним или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется применять более низкую стартовую дозу, а также такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении (см. Таблицу 6).

Нарушение функции почек

Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различными степенями нарушения функции почек, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥60 мл / мин / 1,73 м2), легкое нарушение (CrCL = 40-59 мл / мин / 1,73 м2), среднее нарушения (CrCL = 20-39 мл / мин / 1,73 м2) и тяжелое нарушение (CrCL <20 мл / мин / 1,73 м2). Пациенты, находившиеся на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование. Пациентам вводили бортезомиб внутривенно в дозе 0,7-1,3 мг / м2 два раза в неделю. Экспозиция бортезомиба (стандартизированы по дозой показатели AUC и Cmax) была сравнима всех групп.

Клинические характеристики

Брецер Показания

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или не подлежащих трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечения и подлежащих лечению высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклитиннои лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любого из вспомогательных компонентов препарата.
• Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

Особые меры безопасности.

Были летальные случаи из непреднамеренное интратекальное введение бортезомиба. Бортезомиб 3,5 мг следует применять внутривенно или подкожно. Не используйте бортезомиб интратекально.

Воспроизведение / приготовления раствора для внутривенного введения.

Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Следует применять соответствующую асептическую методику. Воспроизведение следует проводить с использованием 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для получения конечной концентрации бортезомиба 1 мг / мл. Воссозданный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Парентеральные лекарственные средства перед введением нужно проверять визуально на наличие механических включений и обесцвечивание, если раствор и контейнер позволяют это сделать. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие механических включений, воссозданный раствор не следует использовать.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 2,5 мг бортезомиба.

Стабильность. Флаконы бортезомиба для инъекций, не открывались, являются стабильными до даты, указанной на упаковке, при условии хранения в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Бортезомиб для инъекций содержит антимикробных консервантов. Воссозданный раствор бортезомиба для инъекций следует вводить в течение 8:00 после приготовления. При воспроизведения в соответствии с указаниями, бортезомиб для инъекций может храниться при температуре 20-25 ° C. Воссозданный раствор перед введением может храниться в оригинальном флаконе и / или шприце. Раствор может храниться в шприце в течение временного промежутка до 8:00, однако общее время хранения воспроизводимого раствора не должен превышать 8:00 в условиях обычного внутреннего освещения.

Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), влияния фенотипа с низкой активностью CYP2D6 на общее распределение препарата не ожидается.

Исследования лекарственных взаимодействий с оценкой влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, продемонстрировало среднее увеличение AUC бортезомиба на 35%. Таким образом, при лечении бортезомиба в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, ритонавиром) пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Исследования лекарственных взаимодействий с оценкой влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения).

Исследования лекарственных взаимодействий с оценкой влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов, показало среднее уменьшение AUC бортезомиба на 45%. Таким образом, одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например рифампицин, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность может быть снижена.

В исследовании лекарственных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не было отмечено существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследования лекарственных взаимодействий с оценкой влияния комбинации мелфалана и преднизона в бортезомиб (после внутривенного применения) с участием 21 пациента показало среднее увеличение AUC бортезомиба на 17%. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые.

У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные противодиабетические препараты, при лечении Бортезомиб могут потребовать тщательного контроля уровня глюкозы в крови и коррекции дозы противодиабетических препаратов.

Особенности применения

Если Брецер применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

интратекальное введение

Были летальные случаи из непреднамеренное интратекальное введение бортезомиба. Бортезомиб 3,5 мг следует применять внутривенно или подкожно. Не используйте бортезомиб интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность

Лечение бортезомиба очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичности, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Наблюдались редкие случаи непроходимости кишечника (частота определена как нечасто). Таким образом, пациенты с запором нуждаются в тщательном наблюдении.

гематологическая токсичность

Лечение бортезомиба очень часто связано с гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Частая гематологическая токсичность - оборотная тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов наблюдалась на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба. Признаков кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. Самая низкая средняя измеренная количество тромбоцитов составляла примерно 40% исходного уровня. У пациентов с распространенной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов <75000 / мкл у 90% пациентов количество тромбоцитов была ≤25 000 / мкл в ходе исследований, включая 14% с количеством тромбоцитов <10 000 / мкл; в отличие от этого, при исходном уровне тромбоцитов> 75 000 / мкл только 14% пациентов имели количество тромбоцитов ≤25 × 109 / л в ходе исследований. Количество тромбоцитов следует определять перед каждой дозой бортезомиба. Лечение Бортезомиб следует приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25 000 / мкл, а при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном - если количество тромбоцитов составляет ≤30 000 / мкл; после восстановления показателей лечение следует продолжить с применением уменьшенных доз. Потенциальную пользу лечения следует тщательно взвесить сравнению с рисками, особенно при наличии умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечения. после восстановления показателей лечение следует продолжить с применением уменьшенных доз. Потенциальную пользу лечения следует тщательно взвесить сравнению с рисками, особенно при наличии умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечения. после восстановления показателей лечение следует продолжить с применением уменьшенных доз. Потенциальную пользу лечения следует тщательно взвесить сравнению с рисками, особенно при наличии умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечения.

Таким образом, при лечении Бортезомиб следует часто проводить полный анализ крови с подсчетом форменных элементов, включая тромбоциты.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их о симптомах инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих лечение бортезомиба. У пациентов, ранее не получавших лечение по поводу множественной миеломы, общая частота случаев реактивации вируса Herpes zoster была выше у пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон по сравнению с комбинацией мелфалан + преднизон (14% по сравнению с 4% соответственно) .

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Брецером следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Брецером. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших лечение бортезомиба, были зарегистрированы очень редкие случаи инфицирования вирусом JC (Джона Каннингема) по неизвестной причине, что приводило к развитию ПМЛ и смерти. Пациенты с диагнозом ПМЛ одновременно получали иммуносупрессивную терапию, или такую ​​терапию проводили раньше. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента первого введения бортезомиба. Пациенты нуждаются в тщательном регулярного надзора о появлении любых новых или ухудшение существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о возможности ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики патологии ЦНС. В случае подозрения на диагноз ПМЛ пациентов следует направить на консультацию к специалисту по ПМЛ и провести соответствующие диагностические мероприятия по ПМЛ. Прекратить применение бортезомиба при подтверждении диагноза ПМЛ.

периферическая нейропатия

Лечение препаратом бортезомиб очень часто связано с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях острой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатии или без нее. Частота случаев периферической нейропатии растет в начале лечения и достигает максимума на 5-м цикле.

Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами в отношении симптомов нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

Пациентам с появлением или усилением существующей периферической нейропатии необходимо провести неврологическое обследование и может потребоваться коррекция дозы и режима введения бортезомиба. При применении одного препарата у пациентов с множественной миеломой коррекция нейропатии достигалась путем применения поддерживающей терапии и других методов лечения, при этом улучшение наблюдалось у 51% пациентов с периферической нейропатии 2-й степени. Состояние восстановился у 71% пациентов с периферической нейропатии 3-го или 4-й степени или периферической нейропатии, которая привела к прекращению лечения.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти нежелательные эффекты ограничено.

судороги

У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе отмечались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с факторами риска развития судорог необходимо соблюдать особую осторожность.

гипотензия

Терапия бортезомиба часто сопровождается ортостатической / постуральной гипотензии. Большинство побочных эффектов являются легкими или умеренными и наблюдаются в течение всего лечения. Пациенты, у которых развивается ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба, не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомиба. Большинство пациентов нуждаются в лечении по поводу ортостатической гипотензии. В меньшем количестве пациентов с ортостатической гипотензии наблюдались эпизоды обморока. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии бортезомиба. Механизм развития такого явления неизвестен, хотя возможно связь с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба, или бортезомиб может ухудшать фоновое заболевание, в т.ч. диабетическую или амилоидные нейропатии. Лечение пациентов, имеющих в анамнезе обмороки при применении лекарственных средств, вызывающих гипотензию, а также пациентов с дегидратацией вследствие рецидивирующей диареи или рвоты необходимо проводить с осторожностью. Тактика ведения ортостатической / постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикостероидов и / или симпатомиметиков. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, предобморочное состояние или эпизодов обморока. Тактика ведения ортостатической / постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикостероидов и / или симпатомиметиков. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, предобморочное состояние или эпизодов обморока. Тактика ведения ортостатической / постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикостероидов и / или симпатомиметиков. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, предобморочное состояние или эпизодов обморока.

Синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших бортезомиб. СОЗЛ является редким оборотным неврологическим заболеванием, быстро прогрессирует, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие нарушения со стороны органов зрения и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза используют диагностические методы визуализации головного мозга, преимущественно МРТ (магнитно-резонансную томографию). При появлении СОЗЛ необходимо прекратить лечение бортезомиба. Безопасность повторного применения бортезомиба у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

сердечная недостаточность

При лечении бортезомиба отмечались случаи острого развития или усиления существующей застойной сердечной недостаточности и / или появления уменьшенной фракции выброса левого желудочка. Развития симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с заболеваниями сердца или факторами риска развития таких заболеваний нуждаются в тщательном наблюдении.

исследование ЭКГ

Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT, причинность установлена ​​не была.

Со стороны легких

У пациентов, принимавших бортезомиб, наблюдались редкие случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев были смертельными. Перед началом лечения рекомендуется сделать рентгенографию органов грудной клетки для определения необходимости дополнительных диагностических мероприятий и характеристики исходного уровня для сравнения с потенциальными легочными изменениями после лечения.

В случае возникновения новых или ухудшение имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует провести быструю диагностическую оценку и назначить соответствующее лечение пациента. Следует рассмотреть соотношение польза / риск перед началом лечения бортезомиба.

Во время клинического исследования два пациента (из двух), которые получали высокую дозу цитарабина (2 г / м2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицина и бортезомиба по поводу рецидивирующего острого МИЕЛОМНОЙ лейкоза, умерли от СГДН в начале курса лечения, после чего исследование было прекращено. Таким образом, этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения со стороны почек. Пациенты с нарушением функции почек нуждаются в тщательном наблюдении.

Нарушение функции печени

Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печени экспозиция бортезомиба увеличивается, поэтому при лечении таких пациентов дозы бортезомиба следует снижать и проводить тщательное наблюдение относительно проявлений токсичности.

Со стороны печени

Поступали сообщения о редких случаях печеночной недостаточности у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями, которым одновременно с Бортезомиб назначали еще несколько лекарственных средств. Также сообщалось о других реакции со стороны печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Такие изменения могли быть обратимыми после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим препаратом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска развития синдрома лизиса опухоли входят пациенты с высокой опухолевой нагрузкой перед началом лечения. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и принятия необходимых мер.

Одновременное применение лекарственных средств

Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении при применении бортезомиба в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Следует подтвердить нормальную функцию печени и соблюдать осторожность при пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства.

Реакции, потенциально косвенные иммунокомплексов

Реакции, потенциально косвенные иммунокомплексов, такие как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. В случае возникновения серьезных реакций бортезомиб следует отменить.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Нет клинических данных по применению бортезомиба беременным. Тератогенные свойства бортезомиба не обнаружены. В доклинических исследованиях бортезомиб не проявлял воздействия на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза.

Исследование пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Бортезомиб не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины предусматривает лечение бортезомиба.

Контрацепция у женщин и мужчин

Нет клинических данных о влиянии бортезомиба во время беременности. Пациентов информируют о необходимости применения эффективной контрацепции во время лечения и в течение трех месяцев после прекращения терапии бортезомиба. Если бортезомиб применяют во время беременности или при наступлении беременности, пациентов следует проинформировать о возможной опасности для плода.

Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим Брецер в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по применению талидомида.

кормление грудью

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомиба.

фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

дети

Бортезомиб не предназначен для применения у детей из-за недостаточности данных относительно его безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба может быть связано с усталостью, головокружением, обмороками, ортостатической / постуральной гипотензии и нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Брецер и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии).

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не в полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомиба, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления лечения бортезомиба в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомиба необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомиба можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / м2 снижать до 1 мг / м2; 1 мг / м2 снижать до 0,7 мг / м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 1.

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной бортезомиба нейропатии.

* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированным липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг / м2 в 4-й день цикла лечения бортезомиба путем 1-часовой инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения в течение более 8 циклов. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомиба.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазона см. инструкцию по применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при лечении в качестве монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб вводить внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяется перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

М = мелфалан, Р = преднизон.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 70 × 109 / л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0 × 109 / л;
• негематологическая токсичность возвращается к I степени или начального уровня.

Таблица 3.

Коррекция дозы при последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

Для дополнительной информации о мелфалана и преднизона см. инструкцию по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12- 28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.

Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем доза может быть увеличена до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Dx = дексаметазон; Т = талидомид

а дозу талидомида повышают до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые подлежат трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.

Если бортезомиб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, с информацией о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR - CAP )

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз Брецеру должно проходить не менее 72-х часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первую день каждого 3-недельного цикла лечения Брецером: ритуксимаб в дозе 375 мг / м2, циклофосфамид - 750 мг / м2, доксорубицин - 50 мг / м2.

Преднизон применяют внутрь в дозе 100 мг / м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Брецером.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл / мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл / мкл,
• количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки,
• уровень гемоглобина ≥ 8 г / дл,
• негематологическая токсичность вернулась к I степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение Брецером при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Брецера, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы терапии для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Если Брецер применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые подлежат лечению высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомиба с дозы 0,7 мг / м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг / м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6.

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени.

Аббревиатуры: АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина> 20 мл / мин / 1,73 м2), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина <20 мл / мин / 1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Брецер применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекального введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенная инъекция.

Воссозданный раствор вводят путем 3-5 секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промывают 0,9% (9 мг / мл) раствором хлорида натрия. Между введением последовательных доз Брецеру должно проходить не менее 72-х часов.

Подкожная инъекция.

Воссозданный раствор бортезомиба 3,5 мг вводят подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45-90 °. При проведении следующих инъекций места инъекций следует менять.

В случае возникновения местных реакций в области подкожной инъекции бортезомиба рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (бортезомиб 3,5 мг следует воспроизводить в концентрации 1 мг / мл вместо 2,5 мг / мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Дети

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям до сих пор установлены не были.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым развитием симптоматической артериальной гипотензии и тромбоцитопении с летальным исходом. Специфический антидот к передозировке бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и принять соответствующие симптоматические меры для поддержания артериального давления (таких как инфузионная терапия для поддержания водного баланса, вазопрессорные препараты и / или инотропные препараты) и температуры тела.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомиба являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, инфекция Herpes zoster и миалгия. Среди редких тяжелых побочных реакций в процессе лечения бортезомиба сообщалось о сердечной недостаточности, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), острые диффузные инфильтративные легочные нарушения и редки случаи вегетативной нейропатии.

Побочные реакции сгруппированы по системно-органными классами и частотой возникновения. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой частотной группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

Часто - инфекция Herpes zoster (включая диссеминированную и офтальмологическую), пневмония * инфекция * инфекция Herpes simplex *; грибковая инфекция *;

нечасто - сепсис *, бронхопневмония, герпетическая вирусная инфекция * бактериемия (включая стафилококковой), ячмень, грипп, флегмона, катетерасоцийована инфекция, инфекция кожи *, инфекция ушей * инфекция зубов *;

редко - менингит (включая бактериальной), инфекционное поражение вирусом Эпштейна-Барра, рожа, генитальный герпес, стафилококковая инфекция, тонзиллит, ветряная оспа, мастоидит, синдром слабости после перенесенной вирусной инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы)

Нечасто - новообразования злокачественное;

редко - плазмоклеточных лейкоз, почечноклеточного карцинома, опухоль, фунгоидный микоз, новообразования доброкачественное.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто - тромбоцитопения *, нейтропения *, анемия *, лейкопения *;

часто - лимфопения *;

нечасто - панцитопения * фебрильная нейтропения, коагулопатия *, лейкоцитоз *, лимфаденопатия;

редко - синдром повышенной вязкости, тромбоцитопеническая пурпура *, нарушения со стороны крови неуточненные, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы

Нечасто - ангионевротический отек # , гиперчувствительность *;

редко - анафилактический шок, косвенные иммунокомплексов реакции 3-го типа.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто - гипертиреоз *, неадекватная секреция АДГ;

редко - синдром Кушинга * гипотиреоз.

Нарушение обмена веществ и питания

Очень часто - снижение аппетита

часто - электролитный дисбаланс *, дегидратация, ферментные аномалии *, гиперурикемия *;

нечасто - синдром лизиса опухоли, задержка физического развития *, гипогликемия *, гипергликемия, гипопротеинемия *, задержка жидкости, гиповолемия;

редко - ацидоз, гиперволемия, гипохлоремия * сахарный диабет * гиперпротеинемия * гипоурикемия *, нарушения обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, гипераммониемия *, повышение аппетита, непереносимость алкоголя.

психические нарушения

Часто - изменения настроения *, тревожное расстройство * нарушение сна *;

нечасто - умственные нарушения * галлюцинации *, спутанность сознания *, беспокойство;

редко - суицидальные мысли *, психотическое нарушение *, необычные сновидения, нарушение адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы

Очень часто - периферическая нейропатия *, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия *, невралгия * головная боль *;

часто - периферическая моторная нейропатия, потеря сознания (включая обмороки), головокружение *, дисгевзия *, летаргия;

нечасто - внутричерепное кровоизлияние *, тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, атаксия *, дискинезия *, ухудшение памяти *, энцефалопатия *, нарушение равновесия, нейротоксичность, предобморочное состояние, постгерпетическая невралгия, нарушение речи *, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы * паросмия;

редко - отек головного мозга, кровоизлияние в мозг, преходящее нарушение мозгового кровообращения, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, судороги, паралич черепно-мозгового нерва * паралич * парез *, синдром поражения ствола мозга, нарушения мозгового кровообращения, патологические изменения нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные нарушения неуказанные, двигательная дисфункция, нарушения нервной системы неуказанные, радикулит, слюнотечение, гипотония.

Со стороны органов зрения

Часто - отек глаза *, нарушение зрительного восприятия *, конъюнктивит *, сухость глаза *;

нечасто - кровотечение в области глаза * инфекция век *, воспаление глаза *, гиперемия глаза, диплопия, раздражение глаза *, боль глаза, повышенное слезотечение, выделения из глаза;

редко - патологические изменения роговицы *, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушения со стороны органов зрения (включая веки) неуточненные, приобретенный дакриоденит, светобоязнь, фотопсия, невропатия зрительного нерва #, различные степени нарушения зрения (до слепоты) *.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто — вертиго*;

нечасто - нарушение слуха (до глухоты включительно), дизакузия *, звон в ушах *, дискомфорт в области уха *;

редко - кровоизлияние в области уха, нарушения со стороны органов слуха неуточненная.

кардиологические нарушения

Часто - сердечная недостаточность *, тахикардия *;

нечасто - остановка сердечно-легочной деятельности *, фибрилляция сердца (включая предсердную), аритмия *, сердцебиение, стенокардия, перикардит * кардиомиопатия *, желудочковая дисфункция * брадикардия

редко - трепетание предсердий, инфаркт миокарда * блокада *, сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок), желудочковая тахикардия типа «пируэт», нестабильная стенокардия, недостаточность коронарных артерий, левожелудочковая недостаточность, недостаточность митрального клапана, остановка синусового узла.

Со стороны сосудистой системы

Часто - гипотензия *, ортостатическая гипотензия, гипертензия *;

нечасто - тромбоз глубоких вен * кровотечение *, тромбофлебит (включая поверхностный), сосудистый коллапс (включая гиповолемический шок), флебит, гиперемия, гематома * недостаточный периферическое кровообращение *, приливы крови, васкулит, бледность;

редко - периферическая эмболия, лимфатический отек, еритромелалгия, вазодилатация, венозная дисколорация, венозная недостаточность.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Часто - одышка *, носовое кровотечение, инфекции верхних / нижних дыхательных путей * кашель *;

нечасто - легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких * гипоксемия *, легочная гипертензия, конгестии респираторного тракта *, гипоксия, плеврит *, фиброз легких, икота, ринорея, дисфония, дыхание со свистом;

редко - дыхательная недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, гипокапния * интерстициальное заболевание легких, легочный инфильтрат, ощущение сжатия в горле, сухость горла, бронхиальная гиперреактивность, увеличение секреции в верхних дыхательных путях, раздражение горла.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто - рвота, диарея *, тошнота, запор, боль в животе (включая желудочно-кишечный боль) *;

часто - желудочно-кишечное кровотечение (включая слизистую оболочку) *, диспепсия, стоматит *, вздутие живота, боль в области ротоглотки *, дискомфорт в животе, нарушения в области рта * метеоризм

нечасто - панкреатит (включая хронический), рвота кровью, отек губ * язва в области рта * кишечная непроходимость *, энтерит *, гастрит * кровотечение в области десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь *, воспаление желудочно-кишечного тракта * дисфагия, синдром раздраженного кишечника, эзофагит, желудочно-кишечные нарушения неуточненные, позыв к рвоте, нарушению моторики желудочно-кишечного тракта * нарушение слюнных желез *, образование пузырей в области ротоглотки *;

редко - острый панкреатит, перитонит *, отек языка *, асцит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, каловый конкремент, выделения из прямой кишки, боль в области губ, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, изменен кал.

Со стороны пищеварительной системы

Часто - аномалии печеночных ферментов *;

нечасто - гепатотоксичность (включая печеночные нарушения), гепатит *, холестаз,

редко - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, печеночная кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто - сыпь *;

часто - крапивница, зуд *, эритема, дерматит *, сухость кожи;

нечасто - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсический кожная сыпь, нарушения со стороны волос *, петехии, синяки, патологические изменения кожи, пурпура, узелки кожи *, псориаз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, ночное потение, акне * кровавые волдыри, нарушение пигментации *, нарушения со стороны ногтей, синдром Стивенса-Джонсона # ;

редко - эритема полиморфная, реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, уплотнение кожи, пузыри, холодный пот, папулы, реакции светочувствительности, себорея, нарушения со стороны кожи неуточненное.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто - скелетно-мышечная боль *;

часто - мышечные спазмы *, боль в конечностях, мышечная слабость,

нечасто - подергивания мышц, припухлость суставов, артрит * снижение подвижности суставов, миопатия *, чувство тяжести;

редко - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищ, выпот в сустав, боль в челюсти, нарушения со стороны костей, дактилит, синовиальная киста.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто - нарушение функции почек *, хроническая почечная недостаточность *;

нечасто - острая почечная недостаточность, инфекция мочевыводящих путей *, гематурия *, задержка мочи, дизурия * нарушения мочеиспускания *, протеинурия, азотемия, олигурия * поллакиурия;

редко - почечная колика, раздражение мочевого пузыря, изменение запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто - вагинальное кровотечение, боль в области гениталий *, эректильная дисфункция, нарушения со стороны яичек *;

редко - простатит, нарушения со стороны молочной железы у женщин, чувствительность придатка яичка до боли, эпидидимит, боль в области таза, язвы вульвы.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Редко - аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Очень часто - пирексия *, усталость, астения

часто - отек (включая периферическое), озноб, боль *, реакция в месте инъекции *, недомогание *;

нечасто - смерть (включая внезапную), ухудшение общего физического состояния *, отек лица *, боль в области грудной клетки, нарушения со стороны слизистой оболочки * нарушение походки, ощущение холода, экстравазация * катетерасоцийовани осложнения *, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, ощущение изменения температуры тела *, боль в месте инъекции *;

редко - кровоизлияние в месте инъекции * грыжа *, флебит в месте инъекции *, ухудшение заживления, воспаления, чувствительность к боли, язва, раздражение, не связанный с сердцем боль в грудной клетке, боль в месте введения катетера , ощущение инородного тела.

Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований

Часто - уменьшение массы тела

нечасто - гипербилирубинемия *, увеличение массы тела, повышение уровня С-реактивного белка;

редко - снижение уровня мегакариоцитов, повышение уровня О2, снижение уровня бикарбоната в крови, повышение уровня креатинина в крови * отклонения ЭКГ от нормы * отклонения международного нормализованного отношения от нормы *, повышение уровня бета-2-микроглобулина, снижение уровня креатинина в крови , тест на цитомегаловирус, снижение рН содержимого желудка, повышение показателей агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, снижение уровня тестостерона в крови, присутствие белка в моче, повышение уровня ферритина в сыворотке крови, повышение рН мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Нечасто - падение, контузия;

редко - перелом черепа, реакция на переливание, ригидность * травма лица, травма сустава, разрыв, связанный с процедурой боль, лучевое поражение *.

Хирургические операции и медицинские процедуры

Редко - активация макрофагов.

* Группировка нескольких сроков преимущественного использования словаря MedDRA

# Послерегистрационного побочная реакция

Отдельные побочные реакции

Реактивация вируса Herpes zoster

Противовирусное профилактику получали 26% пациентов группы Vc + М + P. Частота случаев инфекции Herpes zoster в группе Vc + М + P равна 17% у пациентов, не получавших антивирусную профилактику, по сравнению с 3% пациентов, получавших антивирусную профилактику.

Основные различия профиля безопасности бортезомиба, что вводится подкожно, по сравнению с внутривенным введением качестве монотерапии

У пациентов, получавших бортезомиб подкожно, общая частота случаев побочных реакций при лечении в виде проявлений токсичности 3-й степени или больше была на 13% ниже, а общая частота случаев прекращения лечения бортезомиба была на 5% ниже по сравнению с теми, кто получал внутривенное введение. Общая частота случаев диареи, желудочно-кишечного боли, боли в животе, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатии была на 12-15% ниже в группе с подкожным введением, чем в группе с введением. Кроме того, количество случаев периферических нейропатии 3-й степени или больше была на 10% ниже, а показатели прекращения лечения через периферические нейропатии были на 8% ниже в группе с подкожным введением сравнению с группой с введением.

Шесть процентов пациентов имели местные побочные реакции на подкожное введение, главным образом в виде покраснения. Медиана времени восстановления состояния пациентов составляла 6 дней, коррекция дозы требовалась для двух пациентов. Два пациента (1%) имели серьезные реакции, 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота случаев смерти во время лечения составляла 5% у пациентов с подкожным введением и 7% у пациентов с внутривенным введением. Частота случаев смерти от прогрессирующего заболевания составляла 18% у пациентов с подкожным введением и 9% у пациентов с внутривенным введением.

Срок годности Брецер

2 года.

Условия хранения Брецер

Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данные отсутствуют.

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Реддис Лабораторис Лтд (Производственный отдел - 7).

Местонахождение производителя

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, Все3, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39.