Герцептин лиофилизат

Герцептин инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Герцептин лиофилизат 150 мг, 440 мг. Описание и применение Gertseptin, аналоги и отзывы. Инструкция Герцептин лиофилизат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: trastuzumab;

1 однократной флакон с лиофилизатом содержит трастузумаба 150 мг 1 многодозовый флакон с лиофилизатом содержит трастузумаба 440 мг.

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг.

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, α, α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

растворитель : бактериостатическая вода для инъекций 20 мл, содержащий 1,1% бензилового спирта и воду для инъекций.

Лекарственная форма

Лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий 150 мг или по 440 мг.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой лиофилизат от белого до бледно-желтого цвета. Восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость бесцветного или бледно-желтого цвета. Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную или почти бесцветную жидкость.

Фармакологическая группа

Другие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Трастузумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное каппа-антитело, класса IgG1, полученное из клеток яичников китайского хомяка, которое содержит мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептора эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 15 - 20% всех случаев первичного рака молочной железы. Общая частота HER2-положительного метастатического рака желудка, наблюдалась во время скрининга для исследования BO18255, составляет 15% по результатам положительных анализов IHC3 + или IHC2 + / FISH + или 22,1% при использовании более широкого определения, согласно которому положительных результатов IHC3 + или FISH + достаточно для определения положительного статуса HER2. Амплификация гена HER2 приводит к росту экспрессии белка HER2 на поверхности этих клеток опухоли, в свою очередь вызывает мощную активацию рецептора HER2.

Исследование с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессией HER2.

Исследования на животных и опытах в условиях in vitro показали, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимую клеточной цитотоксичности. I n vitro и антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа модели с использованием объединенных данных 1582 пациентов, получавших Герцептин® в (18 исследований I, II и III фазы). Профиль «концентрация-время» трастузумаба характеризовался двухкомпонентной модели с параллельным линейным и нелинейным выводом из центрального компартмента. Через нелинейный характер вывода общий клиренс увеличивается с уменьшением концентрации. Линейный клиренс составлял 0,127 л / сутки при раке молочной железы (метастатическим раком молочной железы / рак молочной железы на ранних стадиях) и 0,176 л / сутки при метастатическом раке желудка. Максимальная скорость вывода (Vmax) при нелинейном выводе составляла 8,81 мг / сут, а константа Михаэлиса-Ментен (Km) равнялась 8,92 мг / л. Объем центрального компартмента - 2,

В таблицах 1 и 2 приведены прогнозируемые в популяции ФК экспозиции (с указанием от 5-го до

95-го перцентили) и значение ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата (Cmax и Cmin) для пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка, получавших лечение по одобренным схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Прогнозируемые в популяции значение ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой 5 - 95 перцентили) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

Таблица 2

Прогнозируемые в популяции значение ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой 5 - 95 перцентили) для внутривенных схем лечения пациентов с раком молочной железы и метастатическим раком желудка

вывод

Период выведения трастузумаба оценивали после внутривенного и подкожного введения, используя соответствующие популяционные ФК модели. Результаты этих исследований показывают, что по крайней мере у 95% пациентов через 7 месяцев после получения последней дозы концентрация трастузумаба в сыворотке крови составляла <1 мкг / мл (примерно 3% от прогнозируемой в популяции Cmin, ss, или около 97% вымывание).

Освободившиеся антигены в кровотоке

Рак молочной железы: измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (уволенного антигена) наблюдаются в сыворотке крови 64% пациентов с раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 (до 1880 нг / мл медиана значения - 11 нг / мл). Более вероятно, что минимальная концентрация трастузумаба меньше у пациентов с более высоким исходным уровнем выявленных антигенов. При еженедельном введении препарата у большинства пациентов с повышенными уровнями выявленных антигенов целевая концентрация в сыворотке крови трастузумаба достигала до недели 6. Не наблюдалось значимого взаимосвязи между исходным уровнем уволенного антигена и клинической ответом на лечение.

Данные относительно уровней уволенного антигена у пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.

Особые группы пациентов

Детальные исследования фармакокинетики не проводились с участием пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек или печени. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что нарушения функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Такие факторы, как возраст пациента и уровень креатинина в сыворотке крови, не влияли на фармакологический распределение трастузумаба.

Клинические характеристики

Герцептин Показания

Рак молочной железы

Перед началом применения препарата Герцептин ® необходимо доказать наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли - или с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), или с помощью методов молекулярной биологии (выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH ] или хромогенные гибридизации in situ [CISH]).

Метастазирующим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 :

• в виде монотерапии, если пациенты уже получили одну или несколько схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациенты еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания
• в комбинации с ингибитором ароматазы пациентам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонпозитивним рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.

Отсутствуют данные по пациентов с раком молочной железы, получавших адъювантной терапии препаратом Герцептин ® на ранней стадии заболевания.

Рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (ранние стадии) :

• после проведения хирургического вмешательства завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и, если это применимо, лучевой терапии
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в сочетании с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;
• в сочетании с неоадъювантной химиотерапии с последующим применением препарата Герцептин ® качестве адъювантной терапии для лечения местно (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей, диаметр которых> 2 см.

Метастатическим раком желудка или рак гастроэзофагеального соединения

Препарат Герцептин ® в комбинации с капецитабином или внутривенным 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин ® следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным методом иммуногистохимического анализа (ИГХ) и положительным результатом анализа по методу FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH) или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного ИГХ-анализа.

Противопоказания

Установленная повышенная чувствительность к трастузумаба, белков клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата или растворителя.

Нельзя одновременно применять Герцептин® и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или как адъювантной терапии. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение Герцептин® и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию

Одышка в покое, обусловленная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимодействия

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин® с другими лекарственными средствами у человека не проводились. Клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, которые применялись в клинических условиях одновременно с препаратом Герцептин®, не наблюдалось.

В исследованиях, в которых Герцептин® применяли в терапевтических дозах в сочетании с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, изменений фармакокинетики этих препаратов или трастузумаба не отмечалось.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидроксил-паклитаксела [POH] и доксорубицинола [DOL]) в присутствии трастузумаба оставались неизмененными. Однако трастузумаб может повышать общую экспозицию одного метаболита доксорубицина - 7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинону (D7D). Биодоступность D7D и клинический влияние повышенного уровня этого метаболита неизвестны. Изменения концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела и доксорубицина не наблюдалось.

Результаты пиддослидження взаимодействия с другими лекарственными средствами, в котором оценивали фармакокинетику капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без, свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не менялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина в комбинации с трастузумабом . Однако при применении в комбинации с трастузумабом было отмечено выше концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения. Данные также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина с трастузумабом.

Особенности применения

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды для инъекции в качестве консерванта (поставляется с препаратом во флаконе дозировкой 440 мг), может вызывать токсические реакции у новорожденных и детей до 3 лет. При назначении препарата Герцептин® пациентам с гиперчувствительностью к бензилового спирта препарат следует разводить только водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только разовую дозу. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.

Стерильная вода для инъекций, используемый для разведения содержания однодозового флакона 150 мг, не содержит бензилового спирта.

инфузионные реакции

Серьезные инфузионные побочные реакции, а именно типичные симптомы такие как одышка, артериальная гипотензия, тошнота, лихорадка, бронхоспазм, тахикардия, пониженное насыщение кислородом, крапивница и сыпь редко отмечались у пациентов в период применения препарата Герцептин ® . Указанные явления могут быть проявлениями инфузионных реакций и иметь отсроченный начало. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций можно применять премедикацию.

Пациентов следует наблюдать по инфузионных реакций. Прерывания инфузии может помочь контролировать такие симптомы. Инфузию можно возобновить, когда симптомы уменьшатся. Для лечения этих симптомов можно применять анальгетические / жаропонижающие средства, такие как петидин или парацетамол, или антигистаминное средство, такой как дифенгидрамин. Реакции тяжелой степени успешно лечили с помощью симптоматической терапии, применение кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко такие реакции ассоциировались с потенциально летальным клиническими последствиями. Риск развития летальных инфузионных реакций повышенный у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому им противопоказано применять препарат Герцептин ®(См. Раздел «Противопоказания»). Инфузионные реакции иногда трудно отличить от реакций гиперчувствительности.

кардиотоксичность

В период применения препарата Герцептин® наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности II - IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении препарата Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с таксанов после лечения антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть средней или тяжелой степени и приводить к смерти (см. Раздел « Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцией, пациентов пожилого возраста).

Нельзя одновременно применять Герцептин® и антрациклины для лечения метастатического рака молочной железы или как адъювантной терапии. В схеме неоадъювантного лечения одновременное применение Герцептин® и антрациклинов следует проводить с осторожностью и только пациентам, которые ранее не получали химиотерапию (см. Раздел «Противопоказания»). Максимальная кумулятивная доза при лечении низкими дозами антрациклинов не должна превышать 180 мг / м2 (доксорубицин) или 360 мг / м2 (эпирубицин). Если пациенты получали одновременно низкие дозы антрациклинов и препарат Герцептин® как неоадъювантная терапию, применять дополнительную цитотоксическую химиотерапию после хирургического вмешательства не требуется. Клинический опыт проведения неоадъювантной терапии пациентов старше 65 лет ограничен.

Большинство симптоматических побочных реакций со стороны сердца возникали в первые 18 месяцев, независимо от схемы лечения. Рост кумулятивной частоты после 3 лет не отмечалось. В большинстве случаев состояние функции левого желудочка улучшалось после прекращения терапии препаратом Герцептин® и / или начала применения кардиологического препарата.

Симуляции популяционной фармакокинетического модели указывают на то, что трастузумаб может оставаться в кровообращения в течение 7 месяцев после прекращения лечения Герцептин® при его внутривенном или подкожном введении (см. Раздел «Фармакокинетика»). У пациентов, получающих антрациклины после прекращения лечения Герцептин ® , возможно, повышается риск развития кардиотоксичности.

Если возможно, следует избегать терапии на основе антрациклина в течение 7 месяцев после отмены препарата Герцептин®.

Все пациенты перед началом лечения Герцептин ® , особенно те, которые ранее получали антрациклины, должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальных обзор, ЭКГ, эхокардиографию и / или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA). Мониторинг с целью раннего выявления пациентов, у которых развилась сердечная дисфункция, следует проводить с помощью кардиологического обследования на исходном уровне, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин ® . У пациентов, получающих химиотерапию с применением антрациклинов, рекомендуется проводить дальнейший мониторинг и повторять его ежегодно до 5 лет после последнего введения препарата Герцептин® или дольше, если наблюдается постоянное уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Если фракции выброса левого желудочка снижается на 10 или более процентных пунктов от начального значения или снижается до менее 50%, препарат Герцептин ® следует прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ течение примерно 3 недель. Если фракции выброса левого желудочка за это время не улучшается или еще ухудшается или если развивается клинически значимая сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин ®следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риски. При возникновении у пациента бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения функции левого желудочка, даже при отсутствии симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прекращения терапии препаратом Герцептин®, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риски. Таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и продолжать мониторинг.

Безопасность обновления или продления лечения Герцептин ® пациентов, у которых развилась кардиотоксичность, проспективное не изучали. В случае развития симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герцептин ® лечить ее следует стандартными средствами, которые применяют для терапии сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении ингибиторов АПФ (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина и бета-блокаторов.

Присадка и неоадъювантной лечения

Пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, которая требует лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или в настоящее время (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), то кардиомиопатиями, аритмией, которая требует лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (разрешалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически значимым перикарда экссудатом не включали в клинические исследования адъювантной терапии рака молочной железы препаратом Герцептин ® .

У пациентов с раком молочной железы на ранних стадиях наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных явлений со стороны сердца при применении препарата Герцептин ® после химиотерапии, содержащий антрациклин, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом или карбоплатин, не включали антрациклин. Частота таких явлений была выше при одновременном применении Герцептин® с таксанов, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, применявшаяся, большинство симптоматических явлений со стороны сердца наблюдались в течение первых 18 месяцев.

Факторами риска развития явлений со стороны сердца были пожилой возраст (> 50 лет), низкий первоначальный уровень и снижение фракции выброса левого желудочка (<55%), снижена фракции выброса левого желудочка до или после начала применения паклитаксела, препарата Герцептин ® и предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин ® после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был ассоциирован с высшим кумулятивной дозой антрациклина, который применялся до начала лечения препаратом Герцептин ® и высоким индексом массы тела (ИМТ> 25 кг / м2).

Со стороны легких

Побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин ® в постмаркетинговый период (см. Раздел « Побочные реакции» ) иногда эти явления имели летальный исход и могли возникать как проявление инфузионной реакции и имели отсроченный начало. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или одновременное применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. У пациентов с одышкой в ​​покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, существует риск легочных реакций, поэтому таким пациентам не следует получать лечения Герцептин®.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Герцептин ® и 7 месяцев после окончания лечения препаратом (см. Раздел «Фармакокинетика»).

беременность

Герцептин® не следует применять во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для беременной не превышают возможного риска для плода.

В период послерегистрационного применения препарата Герцептин® были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода (например гипоплазия почек) и / или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнион и иногда ассоциировались с летальным гипоплазией легких плода, если женщина получала препарат Герцептин® в период беременности.

Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает лечения Герцептин® или если пациентка забеременела во время лечения Герцептин® или в течение 7 месяцев после применения последней дозы препарата, показан тщательный многопрофильный медицинский мониторинг.

Неизвестно, может ли препарат Герцептин ® повлиять на репродуктивность при применении беременным.

кормление грудью

В исследовании на лактирующих яванских макаках при применении препарата Герцептин® в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека (2 мг / кг массы тела), было продемонстрировано, что трастузумаб секретируется в молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке крови новорожденных мартышек не ассоциировалась с любым негативным влиянием на их рост или развитие от рождения до возраста 1 месяц. Неизвестно, попадает трастузумаб в грудное молоко. Однако поскольку ИgG человека секретируются в грудное молоко, а возможное вредное воздействие на ребенка неизвестна, во время лечения Герцептин® нельзя кормить грудью.

фертильность

Было проведено исследование влияния на репродуктивность в яванских макак при применении препарата Герцептин® в дозах, в 25 раз превышали недельный поддерживающую дозу для человека (2 мг / кг массы тела). Наблюдалась трансплацентарно передача трастузумаба в течение раннего (20 - 50 дня гестации) и позднего (120 - 150 дня гестации) периода развития плода. Однако не наблюдалось признаков вреда для плода или признаков нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились. Неизвестно, влияет препарат Герцептин® на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Учитывая фармакологическую активность и побочные реакции, зарегистрированные на сегодня, это маловероятно.

Пациентам, у которых развились инфузионные реакции, следует посоветовать не садиться за руль и не работать с механизмами, пока симптомы окончательно не пройдут.

Способ применения Герцептин и дозы

Лечение препаратом Герцептин ® должно начинаться под наблюдением врача с опытом лечения онкологических больных.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин ® является обязательным (см. Раздел «Показания»).

Препарат Герцептин ® следует вводить только внутривенно капельно. Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Во избежание ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Герцептин® (трастузумаб), а не Кадсила® (трастузумаба емтанзин).

Для обеспечения прослеживаемости биологических лекарственных средств рекомендуется, чтобы торговое наименование и номер партии были задокументированы при каждом назначении.

Ниже приведены начальные и поддерживающие дозы, рекомендуемые при монотерапии и при применении препарата в комбинации с химиотерапией.

Метастатическим раком молочной железы - однонедельная схема

монотерапия

Погрузочная доза 4 мг / кг массы тела в виде 90-минутной капельной инфузии.

Поддерживающие дозы: 2 мг / кг массы тела в неделю. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

В случае комбинированной терапии препарат Герцептин ® вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят следующий день после первой инфузии препарата Герцептин ® . В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин ® , если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитаксела или доцетаксела указано в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы

В случае комбинированной терапии препарат Герцептин ® вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин ® и анастрозол применяли в день 1. Ограничений по относительному времени введения при одновременном применении препаратов не было. Дозы анастрозола указано в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить как минимум за день до начала комбинированной терапии.

Метастатическим раком молочной железы - применение один раз в 3 недели

В качестве альтернативы еженедельном применению, при монотерапии, а также в случае комбинации препарата Герцептин ® с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы рекомендуется введение препарата 1 раз в 3 недели.

Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг / кг массы тела дальше поддерживающая доза : 6 мг / кг каждые 3 недели. Препарат вводят в виде инфузии в течение примерно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы

При нижеследующих схемах препарат Герцептин ® применяют к возникновению рецидива болезни или в течение 52 недель.

еженедельное введение

При еженедельном применении начальная доза составляет 4 мг / кг массы тела в дальнейшем вводят по 2 мг / кг массы тела в неделю.

Применение 1 раз в 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела.

Поддерживающая доза : 6 мг / кг массы тела первую поддерживающую дозу вводят через 3 недели после начальной дозы.

Если препарат Герцептин ® после комбинации с химиотерапией продолжают применять в качестве монотерапии, препарат вводят по 6 мг / кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Метастатическим раком желудка или рак гастроэзофагеального соединения - применение один раз в 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг / кг массы тела через 3 недели препарат вводят в дозе 6 мг / кг массы тела.

Поддерживающая доза : 6 мг / кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение примерно 90 минут. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

продолжительность лечения

Пациентам с метастатическим раком молочной железы, пациентам с метастатическим раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения следует получать лечения Герцептин® к прогрессированию заболевания или возникновения неуправляемой токсичности. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или к рецидиву заболевания, или к возникновению неуправляемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше. Лечение ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить более 1 года.

пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или меньше, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования 2 мг / кг массы тела 1 раз в неделю 3-недельная схема дозирования 6 мг / кг 1 раз в 3 недели). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин ® следует вводить в соответствии с установленным графиком ввода каждую неделю или каждые 3 недели.

Если перерыв в введении препарата составляла более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной капельной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг / кг 1 раз в неделю 3-недельная схема дозирования 8 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели) как можно скорее. Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин ® (2 мг / кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг / кг массы тела при введении 1 раз в 3 недели) следует вводить на 7 или 21 день позже соответствии с установленным графиком каждую неделю или каждые 3 недели .

коррекция дозы

При возникновении инфузионной реакции (ИР) следует уменьшить скорость инфузии препарата Герцептин® для введения или прекратить инфузию и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения всех симптомов, наблюдавшихся (см. Раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин ® не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин ® при внимательного контроля за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении. При этом нужно соблюдать особые указания по уменьшению дозы или отсрочке химиотерапии.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на 10 или более процентных пунктов от начального значения или снижается до менее 50%, препарат Герцептин® следует временно прекратить и провести повторное исследование ФВЛЖ течение примерно 3 недель. Если фракции выброса левого желудочка за это время не улучшается или еще ухудшается или если развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует тщательно обдумать вопрос об окончательном прекращении лечения Герцептин®, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риски. Таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и продолжать мониторинг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности препарата Герцептин ® в зависимости от возраста (см. Раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов»). Пациенты в возрасте ≥ 65 лет не получали уменьшенные дозы Герцептин® в клинических исследованиях.

дети

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин ® детям и подросткам <18 лет не изучались.

Правила приготовления и хранения раствора

Флаконы 150 мг для однократного использования

Содержимое флакона с 150 мг Герцептина ® восстанавливают (разводят) в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Нельзя применять другие растворители. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг / мл и рН примерно 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Герцептин ® , следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герцептин ® и приготовлении разбавленного раствора для инфузий. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин® для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон из стороны в сторону. НЕ встряхивать!

При восстановлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Раствор практически не должен содержать видимых частиц.

Флаконы 440 мг для многодозового использования

Следует придерживаться надлежащего асептической техники приготовления. Содержимое флакона с 440 мг Герцептина ® восстанавливают в 20 мл бактериостатической воды для инъекций (поставляется вместе с препаратом и содержит 1,1% бензилового спирта). В результате получают концентрат, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг / мл трастузумаба и имеет рН примерно 6,0. Применение других растворителей следует избегать.

Для приготовления разовой дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензилового спирта можно использовать воду для инъекций (не поставляется вместе с препаратом). Такие препараты нужно использовать немедленно, а любые неиспользованные остатки утилизировать. Следует избегать применения других растворителей.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и дальнейшего снижения количества растворенного препарата Герцептин ® , следует избегать встряхивания и чрезмерного пенообразования при восстановлении препарата Герцептин ® и приготовлении разбавленного раствора для инфузий. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе

Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком препарата Герцептин ® для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Осторожно покачать флакон из стороны в сторону. НЕ встряхивать!

При восстановлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Раствор практически не должен содержать видимых частиц. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Инструкция по дальнейшему разведению препарата в однодозовых и многодозовых флаконах

Объем восстановленного раствора, необходимое для лечения конкретному пациенту, вычисляют следующим образом:

• для введения начальной дозы трастузумаба, равной 4 мг / кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг / кг массы тела

масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг / кг нагрузочная или 2 мг / кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------

21 (мг / мл) (это концентрация восстановленного раствора)

• для введения начальной дозы трастузумаба, равной 8 мг / кг массы тела, или последующих доз трастузумаба, равные 6 мг / кг массы тела раз в 3 недели:

масса тела (кг) х необходимая доза (8 мг / кг нагрузочная или 6 мг / кг поддерживающая доза)

Объем (мл) = ------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------

21 (мг / мл) (это концентрация восстановленного раствора)

Необходимый объем восстановленного раствора отбирают из флакона (с однодозового флакона емкостью 150 мг или многодозового флакона емкостью 440 мг) и добавляют к инфузионной пакета, содержащего 250 мл 0,9% натрия хлорида. Не следует использовать раствор глюкозы (5%) (см. Раздел «Несовместимость»). Инфузионный пакет следует слегка переворачивать, чтобы перемешать раствор без образования пены. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы обеспечить стерильность растворов при приготовлении концентрата и готового к применению раствора для инфузий. Препараты для парентерального введения перед применением необходимо визуально осмотреть, чтобы убедиться в отсутствии частиц и изменения окраски.

Раствор для инфузий следует использовать сразу после приготовления. Если разведение происходило в асептических условиях, раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° C в течение 24 часов.

Срок годности восстановленного раствора и раствора для инфузий

Любые неиспользованные остатки восстановленных растворов и растворов для инфузий, приготовленных в неконтролируемых и невалидованих асептических условиях следует утилизировать.

Герцептин® в однодозових флаконах по 150 мг

После восстановления стерильной водой для инъекций раствор сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 48 часов при температуре 2-8 ° C (не замораживать). С микробиологической точки зрения восстановлен раствор препарата Герцептин® следует использовать немедленно, если разведение происходило в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Герцептин® в многодозовых флаконах по 440 мг

Содержимое флакона препарата Герцептин®, восстановленный бактериостатическим водой для инъекций (поставляется вместе с препаратом), стабилен в течение 28 дней при температуре от 2 до 8 ° С. Восстановленный раствор содержит консервант, поэтому приготовленный концентрат может быть использован многократно. Любые остатки восстановленного раствора через 28 дней следует утилизировать.

При применении у пациентов с гиперчувствительностью к бензилового спирта (см. Раздел «Особенности применения») Герцептин® следует разводить водой для инъекций и отбирать из флакона только разовую дозу препарата. Разведенный раствор следует использовать немедленно. Неиспользованные остатки раствора следует утилизировать.

Восстановленный раствор не замораживать.

Герцептин®, раствор для инфузий

Восстановленные инфузионные растворы препарата Герцептин® для инфузий в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах с 0,9% раствором хлорида натрия физически и химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 30 ° С. Поскольку препарат не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен быть использован немедленно. Если раствор для инфузий приготовленный в асептических условиях, его можно хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ° C.

Любой неиспользованный препарат или отходы утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Герцептин ® детям и подросткам (в возрасте <18 лет) не изучались.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Однократные дозы более 10 мг / кг массы тела не изучались.

Побочные эффекты

На более серьезные и / или часто замечены побочные реакции в период лечения Герцептин® - это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA - это побочная реакция часто возникает на фоне применения препарата Герцептин® и в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).

По оценкам, в 49-54% (метастатический рак молочной железы) и 18-54% (рак молочной железы на ранних стадиях) пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин®. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI-CTC]) и возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем применении их частота уменьшается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, тошнота, крапивница, сыпь, одышка, бронхоспазм, тахикардия и артериальная гипотензия (см. Раздел «Особенности применения»).

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко и обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения наблюдаются очень часто. К частым побочным реакциям относится нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения Герцептин® возникают редко, но иногда имеют летальный исход. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. Раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций используются категории в соответствии с терминологии MedDRA: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100), редко ( ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже указано нежелательные эффекты и побочные явления, о которых сообщалось при внутривенном применении Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при послерегистрационного наблюдения.

Приведенная информация относительно частоты отражает максимальный процент нежелательных эффектов, которые наблюдаться в базовых клинических исследованиях.

Инфекции и инвазии : очень часто - инфекция (24%), назофарингит (17%); распространенные - цистит, опоясывающий лишай, грипп, фарингит, кожные инфекции, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, рожа, воспаление подкожной клетчатки, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, нейтропенический сепсис частота неизвестна - менингит, бронхит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной этиологии (в том числе кисты и полипы) : частота неизвестна - прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (47%), анемия (28%), * фебрильная нейтропения (23%), тромбоцитопения (16%), лейкопения (15%); частота неизвестна - гипопротромбинемия, лейкемия, иммунная тромбоцитопения.

В редких случаях во время постмаркетингового применения препарата наблюдалась иммунная тромбоцитопения тяжелой степени с кровотечением, которое может возникнуть в течение нескольких часов после инфузии.

Со стороны иммунной системы : часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания : очень часто - анорексия (46%), потеря массы тела (23%), снижение аппетита (20%), увеличение массы тела (15%); частота неизвестна - гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства : очень часто - бессонница (11%); часто - депрессия, тревожность, нарушения мышления; частота неизвестна - вялость, паранеопластических мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы : очень часто - парестезии (50%), головная боль (25%), головокружение (21%), дисгевзия (19%), гипестезия (11%), $ тремор - нарушение вкусовых ощущений, повышенный тонус мышц, периферическая нейропатия, головокружение, сонливость, атаксия; редко - парез; частота неизвестна - отек мозга, вялость, кома, церебрально-васкулярные нарушения.

Со стороны органов зрения : очень часто - конъюнктивит (38%), усиленное слезоотделение (21%); часто - сухость глаз частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : редко - глухота.

Кардиальные нарушения *: очень часто - снижение фракции выброса (11%), $ трепетание предсердий, $ нерегулярное сердцебиение, $ сердцебиение; распространенные - $ наджелудочковая тахиаритмия, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия; иногда - перикардиальный выпот; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства : очень часто - приливы крови (17%), лимфедема (11%); распространенные - $ артериальная гипотензия, $ артериальная гипертензия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - носовое кровотечение (18%), ринорея (18%), кашель (16%), ротоглоточный боль (15%), одышка (14%), $ свистящее дыхание; распространенные - бронхиальная астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот, пневмония иногда - пневмонит; частота неизвестна - интерстициальная болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, бронхоспазм, отек гортани, ортопноэ, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, гипоксия, дыхание Чейна - Стокса.

Желудочно-кишечные расстройства : очень часто - тошнота (78%), диарея (50%), рвота (50%), стоматит (40%), запор (27%), боль в животе (20%), диспепсия (14% ), $ отек губы; часто - сухость во рту, геморрой; иногда - панкреатит частота неизвестна - гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; редко - желтуха частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция (94%), ладонно-подошвенная дизестезия (26%), сыпь (24%), эритема (23%), нарушения со стороны ногтей (17%), токсическое воздействие на ногти (11%), $ отек лица; часто - акне, дерматит, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, ломкость ногтевых пластинок (онихоклазия) иногда - крапивница частота неизвестна - ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса - Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень часто - миалгия (35%), артралгия (28%), $ ригидность мышц; распространенные - артрит, боли в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы : часто - нарушения со стороны почек частота неизвестна - мембранозных гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы : часто - мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто - инфузионные реакции (74%), утомляемость (53%), астения (51%), гриппоподобные симптомы (23%), воспаление слизистых оболочек (23%), периферический отек (17% ), озноб (15%), боль (12%), лихорадка (12%) боль в грудной клетке (11%); часто - отек, недомогание.

$ Указанная частота представляет собой сумму частоты нескольких терминов. Данные о проценте отдельных нежелательных явлений отсутствуют.

иммуногенность

В исследовании неоадъювантной / адъювантной терапии (BO22227) антитела к трастузумаба были обнаружены в 10,1% (30/296) пациентов со средним периодом наблюдения более 70 месяцев (антитела, индуцированные лечением, а также антитела, которые возникали в высших титрах в результате лечения). Нейтрализующие антитела были обнаружены в образцах, взятых после исходного уровня, в 2 из 30 пациентов, получавших Герцептин®. Клиническая значимость образования этих антител неизвестна. Однако негативного влияния этих антител против трастузумаба на фармакокинетику, эффективность (определенную полной патологической ответом [pCR]) и безопасность (определенная по частоте инфузионных реакций) трастузумаба нет.

* Длительное кардиологическое наблюдение при ранних стадиях рака молочной железы

После медианы наблюдения 8 лет частота хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (III и IV класса по классификации NYHA) после 1 года лечения Герцептин® в ходе исследования BO16348 составила 0,8%, а частота симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени составила 4, 6%.

Оборачиваемость хронической сердечной недостаточности тяжелой степени (которая определялась как результат менее двух последовательных измерений фракции выброса левого желудочка на уровне ≥50% после возникновения кардиальной дисфункции) наблюдалась у 71,4% пациентов с ХСН. Возвратность симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка легкой степени была продемонстрирована в 79,5% пациентов с данной патологией. Примерно 17% явлений, связанных с сердечной недостаточностью, возникали после завершения лечения Герцептин®.

В ходе анализа совокупных данных двух исследований NSAPB B-31 и NCCTG N9831 с медианой наблюдения 8,1 года частота возникновения сердечной дисфункции, определялась по фракции выброса левого желудочка, в группе AC → PH (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим применением паклитаксела с трастузумабом) оставалась неизменной в сравнению с анализом, проведенным при медиане наблюдения 2,0 года в группе AC → PH: снижение фракции выброса левого желудочка на ≥10% до уровня ниже 50% наблюдалось в 18,5% AC → PH пациентов. О оборачиваемость дисфункции левого желудочка сообщали в 64,5% пациентов группы AC → PH, которые имели симптоматическую ХСН и не имели симптомов во время последнего наблюдения, и в 90,3% пациентов, у которых наблюдалось полное или частичное восстановление фракции выброса левого желудочка.

Срок годности Герцептин

4 года.

Условия хранения Герцептин

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат Герцептин ® не совместим с 5% раствором глюкозы из-за возможной агрегацию белка.

Препарат Герцептин ® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин ® совместим с поливинилхлоридной, полиэтиленовыми и полипропиленовыми инфузионными пакетами.

Упаковка

По 150 мг лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе №1 в картонной коробке.

По 440 мг лиофилизат для концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе №1 вместе с 20 мл растворителя во флаконе №1 в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Рош Диагностикс ГмбХ.

Местонахождение производителя

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия.