Гиления капсулы

Гиления инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Гиления капсулы 0,5 мг. Описание и применение Gilenija, аналоги и отзывы. Инструкция Гиления капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: fingolimod;

1 капсула содержит 0,5 мг Финголимод (в виде гидрохлорида).

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), магния стеарат, железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства :

капсулы с белым непрозрачным корпусом и ярко-желтой непрозрачной крышкой; радиальное тиснение черными чернилами "FTY 0.5 mg" на крышечке и две радиальные полоски на корпусе, нанесенные желтым чернилами; размер капсулы 3;

содержимое капсулы: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Селективные иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Финголимод - это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназою активного метаболита - Финголимод фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, Финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где бы они могли участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и экспериментыin vitro показывают, что Финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

фармакодинамические эффекты

В течение 4-6 часов после первого применения Финголимод в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от первоначальной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток / мкл, или примерно 30% от исходного количества. 18% пациентов достигли минимального количества менее 200 клеток / мкл по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются воздействию Финголимод. Примерно 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти, клеток, которые являются важными для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не испытывают действия Финголимод. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения Финголимод, а характерная нормальное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение Финголимод приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80% от исходного количества. Моноциты не подвергаются влиянию Финголимод.

Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку AV-проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6:00 после приема, а 70% негативного хронотропным эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения Финголимод наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции / трепетания, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение Финголимод не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не подвергаются влиянию при лечении Финголимод.

Лечение Финголимод в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27 -75%. Однако однократное введение Финголимод в дозе ≥5 мг (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием Финголимод в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолина. Лица, получающие лечение Финголимод, имеют нормальную бронходилататорными реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика.

Данные о фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является Финголимод фосфат.

абсорбция

Абсорбция Финголимод происходит медленно (Т max - 12-16 часов) и экстенсивно ( > 85%). Предполагаемая биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал: 79-111%). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровне примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на Сmax или экспозицию (AUC) Финголимод. Cmax Финголимод фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Гиления можно применять независимо от приема пищи.

распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86%. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови - <17%. Финголимод и Финголимод фосфат активно связываются с белками (> 99%).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием четырех здоровых добровольцев, получивших однократно внутривенно дозу меченого радиоактивным
йодом аналога Финголимод, показали, что Финголимод попадает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, в исследовании получали перорально препарат Гиления по 0,5 мг / сут, среднее количество Финголимод (и Финголимод фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10 000 раз ниже дозы.

Метаболизм

Метаболизм Финголимод у человека происходит путем обратной стереоселективного фосфориляции до фармакологически активного (S) -энантиомера Финголимод фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидного аналогов Финголимод также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме Финголимод, частично определен: им может быть либо CYP4F2, или CYP3A4.

После разового приема [14C] Финголимод основными родственными Финголимод компонентами в крови, установлено по их долей в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, является Финголимод (23%), Финголимод фосфат (10%) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).

вывод

Показатель клиренса Финголимод из крови составляет 6,3 ± 2,3 л / ч, а средний воображаемый конечный период полувыведения (Т1 / 2) составляет 6-9 дней. Уровни Финголимод и Финголимод фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному периода полувыведения.

После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и Финголимод фосфат не выводимы в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня вывода дозы составляет 89%.

линейность

Концентрации Финголимод и Финголимод фосфата растут практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика Финголимод и Финголимод фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлд-Пью) не наблюдали изменений Cmax Финголимод, но AUC возрастала на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) Cmax Финголимод фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика Финголимод фосфата не было оценено у пациентов с легкой или средней степени печеночной недостаточностью. Воображаемый период полувыведения Финголимод оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но удлинился примерно на 50% у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печени.

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять препарат Гиления пациентам в возрасте от 65 лет.

дети

Есть ограниченное количество данных по исследованию почечной трансплантации, в который были включены
7 детей в возрасте от 11 лет (исследование FTY720A0115). Сравнение этих данных с таковыми у взрослых здоровых добровольцев имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы о фармакокинетических свойств Финголимод у детей.

Клинические характеристики

Гиления Показания

Гиления показана в качестве монотерапии, что модифицирует рецидивирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов:

- Пациенты с высокой активностью .

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения не менее одним препаратом, модифицирует заболевания (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не показал терапевтического эффекта .

- Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремитирующим ходом рассеянного склероза.

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или обнаружения на МРТ головного мозга одного или более гадолиниепидсилених очагов или увеличение количества
Т2-гиперинтенсивными очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса III / ИV.

Существующие или имеющиеся в анамнезе блокада II степени типа Мобитц II или блокада III степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора). Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Iа или класса III.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антинеопластическую, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластичес, иммуносупрессивные или иммуно-модулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющие на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон. В клинических исследованиях рассеянного склероза одновременное лечение рецидива коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Гиления, а также в течение 2-х месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может привести к риску возникновения инфекций и поэтому не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, которые индуцируют развитие брадикардии

Было исследовано лечения Финголимод одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении Финголимод с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения Финголимод, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие средства, которые могут увеличить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы Финголимод вместе с изопретеренолом или атропином не меняло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и Финголимод не меняло фармакокинетики последнего.

Если планируется комбинированное лечение с препаратом Гиления, следует обратиться за консультацией к кардиологу по переводу пациента на препараты, не снижают частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата снижает частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Фармакокинетический влияние других лекарственных средств на Финголимод

Финголимод метаболизируется с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут принимать участие в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение Финголимод. Одновременное применение Финголимод с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции Финголимод и Финголимод фосфата (AUC) в 1,7 раза благодаря ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении Финголимод одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидные средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг два раза в день в равновесном состоянии и однократной дозы Финголимод 2 мг снижало AUC Финголимод и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой, могут снижать AUC Финголимод и его метаболита менее такой же степени. Это может потенциально влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих средств. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на Финголимод и Финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не имели клинически значимого влияния на Финголимод и Финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров потребует большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия Финголимод с другими веществами

Маловероятно, что Финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении Финголимод с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или Финголимод отмечено не было. Таким образом, предполагается, что Финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Вследствие одновременного применения Финголимод с оральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивов обнаружено не было. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащие другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что Финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения

брадиаритмия

Начало лечения Гиления сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связан с задержкой AV-проводимости, в частности, имеются отдельные сообщения о транзиторную полную АВ-блокаду, которая спонтанно исчезает.

После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1:00 и достигает максимума примерно на 6:00. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких следующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата, частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомного. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

К применению препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать электрокардиограмму и измерить АД. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6:00 для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

В случае развития симптомов пислядозовои брадиаритмии, если нужно следует назначить необходимое лечение и проводить наблюдения за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства в период наблюдения после первого приема препарата, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения.

Начало лечения Гиления связан с задержками AV-проводимости, как правило, AV-блокады первой степени (длительные PR интервала на ЭКГ). Блокада второй степени, как правило, тип Мобитц I (Wenckebach), наблюдалась в менее чем 0,2% случаев у пациентов, получавших 0,5 мг Гиления в клинических испытаниях. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными, как правило, не требовали лечения и принятия мер в течение первых 24 часов лечения. Единичные случаи переходного процесса, спонтанно снимают полностью AV-блокаду было зарегистрировано во время постмаркетингового использования Гиления.

Если частота сердечных сокращений на 6 часов является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальная фармакодинамическая действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2:00 и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6:00 частота сердечных сокращений <45 ударов в минуту или ЭКГ показывает возникновения АВ-блокады второй степени или более высокого класса или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады третьей степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).

Очень редко поступали сообщения о инверсию зубца T у пациентов, получавших лечение Финголимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма, препарат Гиления противопоказано назначать пациентам с синоатриального блокадой сердца, симтоматическая брадикардией или рецидивирующими потерями сознания в анамнезе или пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc> 470 мс (женщины) или> 450 мс (мужчины)). Поскольку пациенты с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне, не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Гиления противопоказано.

Лечение препаратом Гиления у таких пациентов следует рассматривать только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.

Применение препарата Гиления пациентам с аритмиями, требующие лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса
III (такими как амиодарон, соталол) не исследовалась. Антиаритмические препараты класса Ia
и класса III ассоциированные со случаями пируэтной тахикардии ( torsades de pointes) у пациентов
с брадикардией. Поскольку начало применения препарата Гиления сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препарат Гиления противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами.

Опыт применения препарата Гиления пациентам, которые получают сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижают частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений (такими как ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения Гиления также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, одновременное применение этих средств во время начала лечения Гиления может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений лечения Гиления в большинстве случаев не следует назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Гиления этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза превышает риск. При назначении лечения Гиления рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащий мониторинг первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.

В пострегистрационных период наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение
24 часов после первого приема препарата, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и / или предварительно существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением препарата Гиления остается неопределенным.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6:00 для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Влияние на частоту сердечных сокращений и AV-проводимость может возникнуть вновь при восстановлении лечения Гиления и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы Финголимод. Мониторинг первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения на:

• 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

• более чем на 7 дней в течение 3-го и 4-й недели лечения;

• более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжать по применению следующей дозы.

Удлинение интервала QT

В тщательном исследовании влияния Финголимод в дозах по 1,25 или 2,5 мг интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалась отрицательная хронотропное действие Финголимод, лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90% ДИ ≤13,0 мсек . Связи между зависимостью доза или экспозиция / ответ Финголимод и удлинением интервала QTc нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением Финголимод отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала QTc не отмечено, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования включены не были. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

иммуносупрессия

Финголимод оказывает иммуносупрессивным воздействие, повышает у пациентов риск развития инфекций, в том числе оппортунистических, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, на коже. Врачи тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, таким как предыдущая иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение относительно такого риска, врач должен рассматривать возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае

инфекции

Основной фармакодинамической действием препарата Гиления является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% от начальных значений. Это возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

До начала лечения препаратом Гиления должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (то есть проведенного в течение 6 месяцев или после отмены предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически во время лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно в дальнейшем, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждена абсолютная количество лимфоцитов <0,2x109 / л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, так как в клинических исследованиях лечения Финголимод временно прекращали у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2x109 / л.

Начало лечения Гиления следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.

До начала терапии препаратом Гиления следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспы). Рекомендуется, чтобы до начала терапии препаратом Гиления пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументирован полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы предварительно до начала лечения Гиления пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививок от ветряной оспы, после чего начало лечения Гиления следует отложить на 1 месяц к развитию полного эффекта вакцинации.

Действие препарата Гиления на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность Обращение к врачу который имеет опыт лечения таких инфекций. Во время лечения препаратом Гиления пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временном прекращении применения препарата Гиления в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии следует провести оценку соотношения польза-риск.

Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального во время постмаркетингового периода, после примерно 2-3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестен. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующие криптококковом менингита (например, с головной болью, которая сопровождается изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и / или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечения Финголимод нужно прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если обновления лечения Финголимод необходимо.

В пострегистрационный период при лечении Финголимод фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ - это оппортунистическая инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннингема (вирус JC), что может привести к смерти или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2-3 лет монотерапии без предварительного приема натализумабу, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестен. Дополнительные случаи ПМЛ имели место у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих Финголимод, не изучали. Также следует учитывать то, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения Финголимод нужно иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местных рекомендаций) врачи должны уделять особое внимание поражением, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ. Перед началом лечения Финголимод нужно иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местных рекомендаций) врачи должны уделять особое внимание поражением, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ. Перед началом лечения Финголимод нужно иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местных рекомендаций) врачи должны уделять особое внимание поражением, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ. Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местных рекомендаций) врачи должны уделять особое внимание поражением, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ. Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местных рекомендаций) врачи должны уделять особое внимание поражением, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ.

После прекращения лечения вывода Финголимод из организма может продолжаться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в период до 2-х месяцев после отмены лечения Финголимод.

макулярный отек

В 0,5% пациентов, получавших лечение Финголимод в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения.

Таким образом, через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Препарат Гиления не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендовано у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически во время лечения.

Продолжение применения препарата Гиления пациентам с макулярной отеки не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения отека желтого пятна следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов, больных рассеянным склерозом, получавших препарат Гиления. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, получавших лечение Финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы (ВГН) по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. 5-кратное превышение верхней границы нормы наблюдалось у 1,8% пациентов, получавших Финголимод, и в 0,9% пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечения Финголимод прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения Финголимод в некоторых пациентов, подтверждает связь этого нежелательного явления с применением Финголимод. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалась в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным приблизительно в течение 2 месяцев после прекращения лечения Финголимод.

Препарат Гиления не исследовали у пациентов с тяжелыми предварительно существующими нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Препарат Гиления этим пациентам назначать нельзя.

Через иммуносупрессивные свойства Финголимод начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.

Последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения Гиления. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВГН, следует ввести более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в сыворотке крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН лечения Гиления следует прекратить и возобновить только в случае нормализации уровня трансаминаз.

У пациентов с симптомами, свидетельствующими по нарушению функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия, желтуха и / или черная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени следует отменить препарат Гиления (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВМН и / или повышенный уровень билирубина в сыворотке крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена другая причина поражения печени, и от пользы восстановления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.

Хотя данных, позволяющих установить роста риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата Гиления у пациентов с предварительно существующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гиления пациентам, которые имеют важное заболевания печени в анамнезе.

Интерференция с серологическими тестами

Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение препаратом Гиления. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, нужен забор большого объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в передмаркетингових клинических исследованиях, и следует соблюдать особые меры предосторожности при приеме препарата Гиления.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на
3 мм рт.ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт.ст., что впервые отмечался через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательное явление сообщалось в 6,5% пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Итак, во время лечения Гиления следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

респираторные эффекты

Незначительные дозозависимы уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата Гиления с 1-го месяца лечения и сохранялись стабильными позже. Препарат Гиления следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Синдром оборотной задней энцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома оборотной задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата
в дозе 0,5 мг (см. Раздел «Побочные реакции»). Выявлены симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошнота, рвота, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно носят обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности препарата Гиления при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или Алемтузумаб на препарат Гиления. При переводе пациентов с другой препарата, модифицирует заболевания, препарат Гиления необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Гиления, чтобы убедиться, что эффект предшествующей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранен.

Интерферона бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Гиления можно начинать сразу после отмены интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарату. Для диметилфумарату период вымывания должно быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения Гиления.

Натализумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумабу или терифлуномиду на препарат Гиления. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Период вывода обычно длится до 2-3 месяцев после отмены.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномиду из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива - период вымывания не менее
3,5 месяца.

Алемтузумаб

Алемтузумаб имеет глубокий и длительный иммуносупрессивным эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Гиления после применения Алемтузумаб, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующего применения пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Одновременное назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять Финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Новообразования на коже

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований на коже, включая злокачественную меланому, плоскоклитиниий рак, саркому Капоши и карциному Меркеля у пациентов, получавших препарат Гиления. Рекомендуется усиленное наблюдение относительно возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения, и каждые 6-12 месяцев, учитывая клиническую оценку. В случае обнаружения подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, которые принимают Финголимод, должны быть предупреждены о риске пребывания под солнечными лучами без защиты. Этим пациентам противопоказана сопутствующая УФ-B фототерапия или ПУВА-терапия (фотохимиотерапия).

прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения Гиления необходим
6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом период полувыведения препарата, чтобы вывести Финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальной диапазона значений в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения. Восстановление лечение в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции Финголимод. Применение имуносупресантив вскоре после отмены препарата Гиления может приводить к аддитивного влияния на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Перед началом лечения Гиления женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимость эффективной контрацепции во время лечения. Поскольку вывод Финголимод из организма с момента прекращения лечения занимает около двух месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

беременность

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Гиления, рекомендуется прекратить применение препарата.

В исследованиях на животных продемонстрировано репродуктивной токсичности, включая гибель плода и недостатки органов, в том числе общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет Финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, в 2-3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на Финголимод у младенцев на период применения препарата следует прекратить кормить грудью.

фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что Финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Гиления не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Гиления. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6:00.

Способ применения Гиления и дозы

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

дозировка

Рекомендуемая доза Гиления - 1 капсула по 0,5 мг внутрь один раз в сутки. Препарат Гиления можно применять независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану.

Мониторинг первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

• более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недели лечения;

• более 2-х недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Применение препарата Гиления пациентам с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют, что нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Препарат Гиления не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Хотя нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени, этим пациентам следует с осторожностью начинать терапию.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Гиления следует применять с осторожностью пациентам старше 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности.

Пациенты с диабетом

Применение препарата Гиления больным рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Препарат Гиления следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможно повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов для выявления макулярного отека.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Гиления детям (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Разовые дозы до 80 раз выше рекомендованную дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. Относительно дозы 40 мг в 5 из 6 человек сообщалось о легкое чувство сжатия или дискомфорта в грудной клетке, было клинически совместимое с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6:00. Отрицательный хронотропный эффект препарата Гиления хранится более 6:00 и постепенно уменьшается в течение следующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной AV-проводимость вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, исчезала спонтанно.

Если передозировки происходит при первом применении Гиления, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным проведением ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления крайней мере в течение первых 6:00.

Кроме того, если через 6:00 частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту или если на ЭКГ через 6:00 после приема первой дозы обнаружено АВ-блокаду второй степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения признаков. Появление АВ блокады третьей степени никогда не также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или замещения плазмы крови не приводит к выводу Финголимод из организма.

Побочные эффекты

Ниже приведены данные о побочных реакциях, о которых сообщалось при применении препарата Гиления в дозе 0,5 мг в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2309 (FREEDOMS II). Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до
<1/10); нечасто (> 1/1 000 до <1/100); редко (> 1/10 000 до <1/1 000) очень редко (<1/10 000) неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит,

часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

нечасто - пневмония

неизвестно - криптококковые инфекции **, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) **.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая дополнительные кисты и полипы)

Часто - базальноклеточный рак;

нечасто - злокачественная меланома ****;

редко - лимфома ***, плоскоклеточный рак ****;

очень редко - саркома Капоши ****;

неизвестно - карцинома Меркеля ***.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто - лимфопения, лейкопения

нечасто - тромбоцитопения

неизвестно - периферические отеки ***.

Со стороны иммунной системы:

неизвестно - реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивница и отек Квинке после начала лечения ***.

Психические нарушения:

часто - депрессия

нечасто - подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - головокружение, мигрень

редко - синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES) *.

Со стороны органов зрения:

часто - нечеткость зрения;

нечасто - макулярный отек.

Кардиологические нарушения:

часто - брадикардия, AV блокада

очень редко - инверсия зубца T ***.

Со стороны сосудистой системы:

часто - артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

очень часто - кашель;

часто — диспное.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто - диарея

нечасто - тошнота ***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто - экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто - боль в спине.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

часто — астения.

Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

очень часто - повышение активности печеночных ферментов (рост уровня АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы)

часто -рост уровня триглицеридов в крови;

нечасто - уменьшение количества нейтрофилов.

* Не сообщалось в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS ИИ и TRANSFORMS. Категория частоты основывается на расчетной экспозиции около 10 000 пациентов, получавших Финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции, в частности случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения.

*** Побочные реакции со спонтанных сообщений и литературы.

**** Категория определение частоты и оценка риска базировались на оцененной экспозиции Финголимод в дозе 0,5 мг (mg) в более 24 000 пациентов во время клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1%) при применении дозы 0,5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, леченных препаратом Гиления.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в том числе летальные случаи наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В послерегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], который вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатией, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными.

макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался в 0,45% пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и в 1,1% пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалась в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижения остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомного и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены препарата Гиления. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека является повышенной у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без увеита в анамнезе). Применение препарата Гиления пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциируется с повышенным риском отека желтого пятна, ни изучали. В исследованиях трансплантации почки, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом, лечения Гиления в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

брадиаритмия

Начало лечения Гиления сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциирован с задержкой AV-проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6:00 после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений - 12-13 ударов в минуту - при применении препарата Гиления 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения.
Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или средней тяжести, включая гипотензию, головокружение, слабость и / или сердцебиение, что исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения.
В клинических исследованиях рассеянного склероза блокада 1-й степени (пролонгированный интервал частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7% пациентов при лечении препаратом Гиления 0,5 мг, в 2,8% пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения и в 1,6% пациентов, получавших плацебо. Блокада 2-й степени наблюдалась менее чем в 0,2% пациентов при лечении препаратом Гиления в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, прошла спонтанно, наблюдались через 6:00 после приема первой дозы препарата Гиления. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушение проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и при постмаркетингового наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовал медицинского вмешательства, одному пациенту, который применял препарат Гиления в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптомного атриовентрикулярной блокаде 2 степени типа Мобитц I.

Во время постмаркетингового наблюдение в течение 24 часов после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай по невыясненной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и / или пациенты имели другие болезни. Связь таких явлений с приемом препарата Гиления не определен.

артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение препарата Гиления в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт.ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт.ст. - диастолического артериального давления, наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение хранилось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5% пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, получавших плацебо. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема препарата Гиления.

функция печени

Сообщалось о повышении активности печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших препарат Гиления. В клинических исследованиях рассеянного склероза в 8,0% и 1,8% пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и более чем в 5 раз по сравнению с ВМН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались к норме в течение примерно 2-х месяцев после отмены препарата Гиления. У небольшого числа пациентов (N = 10 для 1,25 мг, N = 2 для 0,5 мг), в которых уровни АЛТ повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечения Гиления, уровни АЛТ возвращались к нормальным в течение примерно 5 месяцев.

Со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникающие у пациентов при лечении препаратом Гиления в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острого диссеминированного энцефаломиелита (ГДЕМ).

сосудистые реакции

У пациентов, получавших препарат Гиления в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

респираторная система

Незначительные дозозависимы уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата Гиления в первый месяц лечения и сохранялись стабильными позже. На 24 месяца лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составил 2,7% для пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг и 1,2% для пациентов, получавших плацебо, различия состояла в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Относительно показателя DLCO уменьшение на 24 месяца составило 3,3% для пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг и 2,7% для пациентов, получавших плацебо.

лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении, включая летальный исход В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна-Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалась в общей популяции.

В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы.

Гемофагоцитарний синдром

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарный синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших Финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое было описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальные системы отчетности о побочных эффектах.

Срок годности Гиления

2 года.

Условия хранения Гиления

Хранить при температуре не выше 25 ° C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере, по 1 блистера в коробке из картона упаковочного. По 14 капсул в блистере, по 2 блистера в коробке с картона упаковочного.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ /

Новартис Фарма Штейн АГ.

Местонахождение производителя

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария /

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штайн, Швейцария.