Майхеп таблетки

Майхеп инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Майхеп таблетки 400 мг. Описание и применение Majhep, аналоги и отзывы. Инструкция Майхеп таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: sofosbuvir;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг софосбувир;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

пленочная оболочка: Opadry® II Orange 85F530025 : тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), спирт поливиниловый частично гидролизованный, железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е172), макрогол.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые в форме капсулы, покрытые оболочкой, персикового цвета, со скошенными краями, с тиснением «SF400» с одной стороны и «М» - с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P08.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Софосбувир - пангенотипний ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая после участия во внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал полимеразной активность рекомбинантив NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50% ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0,7-2,6 мкм. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувиру против полноразмерных РЕПЛИКОН генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкм соответственно, а величины EC50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН 1b, кодирующие NS5B генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0,014 до 0,015 мкм. Средняя ± SD EC50 софосбувир против гибридных РЕПЛИКОН, кодирующие последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0,068 ± 0,024 мкм для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкм для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкм для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкм для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувир in vitro против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 походила на ту, которая наблюдалась по генотипов 1, 2, 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не имела влияния на противовирусное действие софосбувир на HCV.

устойчивость

Клеточная культура. Репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувир было выбрано в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувир была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах РЕПЛИКОН анализа. Направлен мутагенез замены S282T в РЕПЛИКОН 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувир и уменьшения возможности вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, который выражает замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе 991 пациента, принимал софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости через вирусологический неэффективность или раннее прекращение приема препарата, они должны РНК HCV> 1000 МЕ / мл. После начальной стадии последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данным глубокого секвенирования (отсев анализа 1%) от 221 из этих пациентов. Замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувир, не было выявлено ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замену S282T в NS5B было обнаружено у одного пациента, который получал монотерапию софосбувир в фазе 2 исследования. Этот пациент имел <1% HCV S282T на начальной стадии и S282T (> 99%) на четвертой неделе после лечения, что дало 13 5-разовое изменение в EC50 софосбувир и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикого типа за следующие 8 недель и ее больше не было обнаружено глубоким секвенированием на 12 неделе после лечения.

Две замены NS5B - L159F и V321A - было обнаружено в повторных образцах, взятых после лечения из многих генотипов, у 3 пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никаких изменений фенотипически чувствительности к софосбувир или рибавирина не было обнаружено в изолятах пациентов с этими заменами. К тому же замены S282R и L320 было обнаружено во время лечения глубоким секвенированием у пациента к пересадке с частичным реагированием на лечение. Клиническая значимость этих находок неизвестна.

Влияние выходных полиморфизмов HCV на результат лечения

Выходные последовательности NS5B было получено для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замену S282T не было обнаружено ни у одного пациента с наличием исходной последовательности. При оценке анализа влияния исходных полиморфизмов на результат лечения не было выявлено статистически значимого связи между наличием любого варианта NS5B HCV в начале и результатами лечения.

перекрестная устойчивость

Репликоны HCV, которые выражают замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувир, были полностью чувствительными к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B (L159F и L320F), связанных с устойчивостью к другим нуклеозидных ингибиторов. Софосбувир был полностью активным против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусных средств прямого действия с различными механизмами действия ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика.

Софосбувир - нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и ​​не обнаруживается в плазме. Главный (> 90%) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентнимы и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувир и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивали в здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом C. После приема софосбувир быстро всасывался, а наибольшую концентрацию в плазме было обнаружено через ~ 0,5-2 часа после приема дозы независимо от его уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме было обнаружено через 2-4 часа после приема. На основе фармакокинетического анализа популяции пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986) равновесная AUC0-24 софосбувир и GS-331007 была 1010 нг • ч / мл и 7200 нг • ч / мл соответственно. У здоровых добровольцев (n = 284) AUC0-24 софосбувир и GS-331007 была на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты прием одной дозы софосбувир с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлял скорость всасывания софосбувир. Объем всасывания софосбувир был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не менялась при употреблении пищи с высоким содержанием жиров.

распределение

Софосбувир не является субстратом для транспортеров захвата лекарственных средств в печени, полипептидов, транспортируют органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. О активной трубчатой ​​секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включая транспортеры органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo ), и эта связь не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг / мл. Связь GS-331007 с белками плазмы крови человека был минимальным. После одной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру у здоровых добровольцев отношение радиоактивности 14C крови к плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. К пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсина A (CatA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1), и отщепление фосфорамидату протеином, который связывает трехвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида . Дефосфорилирование приводит к формированию нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилюваты и которому не хватает активности антител к HCV in vitro . Софосбувир и GS-331007 не является субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру, софосбувир и GS-331007, соответствующие примерно 4% и> 90% системной экспозиции материалов, связанных с препаратом (сумма AUC софосбувир и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) , соответственно.

вывод

После одной пероральной дозы 400 мг [14C] -софосбувиру среднее общее вывода дозы составило более 92%, состоявшее примерно из 80%, 14% и 2,5%, выводимых с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большинство дозы софосбувир, которая выводилась с мочой, составил GS-331007 (78%), тогда как софосбувир составил 3,5%. Эта информация указывает на то, что очистка почками - основной путь выведения GS-331007, и большая его часть активно выделяется. В среднем конечный период полураспада софосбувир и GS-331007 длился 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность / нелинейность

Линейность дозы софосбувир и его основного метаболита GS-331007, был оценен в здоровых добровольцев натощак. Значение AUC софосбувир и GS-331007 почти пропорциональны дозам при приеме доз от 200 до 400 мг.

Фармакокинетика в особых

Стать та раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с пола или расы не было обнаружено для софосбувир и GS-331007.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического значимого эффекта на экспозицию софосбувир и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Уровень ответа в группах лечения, который наблюдали у пациентов в возрасте от 65 лет, был таким же, как и в более молодых пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику софосбувир были исследованы у пациентов, не инфицированы HCV, с легким (рассчитана скорость клубочковой фильтрации рШКФ ≥ 50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), умеренным (рШКФ ≥ 30 и <50 мл / мин / 1,73 м2 ), тяжелым нарушением функции почек (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, нуждается в гемодиализе, после приема одной дозы 400 мг софосбувир. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ> 80 мл / мин / 1,73 м2) AUC0-inf софосбувир была на 61%, 107% и 171% больше в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения, AUC0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% больше соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC0-inf софосбувир была на 28% больше при приеме дозы софосбувир за 1:00 до гемодиализа и больше на 60%, когда дозу принимали за 1:00 после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией заболевания почек невозможно достоверно определить. Однако данные указывают на экспозицию GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше в случае терминальной стадии заболевания почек по сравнению со здоровыми добровольцами, если софосбувир 400 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, принимали за 1:00 до и через 1:00 после гемодиализа соответственно. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией заболевания почек невозможно достоверно определить. Однако данные указывают на экспозицию GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше в случае терминальной стадии заболевания почек по сравнению со здоровыми добровольцами, если софосбувир 400 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, принимали за 1:00 до и через 1:00 после гемодиализа соответственно. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с терминальной стадией заболевания почек невозможно достоверно определить. Однако данные указывают на экспозицию GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше в случае терминальной стадии заболевания почек по сравнению со здоровыми добровольцами, если софосбувир 400 мг в виде таблеток, покрытых оболочкой, принимали за 1:00 до и через 1:00 после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18% принятой дозы. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями почек коррекции дозы не требуется. Безопасность препарата МайХеп не было оценено для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией заболевания почек (см. Раздел «Особенности применения»).

печеночная недостаточность

Фармакокинетика софосбувир изучалась после 7-дневного применения дозы софосбувир 400 мг пациентами, инфицированными HCV, с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24 софосбувир была на 126% и 143% больше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24 GS-331007 была на 18% и 9% больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувир и GS-331007. Для пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

дети

Фармакокинетика софосбувир и GS-331007 у детей не исследовалась.

Фармакокинетический / фармакодинамический связь

Эффективность с точки зрения быстрой вирусологического ответа оказалась связанной с экспозицией софосбувир и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общий суррогатный маркер эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности

В процессе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы диастереоизомернои (1: 1) смеси негативно влияли на печень (собаки) и сердце (крысы) и вызывали отрицательные желудочно-кишечные реакции (собаки). Влияние софосбувир нельзя было обнаружить в процессе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя экспозиция основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крысы) и 123 раза (собаки) больше, чем клиническая экспозиция при дозе 400 мг софосбувир. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при экспозиции в 9 раз (крысы) и 27 раз (собаки) большей, чем клиническая.

Софосбувир ни был генотоксическим в тестах in vitro или in vivo , в т.ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию с использованием периферийных лимфоцитов крови человека и микронуклеарних анализов на мышах in vivo .

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувир в случае применения в дозах до 600 мг / кг / сут для мышей и 750 мг / кг / сут для крыс. Экспозиция GS-331007 в этих исследованиях была в 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клиническая экспозиция 400 мг софосбувир.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс но не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никакого негативного влияния на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В процессе исследования на кроликах экспозиция софосбувир была в 9 раз больше, чем ожидаемая клиническая экспозиция. В процессе исследования на крысах не удалось выяснить экспозицию софосбувир, но границы экспозиции главного человеческого метаболита колебались от 8 до 28 раз больше, чем клиническая экспозиция 400 мг софосбувир.

Вещества, производные софосбувир, проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс во время лактации.

Клинические характеристики

Майхеп Показания

МайХеп применяют в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. в разделах «Особенности применения» и «Способ применения и дозы».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.

Применение с мощными индукторами P-гликопротеина ( P - gp )

Лекарственные средства, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum] , карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно снизит концентрацию софосбувир в плазме крови и может привести к снижению эффективности препарата МайХеп (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Софосбувир - депо-форма нуклеотида. После перорального применения препарата МайХеп софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному метаболизму первого прохождения в печени и кишечнике. Внутриклеточный Гидролитическая распад депо-формы, катализируемая энзимами, в т.ч. карбоксилэстеразы 1, и последовательная фосфориляции, катализируемая нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозиду. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90% системного действия материалов, производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Выходной софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов, производных препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Софосбувир - субстрат для транспортера P-гликопротеина препарата и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является субстратом.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами P-gp в кишечнике (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут значительно снизить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта МайХеп, поэтому их противопоказано принимать с МайХеп (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются умеренными индукторами P-gp в кишечнике (например, окскарбазепин и модафинил), могут снижать концентрацию софосбувир в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата МайХеп. Одновременное применение таких лекарственных средств вместе с препаратом МайХеп не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). Совместное применение МайХеп с препаратами, которые являются ингибиторами P-gp и / или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувир в плазме крови без повышения концентрации GS-331007, поэтому МайХеп можно применять с ингибиторами P-gp и / или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не является ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предвидится.

Путь метаболической активации софосбувир в клетке опосредованный целом низкой аффинностью и высокоэффективным гидролиза, а также путями нуклеотидной фосфориляции, которые вряд ли поддаются влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Так как функция печени может измениться во время лечения МайХеп, для таких пациентов рекомендуется вести плотный мониторинг значений Международного нормализованного отношения (МНО).

Другие виды взаимодействий

По взаимодействию МайХеп с возможными сопутствующими препаратами информация кратко изложена в таблице 1 ниже (где 90% доверительный интервал [ДИ] пределы геометрического среднего [МГС] отношение наименьших квадратов находился в пределах «↔», увеличивался «↑» или уменьшался «↓» относительно предварительно установленных границ эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 1

Взаимодействие между МайХеп и другими лекарственными средствами

NA - не касается

a Среднее соотношение (90% доверительный интервал) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого совместно, с / без софосбувир и среднее соотношение софосбувир и GS-331007 с / без лекарственного средства, применяемого совместно. Никакого влияния = 1,00.

b Все исследования лекарственного взаимодействия было проведено с участием здоровых добровольцев.

c Сравнение основывается на историческом контроле.

d Применяется как Atripla.

e Предел биоэквивалентности 80-125%.

f Предел эквивалентности 70-143%.

Особенности применения

общие

МайХеп не рекомендуется применять в качестве монотерапии и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вируса гепатита C. В случае прерывания применение лекарственных средств в сочетании с препаратом МайХеп прием МайХеп следует также прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы») . Прежде чем начать лечение препаратом МайХеп, ознакомьтесь с инструкциями лекарственных средств, которые могут назначаться вместе с этим препаратом.

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувир в комбинации с амиодароном, с / без других препаратов, замедляющих сердечный ритм. Механизм не установлен.

Одновременное применение с амиодароном в течение периода клинической разработки софосбувир было ограниченным. Такие случаи потенциально несут угрозу для жизни, поэтому амиодарон следует назначать пациентам, которые проходят курс лечения МайХеп, только при условии, что другие альтернативные антиаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны. Пациенты, которые также принимают бета-блокаторы, или пациенты со значительными сопутствующими сердечными заболеваниями и / или прогрессирующим заболеванием печени могут иметь повышенный риск развития симптоматической брадикардии при совместном применении с амиодароном.

Если одновременное применение амиодарона будет признано необходимым, после назначения препарата МайХеп рекомендуется проводить постоянный мониторинг состояния пациента. Если будет установлено, что пациент входит в группу высокого риска развития брадикардии, необходимо обеспечить непрерывный мониторинг в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует также обеспечить надлежащий мониторинг пациентов, прекративших курс приема амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс приема препарата МайХеп.

Все пациенты, которые принимают препарат МайХеп в комбинации с амиодароном с или без других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые уже проходили лечение

Действие МайХеп на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые прошли лечение, не изучали в фазе 3 исследования. Поэтому оптимальную продолжительность лечения этой популяции не установлен (также см. Раздел «Фармакологические» и «Способ применения и дозы»).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов и, если возможно, продлить лечение софосбувир, интерфероном альфа и рибавирином более 12 недель и до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых имеется один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV

Данные по применению МайХеп пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, получавших терапию без интерферона

Режимы безинтерфероннои терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением МайХеп в фазе 3 исследования не были изучены (см. Раздел «Фармакологические»). Оптимальный режим и длительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов с непереносимостью или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против HCV

МайХеп следует применять совместно с другими антивирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность преобладает риски. Данных в поддержку совместного применения МайХеп и телапревиру или боцепревир нет. Совместное применение не рекомендуется (также см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и одновременное применение с рибавирином

В случае применения препарата МайХеп в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа / рибавирином женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции для медицинского применения рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P- gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, модафинил и окскарбазепин), могут снизить концентрацию софосбувир в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта МайХеп. Такие лекарственные средства не рекомендуется применять с препаратом МайХеп (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение больным сахарным диабетом

После начала лечения HCV противовирусным препаратом прямого действия у больных сахарным диабетом может наблюдаться улучшение показателя уровня глюкозы в крови при контроле, потенциально влечет симптоматическую гипогликемию. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, которым начинают терапию противовирусным препаратом прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а назначенные им противодиабетические препараты менять по необходимости. Врач, который отвечает за диабетической помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии противовирусным препаратом прямого действия.

Нарушение функции почек

Безопасность применения препарата МайХеп для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рШКД <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной стадией заболевания почек, нуждающихся в гемодиализе, не было оценено. Также было установлено надлежащую дозу. В случае применения МайХеп в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа / рибавирином также см. инструкцию по рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл / мин (также см. раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

Были зафиксированы случаи реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из них летальные, во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Следует проводить HBV-скрининг для всех пациентов перед началом лечения. У пациентов с сопутствующим инфицированием HCV / HBV риск реактивации HBV, поэтому они должны проходить мониторинг и получать лечение согласно текущим клиническими рекомендациями.

дети

МайХеп не рекомендуется применять детям до 18 лет, поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

В случае применения препарата МайХеп с рибавирином или интерфероном альфа / рибавирином необходимо прилагать максимальные усилия для предупреждения беременности пациенток и партнерш мужчин-пациентов. Во всех видов животных, которым вводили рибавирин, зарегистрированные существенные тератогенные и / или ембриоцидни эффекты (см. Раздел «Особенности применения»). Женщины репродуктивного возраста или их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и после завершения лечения, согласно рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по применению рибавирина.

беременность

Данных по применению софосбувир беременным женщинам нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В процессе исследования на животных не выявлено прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности. В процессе исследования с применением высоких доз для крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не обнаружено. Однако невозможно полностью оценить уровни воздействия софосбувир на крыс по влиянию на людей рекомендованной клинической дозы.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата МайХеп во время беременности.

Однако, если вместе с софосбувир применяют рибавирин, следует соблюдать противопоказаний по применению рибавирина во время беременности (также см. Инструкцию по применению рибавирина).

Период кормления грудью

Неизвестно, софосбувир и его метаболиты выводятся с грудным молоком человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные по животных указываются на выведение метаболитов с молоком.

Нельзя исключать риск для новорожденных / младенцев. Таким образом, МайХеп не следует применять кормящим грудью.

репродуктивная функция

Данные о влиянии МайХеп на организм человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

МайХеп имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Пациентам следует сообщить о том, что во время лечения софосбувир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином были зарегистрированы случаи усталости и нарушения внимания, головокружение и нечеткость зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения Майхеп и дозы

Применение препарата МайХеп следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом C (CHC).

взрослые

Рекомендуемая доза - 400 мг в форме таблетки, которую принимают внутрь 1 раз в сутки во время еды.

МайХеп следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется проводить монотерапию препаратом МайХеп. См. инструкцию по применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с МайХеп. Рекомендуемые для совместного применения лекарственных средств и продолжительность комплексной терапии МайХеп приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендуемые для совместного применения лекарственных средств и продолжительность комплексной терапии препаратом МайХеп

* В том числе пациенты с коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (HIV).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции HCV, проходивших лечение, нет данных относительно комбинации МайХеп, рибавирина и пегинтерферона альфа (см. раздел «Особенности применения»).

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним и более факторов, исторически связанных с более низкой скоростью ответа на лечение на основе интерферона (например, выраженный фиброз / цирроз, высокие исходные концентрации вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC, предыдущая отсутствие ответа на терапию интерфероном альфа и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, которые ожидают трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с МайХеп определяют в зависимости от массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг ≥ 75 кг = 1200 мг) и применяют внутрь двумя раздельными дозами во время еды.

Информацию относительно совместного применения с другими антивирусными препаратами прямого действия против HCV см. в разделе «Особенности применения».

Коррекция дозы у взрослых

Не рекомендуется снижать дозу препарата МайХеп.

Если софосбувир применяют в сочетании с интерфероном альфа и у пациента появляются серьезные побочные реакции, связанные с применением этого средства, дозу пегинтерферона альфа следует уменьшить или прекратить. Дополнительную информацию о том, как снизить дозу и / или прекратить применение пегинтерферона альфа см. в инструкции для медицинского применения пегинтерферона альфа.

Если у пациента появляются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина нужно изменить или прекратить его применение (при необходимости), пока побочная реакция не пройдет или ее серьезность не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и отмены на основе концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в случае совместного применения с препаратом МайХеп

После отмены рибавирина из-за отклонения лабораторных показателей от нормы или клинические проявления заболевания можно возобновить применение рибавирина с дозы 600 мг в сутки и позже увеличить ее до 800 мг в сутки. Однако рекомендуется увеличивать предварительно назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг в сутки).

Прекращение приема дозы у взрослых и подростков

В случае отмены других лекарственных средств в сочетании с препаратом МайХеп прием МайХеп также следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы препарата МайХеп. Безопасность и соответствующее дозирования МайХеп не установлены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ([рШКФ] <30 мл / мин / 1,73 м2) или терминальной стадией заболевания почек, нуждается в гемодиализе (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Корректировка дозы МайХеп не требуется для пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота [CPT]) (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Длительность применения препарата МайХеп пациентам, которые ожидают трансплантации печени, должна регулироваться оценке потенциальной эффективности и рисков для отдельного пациента (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациенты после трансплантации печени

Препарат МайХеп в комбинации с рибавирином пациентам после трансплантации печени рекомендуется применять в течение 24 недель. Рекомендованная начальная доза рибавирина составляет 400 мг, что применяется перорально в два приема во время еды. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, она может быть постепенно повышена до максимальной 1000/1200 мг в сутки (1000 мг пациентам с массой тела <75 кг и 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг). В случае недостаточно хорошей переносимости начальной дозы ее следует снизить по клиническим показаниям, исходя из уровня гемоглобина (см. Раздел «Фармакологические»).

способ применения

Таблетка, покрытая оболочкой, предназначенная для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что надо проглотить целую таблетку. Таблетку, покрытую оболочкой, нельзя жевать или измельчать через горький привкус активного вещества. Таблетку следует принимать во время еды (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам следует сообщить, что если в течение 2:00 после приема возникнет рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2:00 после приема таблетки, принимать дополнительную дозу не нужно. Эти рекомендации основываются на кинетике поглощения софосбувир и GS-331007, указывает на то, что большая часть дозы поглощается в течение 2:00 после ее приема.

Пациентов следует сообщить о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдет не более 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая ее.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата МайХеп детям (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Передозировка

Максимальная зафиксированная доза софосбувир соответствует одной надтерапевтичний дозе 1200 мг, которая предназначена для 59 здоровых добровольцев. В процессе исследования на этом уровне дозы не было обнаружено вредного воздействия, а побочные реакции были аналогичными по частоте и серьезностью тем, о которых было сообщено в терапевтических группах, где принимали плацебо или 400 мг софосбувир. Последствия приема больших доз неизвестны.

В случае передозировки МайХеп специфического антидота нет. В случае передозировки следует осмотреть пациента на наличие токсических проявлений. Лечение передозировки препаратом МайХеп заключается в общих поддерживающих мероприятиях, в том числе контроля жизненных показателей, а также контроля клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (53% коэффициент очистки) основной циркулирующий метаболит GS-331007. 4-часовая процедура гемодиализа выводила 18% принятой дозы.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Во время лечения софосбувир в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа и рибавирином чаще сообщаемые побочные медикаментозные реакции соответствовали ожидаемому профиля безопасности лечения рибавирином и интерфероном альфа без роста частоты и тяжести ожидаемых побочных медикаментозных реакций.

Оценка побочных реакций основывается на совокупных данных пяти клинических исследований фазы 3 (как контролируемых, так и неконтролируемых).

Доля пациентов, досрочно прекративших лечение из-за побочных реакции, составляла 1,4% для пациентов, получавших плацебо, 0,5% для пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% для пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пегинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% для пациентов, получавших софосбувир + пегинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.

Софосбувир 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, главным образом исследовался в комбинации с рибавирином с или без пегинтерферона альфа. В связи с этим специфические для софосбувир побочные медикаментозные реакции не идентифицированы. Побочными медикаментозными реакциями, которые чаще всего наблюдались у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

При применении комбинации софосбувир с рибавирином или софосбувир с интерфероном альфа и рибавирином были выявлены следующие побочные медикаментозные реакции (таблица 4). Побочные реакции перечислены в таблице 4 ниже по классам систем органов тела и частотой. Классификация частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до < 1/1000) или очень редко (<1/10 000).

Таблица 4

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувир в комбинации с рибавирином или интерфероном альфа и рибавирином

a SOF - софосбувир; b RBV - рибавирин; c PEG - пегинтерферон альфа.

Другие особые группы пациентов

Коинфекция HIV / HCV

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин взрослых пациентов с коинфекцией HCV / HIV аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов с моноинфекцией HCV, проходивших лечение софосбувир и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин для взрослых пациентов с инфекцией HCV, ожидающих трансплантацию печени, аналогичные тем, которые были получены во время фазы 3 клинических исследований для пациентов, проходивших лечение софосбувир и рибавирином.

Пациенты после трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувир и рибавирина у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, которым была выполнена трансплантация печени, был подобен такого, который наблюдался у пациентов, получавших лечение софосбувир и рибавирином в клинических исследованиях фазы 3. В исследовании при лечении очень часто наблюдалось снижение уровня гемоглобина - в 32,5% (13/40) пациентов было снижение уровня гемоглобина до <10 г / дл, у 1 из них наблюдалось снижение до <8,5 г / дл. 8 пациентов (20%) получали эритропоэтин и / или препарат крови. У 5 пациентов (12,5%) из побочные явления применения исследуемых препаратов был отменен, приостановлено или модифицировано.

Описание отдельных побочных реакций

сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении софосбувир в комбинации с другими ППД (включая даклатасвир, симепревир и ледипасвир) и сопутствующего применения амиодарона и / или других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Особенности применения »).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности Майхеп

24 месяца.

Условия хранения Майхеп

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) белого или голубого цвета, с полипропиленовой крышкой белого или голубого цвета и силикагелем (осушителем).

По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед, Индия.

Произведено по лицензии Галаад Сайенсиз Айеленд ЮС.

Местонахождение производителя

F-4, F-12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN- 422113, Индия.