Метотрексат Аккорд раствор

Метотрексат Аккорд инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Метотрексат Аккорд раствор 2 мл, 20 мл, 40 мл. Описание и применение Metotreksat Akkord, аналоги и отзывы. Инструкция Метотрексат Аккорд раствор утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексата 25 мг (в пересчете на 100%);

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакологическая группа

Инсектициды и репелленты средства.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, принадлежит к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановлению дигидрофолат к тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК.

Фармакокинетика.

распределение

Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение продемонстрировали аналогичную биодоступность. Примерно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения в ткани тела высокие концентрации метотрексата можно найти в том числе в печени, почках и cелезинци в форме полиглутаматив, которые могут содержаться в течение нескольких недель или месяцев. При применении невысоких доз метотрексат проходит в ликвора в минимальных количествах; при применении высоких доз (300 мг / кг массы тела) - в ликворе были обнаружены концентрации 4-7 мкг / мл.

Метаболизм

Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3-17 часов) и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (гидроторакс, асцит) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз длиннее. Примерно 10% дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является

7-гидроксиметотрексат. Метотрексат проходит через плацентарный барьер у крыс и обезьян.

вывод

Метотрексат выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцев. Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексат выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Клинические характеристики

Метотрексат Аккорд Показания

Метотрексат показан для лечения новообразований, таких как трофобластических опухоли и лейкоз, а также симптоматического лечения тяжелого инвалидизирующего псориаза, который не поддается лечению и не реагирует должным образом на другие формы лечения.

Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами для:

• лечения острого лимфобластного лейкемии;
• лечения неходжкинских лимфом с промежуточным или высоким степенью злокачественности у взрослых,
• лечения неходжкинских лимфом у педиатрических пациентов;
• лечения метастазирующего или рецидивирующего рака головы и шеи;
• лечения запущенного рака молочной железы;
• лечение Хориокарцинома и подобных трофобластических опухолей (в виде монотерапии у пациентов с низким риском или в виде комбинированной терапии у пациентов с высоким риском);
• адъювантной терапии рака молочной железы после удаления опухоли или мастэктомии;
• адъювантной и неоадъювантной терапии остеосаркомы.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к метотрексата или к любому из компонентов препарата.
• Печеночная недостаточность (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
• Злоупотребление алкоголем.
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин) для доз метотрексата

<100 мг / м2 и нарушения функции почек средней степени (клиренс креатинина

<60 мл / мин) для доз метотрексата> 100 мг / м2 (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

• Со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или СПИД).
• Изъязвления слизистой оболочки ротовой полости или подтверждена язва пищеварительного тракта в стадии обострения.
• Период беременности, период кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности.

Как и в случае с другими потенциально токсичными средствами, следует соблюдать осторожность при обращении и приготовлении растворов метотрексата.

Руководство по безопасному обращению и утилизации противоопухолевых средств

приготовление

Следует пользоваться локальными установками по безопасному приготовления и обращения с лекарственным средством.

Приготовление растворов цитотоксических веществ должен осуществлять только опытный персонал, знакомый с правилами применения этих лекарственных средств. Беременные не должны работать с препаратом.

Весь персонал, задействованный в работе с цитотоксическими средствами, должен быть надлежащим образом защищен соответствующим персональным защитной одеждой, включающий защитные одноразовые перчатки, защитные очки, маску и халат с длинными рукавами. Приготовление и манипуляции с растворами должны проходить в специально выделенной зоне. Запрещено курить, есть или пить в этой зоне.

загрязнение

В случае контакта с кожей следует тщательно промыть пораженный участок мылом и водой, стараясь не сдирать кожу. Смягчающий крем можно применить для устранения временного жжение кожи.

В случае контакта с глазами необходимо промыть их большим количеством воды или натрия хлорида 0,9% и обратиться к врачу.

В случае разлива персонал в соответствующем защитной одежде должен удалить максимальное количество материала, используя набор для уборки цитотоксического средства или специально предназначенные абсорбирующие материалы. Следует ополоснуть зону поражения большим количеством воды. Все загрязненные материалы для очистки следует утилизировать, как описано ниже.

Утилизация

Все загрязненные отходы (включая иглы, контейнеры, абсорбирующие материалы, неиспользованный раствор) должны быть размещены в специальный запечатанный и маркированный водонепроницаемый мусорный мешок или твердый контейнер для отходов и сожжены в соответствии с локальными процедур уничтожения опасных отходов.

Инструкции по приготовлению

С микробиологической и химической точки зрения раствор должен быть разбавлен немедленно растворами для инфузий 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

К использованию раствор следует визуально осмотреть. Следует применять только прозрачные растворы без механических включений.

Это лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор следует утилизировать сразу после использования.

совместимость

Не рекомендуется смешивать метотрексат с другими средствами (см. Раздел «Несовместимость»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

В экспериментах на животных нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая салициловую кислоту, вызывали снижение канальцевой секреции метотрексата и, как следствие, повышение его токсических эффектов. Однако в клинических исследованиях, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как сопутствующие средства пациентам с ревматоидным артритом, не наблюдали никакого роста побочных реакций. Лечение ревматоидного артрита этими средствами можно продолжать во время терапии метотрексатом, но под тщательным медицинским уходом.

Лефлуномид

Комбинированное применение метотрексата и лефлуномида может повышать риск панцитопении.

M ercaptopurine

Метотрексат приводит к повышению плазменных уровней меркаптопурином. Таким образом, такая комбинация может потребовать коррекции дозы. С осторожностью следует применять метотрексат с иммуномодулирующими средствами в случае ортопедической хирургии, когда чувствительность к инфекции высокая.

Пробенецид и слабые органические кислоты

Пробенецид и слабые органические кислоты также могут снижать канальцевую секрецию метотрексата и таким образом вызывать косвенное повышение дозы.

антибиотики

Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и Цефалотин, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата. Таким образом, это может повышать сывороточные концентрации метотрексата с одновременной гематотоксичность и желудочно-кишечной токсичности.

пероральные антибиотики

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются организмом, могут снижать кишечную абсорбцию метотрексата или препятствовать энтерогепатической циркуляции путем угнетения кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма. В период лечения / предыдущего лечения средствами, которые могут вызвать побочные реакции в виде поражения костного мозга (например, сульфаниламиды, триметоприм / сульфаметоксазол, (ко-тримоксазол), хлорамфеникол, пириметамин), следует принимать во внимание риск выраженных гематопоэтических нарушений во время терапии метотрексатом .

Лекарственные средства, вызывающие дефицит фолатов

Одновременный прием средств, которые могут вызвать дефицит фолатов (например, сульфаниламиды, триметоприм / сульфаметоксазол), может привести к повышенной токсичности метотрексата. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность у пациентов с существующим дефицитом фолиевой кислоты. С другой стороны, одновременное применение препаратов, содержащих фолиновую кислоту, или витаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту и ее производные, может снижать эффективность метотрексата.

Сульфасалазин

Хотя комбинация метотрексата и сульфасалазина может усиливать эффективность метотрексата через связано с сульфасалазином угнетение синтеза фолиевой кислоты и таким образом может приводить к повышенному риску возникновения побочных эффектов, они наблюдались только у отдельных пациентов в нескольких исследованиях.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Таким образом, уровне теофиллина в крови следует отслеживать при одновременном применении метотрексата. Следует избегать чрезмерного потребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки с содержанием кофеина, черный чай) во время терапии метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата может быть снижена в связи с возможной взаимодействием между метотрексатом и метилксантинами в аденозиновых рецепторах.

препараты

Метотрексат, как правило, применяется в комбинации с другими цитостатиками. Можно ожидать аддитивную токсичность при применении комбинированной химиотерапии с лекарственными средствами, имеющими тот же фармакологический эффект, особенно в отношении угнетение костного мозга, нефротоксичности, а также желудочно-кишечного и легочной токсичности (см. Раздел «Особенности применения»).

Необходимо учитывать фармакокинетические взаимодействия между метотрексатом, противосудорожными препаратами (снижение уровня метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (повышение периода полувыведения 5-фторурацила).

Следует учитывать отсроченный клиренс метотрексата в комбинации с другими цитостатиками.

цитарабин

Существуют свидетельства фармакодинамического взаимодействия между метотрексатом и цитарабином, что приводит к энцефалопатии (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатотоксических лекарственных средств

Пациенты, принимающие потенциально гепатотоксических лекарственных средств во время терапии метотрексатом (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды), нуждаются в тщательном наблюдении относительно возможного возникновения гепатотоксичности.

Алкоголь

Регулярное употребление алкоголя и дополнительный прием гепатотоксических лекарственных средств повышает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата. Следует избегать употребления алкоголя во время лечения метотрексатом.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламиды, гипогликемические средства, диуретики, кислотные противовоспалительные средства и ПАБК вытесняют связан с белками плазмы крови метотрексат и таким образом повышают биодоступность (косвенное увеличение дозы ).

окись азота

Спровоцирован метотрексатом стоматит и другие токсические эффекты могут усиливаться влиянием окиси азота. Хотя этот эффект можно уменьшить путем приема кальция фолината, следует избегать одновременного применения окиси азота и метотрексата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы протонной помпы

Одновременное применение ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопразол может привести к взаимодействиям При одновременном применении метотрексата и омепразола может иметь место отсрочка почечного выведения метотрексата. Сообщалось об 1 случае угнетения почечного выведения метаболита 7-гидроксиметотрексат с миалгия и дрожью при комбинированном применении с пантопразолом.

Через свой возможное влияние на иммунную систему метотрексат может давать ложный результат вакцинации и тестов (иммунологические процедуры с целью фиксации иммунологической реакции). Во время терапии метотрексатом не следует проводить одновременную вакцинацию живыми вакцинами (см. Раздел «Противопоказания»).

Особенности применения

Состояние пациентов, проходящих терапию, следует отслеживать надлежащим образом о возникновении признаков возможных токсических эффектов или побочных реакций, чтобы они были обнаружены и оценены с минимальной задержкой. Поэтому метотрексат следует принимать только под наблюдением врача, чьи знания и опыт включают применение антиметаболитнои терапии. Из-за возможности возникновения тяжелых или даже летальных токсических реакций пациента следует проинформировать в полной мере о рисках и рекомендуемые меры безопасности.

Следует отметить, что для пациента, получающего лечение для псориаза, рекомендуемая доза должна быть применена только 1 раз в неделю. Врач должен указать день приема на рецепте. Следует проинформировать пациентов о важности соблюдения схемы лечения в 1 раз в неделю и о том, что ложный прием рекомендованной дозы ежедневно приводил к летальной токсичности (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).

Метотрексат следует применять с максимальной осторожностью при слабости, пациентам пожилого возраста и очень маленьким детям.

Необходима осторожность при применении высоких доз метотрексата пациентам, которые принимают ингибиторы протонной помпы (ИПП) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).Сообщения о случаях и опубликованы популяционные исследования фармакокинетики позволяют предположить, что одновременное применение ИПП, таких как омепразол, эзомепразол и пантопразол вместе с метотрексатом (преимущественно в высоких дозах) может повышать и удлинять сывороточные уровни метотрексата и / или его метаболита гидроксиметотрексат, что может потенциально привести к токсичности метотрексата. В двух из этих случаев замедленное выведение метотрексата наблюдалось, если метотрекат в высоких дозах применять одновременно с ИПП, но не наблюдалось при одновременном приеме с ранитидином. Однако, никаких официальных исследований взаимодействия метотрексата с ранитидином не проводили.

Сообщалось о случаях тяжелых неврологических побочных реакций, варьировали от головной боли до паралича, комы и инсультоподибним эпизодов, преимущественно у молодых взрослых и подростков, получавших метотрексат в комбинации с цитарабином.

Сообщалось о том, что метотрексат вызывал нарушения фертильности, олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею у людей во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения, воздействуя на сперматогенез и оогенез течение периода его приема - эти эффекты имели обратимый характер после прекращения терапии.

Тератогенность - репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и пороки развития у плода. Поэтому с пациентками репродуктивного возраста следует обсудить возможное влияние на репродуктивный потенциал, потерю беременности и врожденные пороки развития (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Отсутствие беременности должно быть подтверждено до применения метотрексата. При лечении женщин репродуктивного возраста им следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения.

По советов относительно контрацепции для мужчин см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Рекомендуемые анализы и меры безопасности

До начала терапии или возобновления терапии после перерыва

Необходимо провести полный анализ крови с лейкоцитарной формулой и количеством тромбоцитов, ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенографию грудной клетки и пробы функции почек. Если клинически показано, необходимо исключить туберкулез и гепатит.

Во время терапии (по крайней мере 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и не менее каждые 3 месяца потом)

Следует рассмотреть повышенную частоту мониторинга также при повышении дозы. Следует провести осмотр ротовой полости и горла об изменениях слизистой оболочки, полный анализ крови с лейкоцитарной формулой и количеством тромбоцитов.

Угнетение кроветворения, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно и при применении безопасных доз. В случае любого значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует прекратить немедленно и начать соответствующую поддерживающую терапию. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать все признаки и симптомы, которые могут указывать на инфекцию. У пациентов, которые одновременно принимают гематотоксических лекарства (например, лефлуномид), следует тщательно отслеживать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

печеночные пробы

Особое внимание следует уделить в начале токсичности для печени. Не следует начинать лечение или необходимо прекратить, если есть какие-либо отклонения в функции печени или биопсии печени, или если они развиваются во время терапии. Такие отклонения должны вернуться к норме в течение 2 недель после чего лечение можно восстановить по усмотрению врача.

Необходимы дальнейшие исследования для установления того, могут серийные анализы функции печени или пропептида в проколлагена ИИИ типа выявить гепатотоксичность достаточной мере. Эта оценка должна отличаться у разных пациентов: с или без факторов риска (например, чрезмерным предыдущим потреблением алкоголя, стойким повышением уровня печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными нарушениями печени в семейном анамнезе, сахарным диабетом, ожирением и предыдущим контактом с гепатотоксичными средствами или химическими веществами и длительным лечением метотрексатом или кумулятивными дозами, первищуе 1,5 г).

Мониторинг печеночных ферментов в сыворотке крови: сообщали о временном повышении уровня трансаминаз в 2-3 раза выше верхнего лимита нормы, с частотой 13-20%. В случае постоянного повышения уровня печеночных ферментов, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии.

В связи с потенциальным токсическим эффектом метотрексата на печень во время лечения метотрексатом не следует применять дополнительные гепатотоксических средства, если только это не является необходимым, также следует избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). У пациентов, которые одновременно принимают другие гепатотоксические средства (например, лефлуномид), следует тщательно отслеживать уровни печеночных ферментов. Это также надо учитывать при одновременном применении гематотоксических средств.

функция почек

С особой осторожностью следует назначать терапию метотрексатом у пациентов с нарушением функции почек, поскольку ухудшение функции почек уменьшает выведение метотрексата.

Следует отслеживать функцию почек путем проведения анализов функции почек и мочи. Если уровень креатинина сыворотки растут, дозу препарата следует уменьшить. Если клиренс креатинина менее 30 мл / мин, не следует применять метотрексат; в случае, если клиренс креатинина менее 60 мл / мин - не следует применять дозы метотрексата, превышающих 100 мг / м2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Лечение метотрексатом в дозе ˃ 100 мг / м2 не следует начинать, если уровень рН мочи составляет менее 7,0. Ощелачивание мочи должно быть проверено повторным мониторингом рН (значение ≥ 6,8) по крайней мере в первые 24 часа после начала приема метотрексата.

Метотрексат может вызвать повреждение почек, которое может привести к острой почечной недостаточности. Рекомендуется обращать внимание на функцию почек, включая адекватное поступление жидкости, ощелачивание мочи и измерения метотрексата в сыворотке крови и функции почек.

Поскольку метотрексат выводится преимущественно почками, ожидается повышение его концентрации при наличии почечной недостаточности, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Если существует возможность возникновения почечной недостаточности (например, у людей пожилого возраста), мониторинг следует осуществлять чаще. Это, в частности, касается ситуаций, когда одновременно применяют лекарственные средства, влияющие на выведение метотрексата или вызывают поражения почек (НПВП), или могут потенциально привести к нарушениям кроветворения.

Если присутствуют факторы риска, такие как нарушения функции почек, включая почечную недостаточность легкой степени, комбинированное применение с НПВП не рекомендуется. Обезвоживание также может усиливать токсичность метотрексата.

Следует избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) и метотрексата в высоких дозах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

дыхательная система

Могут иметь место острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связан с эозинофилией, также сообщали о летальный исход. Обычно симптомы включают одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в торакальной зоне и горячку, поэтому их надо отслеживать при каждом визите. Следует проинформировать пациентов о риске пневмонита и посоветовать им обратиться к врачу немедленно, если у них появляется устойчивый кашель или одышка.

Кроме того, было сообщено о легочной альвеолярной кровотечение при применении метотрексата при ревматических и связанных показаниях. Это событие также может быть связана с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочную альвеолярную кровотечение следует провести немедленные исследования с целью подтверждения диагноза.

У пациентов с легочными симптомами следует отменить метотрексат и провести тщательное исследование (включая рентгенограмму) для исключения инфекции. Если есть подозрение на заболевание легких, вызванное метотрексатом, следует начать лечение кортикостероидами и не возобновлять лечение метотрексатом.

Легочные симптомы требуют быстрой диагностики и прекращения терапии метотрексатом. Легочная токсичность и поражения легких (см. Раздел «Побочные реакции») могут начаться остро в любое время и при всех дозировках.

иммунизация

В связи с влиянием на иммунную систему метотрексат может ухудшить ответ на вакцинацию и повлиять на результаты иммунологических тестов. Особое внимание также следует обращать, когда присутствуют неактивные хронические инфекции (например, герпес, туберкулез, гепатит В или С), из-за возможной их активизации. Не следует проводить одновременную вакцинацию с применением живых вакцин.

Злокачественные лимфомы могут иметь место у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, и в таком случае терапию следует прекратить. Если лимфома не проявляет признаков спонтанной регрессии, это требует начала цитотоксической терапии.

Плевральный выпот / асцит

До начала лечения метотрексатом следует исключить возможность плеврального выпота и асцита (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея и язвенный стоматит могут быть токсичными эффектами и требовать перерыва в терапии, в противном случае могут развиться геморрагический энтерит и летальный исход через перфорацию кишечника.

Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую, фолиновую кислоту или другие их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Токсичность для кожи

Из-за риска фототоксично пациентам следует избегать солнечного света и посещение солярия.

высокодозовая терапия

Во время лечения высокими дозами следует одновременно применять фолиновую кислоту. Концентрация метотрексата в сыворотке крови является важным индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует измерить остаточный уровень метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата ˂ 0,5 мкмоль / л, нет необходимости в дополнительном лечении фолиновой кислотой.

Также сообщалось о лейкоэнцефалопатией после введения высоких доз метотрексата с предыдущим краниальным облучением.

Несмотря на то, что были сообщения, что метотрексат вызывал хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, такие эффекты являются временными и обратимыми. У пациентов, лечившихся метотрексатом, недостаточно доказательств для того, чтобы сделать вывод о любой повышенный риск неоплазии.

При одновременном применении метотрексата с радиотерапией может повышаться риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

Псориатические поражения могут усиливаться в результате одновременного воздействия ультрафиолетового облучения.

Комбинированное применение метотрексата и лефлуномида может повышать риск панцитопении и интерстициального пневмонита.

натрий

Метотрексат, раствор для инъекций содержит 15,033 ммоль (или 345,59 мг) натрия, для максимальной суточной дозы 1800 мг. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, применяют натрийконтрольовану диету.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Метотрексат противопоказан в период беременности с неонкологическими показаниям, включая псориаз и ревматоидный артрит (см. Раздел «Противопоказания»).

У женщин репродуктивного возраста до начала терапии метотрексатом следует полностью исключить возможность беременности путем проведения соответствующих мероприятий, таких как тест на беременность. В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть, а пациентам половозрелого возраста (женщинам и мужчинам) следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения метотрексатом и по крайней мере 6 месяцев после окончания терапии (см. Раздел «Особенности применения»). Если беременность все же наступила в период лечения, следует предоставить медицинские советы относительно риска негативного влияния метотрексата на плод.

Поскольку метотрексат является генотоксических веществом, всем женщинам, планирующим беременность, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует предоставить медицинские советы относительно риска вредных воздействий на ребенка, связанных с лечением, и выполнить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных было выявлено репродуктивной токсичности метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщали о смерти плода, выкидыши и / или врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае воздействия в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные аборты были зарегистрированы в 42,5% беременных, получавших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, получавших другие препараты.

• Значительные врожденные дефекты возникали в 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, обычно используют при применении препарата за онкологическими показаниям.

При прекращении приема метотрексата к зачатию сообщали о нормальной беременности.

Период кормления грудью

Поскольку метотрексат выводится в грудное молоко и может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, он противопоказан в период кормления грудью. Если применение метотрексата необходимо, перед началом терапии следует прекратить кормление грудью.

фертильность

Метотрексат влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может привести олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорея. В большинстве случаев эти эффекты проявляются оборотными после прекращения терапии.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть, а также необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске мальформаций, связанных с применением метотрексата, и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить в случае клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Пациентки репродуктивного возраста должны быть проконсультированы по предупреждению и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин

Нет данных по содержанию метотрексата в сперме. В исследованиях на животных было обнаружено генотоксичность метотрексата, поэтому риск воздействиям на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

В качестве меры пресечения, поло активным пациентам мужского пола или их партнерши рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после отмены метотрексата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время лечения метотрексатом могут возникать такие симптомы со стороны ЦНС как утомляемость и сонливость, препарат оказывает слабая или умеренная неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Метотрексат Аккорд и дозы

Важные указания по дозировке препарата.

Препарат должны вводить только врачи, имеющие значительный опыт по цитотоксического лечения и других диапазонов показаний.

Целесообразно классифицировать лечения метотрексат ом соответствии со следующими режимов.

Низькодозова терапия : разовая доза ниже 100 мг / м2.

Терапия в промежуточных дозах : разовая доза от 100 мг / м2 до 1000 мг / м2. При прогрессирующем плоскоклеточном эпителиальном рака и рака мочевого пузыря можно приме ов Уват промежуточные дозы метотрексата в 100 - 200 мг / м2.

Терапия в высоких дозах : разовая доза выше 1000 мг / м2 . Применение фолиевой кислоты следует начать с дозы 10 - 15 мг (6 - 12 мг / м2) через каждые 12 - 24 часа после начала лечения метотрексатом .

Дозы метотрексата выше 100 мг / м2 (в виде однократной дозы) всегда требуют дальнейшего приема кальция фолината.

Рекомендации по применению и дозировка метотрексата (низькодозова терапия, главным образом в качестве части полихимиотерапии) при различных показаниях значительно отличаются. Некоторые общие дозировки и протоколы лечения, имеют доказанную эффективность при терапии расстройств в каждом случае, указанные ниже. Кроме того, несколько различных полихимиотерапий, включающие метотрексат, оказались эффективными для различных показаний с терапией высокими дозами метотрексата.

Ни одно из этих дозировок на данный момент не описано как стандартная терапия. Поскольку рекомендации по применению и дозировка при терапии метотрексатом в высоких и низких дозах отличаются, представлены только наиболее часто применяемые инструкции, и должны быть рассмотрены в качестве примеров. Высокодозовую терапию метотрексатом следует проводить в случае, если концентрация креатинина находится в пределах нормы. Если есть признаки, указывающие на нарушения функции почек (например, выраженные побочные эффекты при предварительной терапии метотрексатом или нарушения диуреза), необходимо определить клиренс креатинина.

Следует проверять текущие опубликованы протоколы по дозировке и метода и последовательности применения.

Высокие дозы метотрексата.

Метотрексат можно применять в очень высоких дозах (более 1 г) при определенных неопластических состояниях. Патологическими состояниями, которые были успешно вылечены метотрексатом в высоких дозах (в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатикам), является острый лимфобластный лейкоз, остеосаркома и некоторые солидные опухоли. Высокодозовую терапию обычно следует применять в виде 24-часовой инфузии.

Высокие дозы метотрексата могут вызывать образование преципитатов метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В качестве мер рекомендуется интенсивное пропускания жидкости и ощелачивание мочи к показателям pH 6,5 - 7,0 путем перорального или внутришновенного применения гидрокарбоната натрия (например, таблетки 625 мг 5 раз в сутки каждые 3:00) или ацетазоламид (например, 500 мг перорально 4 раза в сутки).

Перед началом комбинированной терапии, включающей высокие дозы метотрексата, содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови должен превышать соответствующие минимальные значения (для лейкоцитов - 1000-1500 в 1 мм3, для тромбоцитов - 50000-100000 на 1 мм 3). При применении высоких доз метотрексата следует проверять концентрацию метотрексата в сыворотке крови через регулярные промежутки времени. Время отбора образцов и максимальные значения для токсичных концентраций метотрексата в сыворотке крови, которые требуют мер, таких как увеличение дозы кальция фолината или внутривенной подачи жидкости, могут быть взяты из индивидуальных протоколов терапии. В качестве профилактических мероприятий возникновения нефротоксических эффектов, при проведении курса терапии, включающей высокие дозы метотрексата, необходимо внутривенная подача жидкости и ощелачивания мочи.

Помощь с использованием кальция фолината

После введения метотрексата в дозах более 100 мг / м2 необходимо назначать кальция фолинат. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг / м2) каждые 12-24 часов (не позднее 24 часов) после начала инфузии метотрексата. Такую же дозу применять каждые 6:00 в течение следующих 72 часов. После нескольких парентеральных доз лечение может быть переведено на пероральную форму.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует измерить остаточный уровень метотрексата. Если остаточному метотрексатом является уровень> 0,5 ммоль / л, может потребоваться интенсификация режима экстренной помощи.

Кроме приема кальция фолината следует осуществлять мероприятия по быстрому выведению метотрексата, а именно: поддержание высокого диуреза (достаточное насыщение организма водой) и ощелачивания мочи (например, с помощью 8,4% бикарбоната натрия) в качестве неотъемлемой части лечения Кальциумфолинат. Следует контролировать функцию почек путем ежедневного измерения уровня креатинина сыворотки крови. При появлении признаков лейкопении рекомендуется временное прекращение терапии метотрексатом.

Следующие режимы являются лишь примерами.

Острый лимфобластный лейкоз

• 3 , 3 мг / м2 в комбинации с другим цитостатическим препаратом 1 раз в сутки

4 - 6 недель .

• 2,5 мг / кг каждые 2 недели.

• 30 мг / м 2 / неделю (поддерживающая терапия).

• 20 мг / м2 в комбинации с другими цитостатическими препаратами 1 раз в неделю .

взрослые

Поддерживающее лечение с помощью последовательной комбинации 6-меркаптопурину, винкристина, метотрексата и преднизона (POMP) и профилактика поражения ЦНС при интратекальном введении метотрексатом является общепринятым. При рецидиве можно применять высокие дозы метотрексата.

дети

Дозы от 1000 до 5000 мг / м2 внутривенно применяли последовательно (с последующим введением фолиевой кислоты) для консолидации ремиссии и поддерживающей терапии.

Вместе с введением и профилактикой поражений ЦНС при интратекальном введении в качестве поддерживающего лечения применяют пероральное лечение с дозой до 20 мг / м2 / нед.

Хориокарцинома и подобные трофобластических опухоли (например, пузырный занос и хориоаденома)

Ежедневная доза составляет 15-30 мг / м2 внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы в случае необходимости повторять 3-5 раз с перерывом в 1 неделю и больше.

неходжкинская лимфома

I-II стадии лимфомы Беркитта лечатся метотрексатом, что применяется перорально. III стадии лимфом и лимфосарком могут отвечать на терапию метотрексатом, что применяют в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, и 90-900 мг / м2 в виде внутривенной инфузии с последующим применением кальция фолината. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг / кг массы тела в сутки. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применять по схеме лечения острый лимфобластный лейкоз.

При неходжкинской лимфомы у детей метотрексат применять в соответствии с фазы заболевания и гистологического типа в рамках различных полихимиотерапий в соответствующих дозах. Диапазон дозирования при терапии метотрексатом в средних или высоких дозах: однократные дозы от 300-5000 мг / м2 в виде внутривенной инфузии.

Рак головы и шеи

При монотерапии вводить 40-60 мг / м2 1 раз в неделю в виде болюсной инъекции. При лечении метастазирующих или рецидивирующих опухолей применяли внутривенные инфузии 240-1080 мг / м2 кальция фолината. Также применяли инфузии метотрексата.

Рак молочной железы

Длительную циклическую комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом и фторурацилом применяли в качестве адъювантной терапии при радикальной мастэктомии при первичном раке молочной железы с положительными подмышечными лимфатическими узлами. Доза метотрексата составляла 40 мг / м2 внутривенно в первый и восьмой дни цикла . Метотрексат при внутривенном введении в дозе 10 - 60 мг / м2 может быть включен в циклических комбинационных схем с другими цитотоксическими препаратами для лечении я прогрессирующего рака в молочной железы.

Остеосаркома

Эффективная комбиниро а химиотерапия требует приема нескольких цитотоксических химиотерапевтических препаратов . Вместе с высокими дозами метотрексата можно применять кальция фолинат , доксорубицин , цисплатин и комбинацию блеомицина , циклофосфамида и дактиномицин ( BCD ). Начальная доза для высокодозной метотрексата составляет 12 г / м 2 . Если эта доза недостаточна для достижения реальной концентрации в сыворотке крови в 10-3 моль / л в конце инфузии , для дальнейшего лечения дозу можно повысить до15 г / м 2 . Если у пациента возникает рвота или он не переносит пероральное лечение, кальция фолинат нужно применять внутривенно или внутримышечно .

химиотерапия псориаза

Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратический реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до минимальной эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов достигается через 2-3 месяца, а улучшение наступает через 4 недели лечения. Отмены препарата приводит к рецидиву симптомов в течение периода от 2 недель до 6 месяцев.

Случаи тяжелого неконтролируемого псориаза, невосприимчивых к стандартной терапии, реагировали на еженедельные однократные дозы 10-25 мг / нед при пероральном, внутривенном и введении, и регулируется в соответствии с ответа пациента. За неделю до начала терапии рекомендуется провести первичный тест для определения любой идиосинкразии. Предложенный диапазон доз составляет 5-10 мг для парентерального введения. Пациент должен быть полностью информирован о рисках, а врач должен обратить особое внимание на появление гепатотоксичности путем проведения функциональных печеночных проб перед началом лечения метотрексатом и повторять их с интервалом от 2 до 4 месяцев во время терапии. Целью терапии должно быть снижение дозы до наименьшего возможного уровня с максимально длительным периодом отдыха.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Следует рассмотреть снижение дозы у пациентов пожилого возраста в связи с нарушением функции печени и почек, а также снижением запасов фолатов, что имеет место с увеличением возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Метотрексат выводится почками, поэтому его следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Специалисты здравоохранения должны откорректировать дозировку во избежание аккумуляции метотрексата.

Ниже приведены рекомендуемые стартовые дозы у пациентов с нарушениями функции почек дозировка может требовать дальнейшей коррекции в связи с высокой фармакокинетической

межсубъектных вариабельностью.

Для метотрексату у дозах ˂100 мг/м2:

• если клиренс креатинина (мл / мин)> 60, можно применять 100% дозу метотрексата;

• если клиренс креатинина (мл / мин) 30-59, можно применять 50% дозу метотрексата;

• если клиренс креатинина (мл / мин) <30, не следует применять метотрексат.

Для метотрексату у дозах >100 мг/м2:

• если клиренс креатинина (мл / мин)> 80, можно применять 100% дозу метотрексата;

• если клиренс креатинина (мл / мин) = ~ 80, можно применять 75% дозу метотрексата;

• если клиренс креатинина (мл / мин) = ~ 60, можно применять 63% дозу метотрексата.

• если клиренс креатинина (мл / мин) <60, не следует применять метотрексат.

Пациенты с нарушением функции печени

Метотрексат следует применять с осторожностью пациентам со значительным имеющимся или предыдущим заболеванием печени , особенно если это эт ' связано с алкоголем . Метотрексат противопоказан, если уровень билирубина составляет > 5 мг / дл (85,5 мкмоль / л ) (см. Разд ил «Противопоказания») .

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или гидроторакс, которые могут привести к увеличению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновения неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрации метотрексата.

способ применения

Меры безопасности, которые необходимо принять перед началом работы или введения лекарственного средства, указанные в разделе «Особые меры безопасности».

Дети

Метотрексат следует с осторожностью применять детям . При л икуванн и следует придерживаться текущих опубликованных протоколов лечения детей ( см. Раздел «Особенности применения» ).

Передозировка

симптомы передозировки

Послерегистрационный опыт передозировки препаратом был в целом связан с пероральным и Интратекально применением, хотя также сообщали о случаях передозировки в связи с внутривенным и внутримышечным введением. Чаще всего случаи приема передозировки случались вследствие случайного приема внутрь в течение дня вместо недели. Часто сообщали о таких симптомах после приема передозировки: гематологические (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, миелосупрессия) и желудочно-кишечные реакции (мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечные кровотечения). В некоторых случаях не сообщали о каких симптомы. Имеются сообщения о летальных последствиях, связанные с хроническим передозировкой при самостоятельном приеме для лечения ревматоидного артрита и псориаза (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В таких случаях также сообщали о следующих явления: сепсис или септический шок, почечную недостаточность и апластической анемией.

Рекомендуемое лечение

Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат, что нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата. В случае случайной передозировки кальция фолинат вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равна или выше дозу метотрексата, не позднее чем через 1:00 после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль / л.

В случае значительной передозировки может потребоваться ощелачивания мочи и потребление достаточного количества жидкости, чтобы предупредить преципитации метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах. Ни стандартный гемодиализ, ни перитонеальный диализ не продемонстрировали повышение выведения метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью ( « high - flux »).

Побочные эффекты

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их обнаружении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. Раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Побочные эффекты сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Могут иметь место следующие побочные реакции:

После внутримышечного применения метотрексата могут возникать реакции в месте введения (жжение) или повреждения (формирование стерильного абсцесса, деструкция жировой ткани).

Инфекции и инвазии : очень редко - сепсис, оппортунистические инфекции (могут быть летальными в некоторых случаях), цитомегаловирусной инфекции; частота неизвестна - нейтропенический сепсис.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы) : нечасто - отдельные случаи развития лимфом, которые исчезали в некоторых случаях после прекращения терапии метотрексатом; в недавно проведенном исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом приводит к увеличению частоты развития лимфом.

Со стороны сердца: редко - перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда .

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия нечасто - панцитопения, агранулоцитоз, нарушения кроветворения; редко - мегалобластная анемия очень редко - тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфоаденопатия, лимфопролиферативные нарушения (частично обратные), эозинофилия и нейтропения; частота неизвестна - кровоизлияния, септицемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны психики: очень редко - бессонница .

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, утомляемость, сонливость нечасто - вертиго, спутанность сознания, депрессия, судороги, энцефалопатия / лейкоэнцефалопатия; редко - тяжелое нарушение зрения, изменения настроения; очень редко - боль, мышечная астения или парестезии конечностей, изменения ощущение вкуса (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит частота неизвестна - синдром оборотной задней энцефалопатии (в педиатрических пациентов), афазия, нечеткость зрения, гемипарез, головокружение.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения; очень редко - конъюнктивит, ретинопатия.

Со стороны органов слуха и равновесия: частота неизвестна - шум в ушах.

Сосудистые расстройства: редко - гипотензия, тромбоэмболические реакции (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочную эмболию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаление и язвы слизистой оболочки ротовой полости и горла (особенно в течение первых 24 - 48 часов после применения метотрексата), стоматит, диспепсия часто - диарея (особенно в течение первых 24 - 48 часов после применения метотрексата) нечасто - желудочно-кишечные кровотечения и язвы редко - гингивит, энтерит, молотый (кал с кровью), мальабсорбция; очень редко - гематемезис (рвота кровью), токсический мегаколон; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто - легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита / пневмонита и связанные с этим летальные исходы (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы: общая болезненность, сухой, раздражающий кашель, одышка, прогрессирует до одышка, боль в груди, жар. Если подозреваются такие осложнения, лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить инфекции (включая пневмонию). Нечасто - фиброз легких, редко - фарингит, апноэ, бронхиальная астма, очень редко - пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, Одышка, хроническая обструктивная болезнь легких, инфекции, включая пневмонию, плевральный выпот; частота неизвестна - отек легких, острый отек легких; синдром, который проявляется плевральным болью и утолщением плевры после применения высоких доз. Сообщалось о случаях легочной альвеолярной кровотечения при применении метотрексата за ревматологическими и родственными показаниям.

Гепатобилиарной системы: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, A В., щелочная фосфотаза и билирубин) нечасто - развитие жирового перерождения печени, фиброз и цирроз (часто возникает, несмотря на регулярный мониторинг уровня печеночных ферментов) диабетический метаболизм; снижение уровня альбумина сыворотки крови редко - острый гепатит и гепатотоксичность; очень редко - реактивация хронического гепатита, острая дегенерация печени. В дальнейшем наблюдались герпетический гепатит и печеночная недостаточность ( также см. Примечания по биопсии печени в раз деле « Особенности применения» ).Частота неизвестна - некроз печени летальный исход.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, эритема, зуд нечасто -кропивьянка, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, потеря волос, рост ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные впечатления псориатричних бляшек; тяжелые токсические реакции: васкулит, герпетиформный сыпь на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) редко - усиление пигментации ногтей, акне, петехии, экхимозы, эритема многоформная, кожные эритематозные высыпания; очень редко - фурункулез, телеангиэктазия, острая паронихия, в дальнейшем сообщали о нокардиоз, гистоплазмоз и криптококковым микоз и распространенный herpes simplex, аллергический васкулит, гидраденит; частота неизвестна - так называемые реакции памяти (повторное появление симптомов болезней при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе).

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: редко - остеопороз, артралгия, миалгия редко - стрессовое перелом; частота неизвестна - остеонекрозе челюсти (вторично к лимфопролиферативных нарушений).

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна - врожденные пороки плода, аборт.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - воспаление и язвы мочевого пузыря (возможно, с гематурией), дизурия редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия; очень редко - протеинурия.

С стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - воспаление и язвы влагалища; очень редко - потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, влагалищные выделения, бесплодие частота неизвестна - нарушение оогенеза и сперматогенеза.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: редко - тяжелые аллергические реакции, прогрессируют до анафилактического шока; очень редко - лихорадка, ухудшение заживления ран; частота неизвестна - недомогание, лихорадка, внезапный летальный исход, патологические изменения тканевых клеток.

Нарушение метаболизма: частота неизвестна - метаболические расстройства.

Срок годности Метотрексат Аккорд

2 года.

Флакон после вскрытия - применить сразу после открытия.

После разведения - 24 часа.

Химическую и физическую стабильность разбавленного раствора было подтверждено в течение 24 часов. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует применять немедленно. В случае отсутствия немедленного применения ответственность за время и условия хранения лекарственного средства перед применением несет пользователь.

Условия хранения Метотрексат Аккорд

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С .

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

При комбинации с определенными концентрациями дроперидола, гепарина натрия, Метаклопрамид гидрохлорида, ранитидина гидрохлорида в шприце возможно выпадение осадка или помитнуння раствора.

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, что приведены в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка

По 2 мл или 20 мл, или 40 мл раствора для инъекций в стеклянном флаконе из прозрачного стекла (тип 1). Флакон закупорен бутилкаучуковой пробкой серого цвета и прозрачным колпачком типа «flip-off». По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АККОРД Хелскеа ЛИМИТЕД / ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Местонахождение производителя

ПЕРВЫЙ ЭТАЖ, Сейджи ХАУС, 319 Пиннер РОУД, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания /

ПЕРВЫЙ ЭТАЖ, ДОМ SAGE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, Великобритания.