Миозим порошок

Миозим инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Миозим порошок 50 мг. Описание и применение Miozim, аналоги и отзывы. Инструкция Миозим порошок утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: алглюкозидаза альфа (аlglucosidase alfa ).

1 флакон содержит 50 мг алглюкозидазы альфа;

после растворения в 1 мл раствора будет содержаться 5 мг алглюкозидазы альфа;

после разведения концентрата концентрация раствора варьирует от 0,5 мг до 4 мг / мл.

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат гептагидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированный порошок.

Фармакологическая группа

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты.

Код ATH A16A B07.

Фармакологические свойства

Фармакологические .

Алглюкозидаза альфа - это рекомбинантная форма кислой альфа-глюкозидазы человека, производится по ДНК-рекомбинантной технологии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary).

механизм действия

Считается, что миоза восстанавливает активность лизосомальной кислой альфа-глюкозидазы (GAA-acid-alpha-glucosidase), приводя к стабилизации или восстановления функции сердца и мышц скелета (включая дыхательные мышцы). Несмотря на действие гематоэнцефалического барьера и размер фермента, попадание алглюкозидазы альфа в центральную нервную систему маловероятно.

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе является редкой, прогрессирующей и летальной метаболической миопатией, частота которой в мире оценивается на уровне 1 на 40000 рождений. Другие названия болезни Помпе - гликогеновая болезнь II типа (GSD-II), генерализованный гликогеноз (AMD) и гликогеноз II типа. Болезнь Помпе относится к лизосомных болезней накопления, поскольку возникает в результате дефицита природного фермента лизосомальных гидролаз - кислой альфа-глюкозидазы (GAA), которая расщепляет Лизосомальные гликоген до глюкозы. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гликогена в различных тканях организма, особенно в миокарде, дыхательной и скелетной мускулатуре, приводя к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующего ослабления мышц, включая ухудшение респираторной функции.

Клиническую картину болезни Помпе можно описать как спектр проявлений болезни в диапазоне от Быстропрогрессирующий инфантильной формы (возникновение симптомов болезни Помпе, как правило, в пределах первого года жизни с очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни) к менее Быстропрогрессирующий формы с поздним началом.

Инфантильная форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в миокарде и скелетных мышцах, неуклонно приводя к Быстропрогрессирующий кардиомиопатии, генерализованной слабости мышц и гипотонусе. Развитие моторики часто полностью останавливается или, если определенные вехи моторного развития уже были достигнуты, они теряются в дальнейшем. Летальный исход, как правило, наступает через сердечную и / или респираторную недостаточность до достижения ребенком одного года.

В ретроспективном исследовании с изучением течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (n = 168) медиана возраста на начало проявления симптомов составляла 2,0 месяца, медиана возраста на момент летальному исходу составляла 9,0 месяцев. Процент выживания при оценке по Капланом-Мейером в возрасте 12, 24 и 36 месяцев жизни составил 26%, 9% и 7% соответственно.

Была описана нетипичная, более медленно прогрессирующая инфантильная форма болезни Помпе, которая характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и, как следствие, более длительным выживанием.

Болезнь Помпе с поздним началом проявляется у младенцев, детей, подростков и даже у взрослых и прогрессирует медленнее, чем инфантильная форма. Обычно эта форма заболевания характеризуется наличием достаточного остаточной активности кислой альфа-глюкозидазы (GAA), что позволяет предотвращать развитие кардиомиопатии, однако некоторое поражения миокарда наблюдалось примерно у 4% пациентов с формой позднего начала болезни Помпе.

Пациенты с формой позднего начала болезни Помпе обычно прогрессирующую миопатии, преимущественно проксимальных мышц тазового и плечевого пояса, и поражения респираторной системы различной степени выраженности, которые в итоге прогрессируют до глубокой инвалидизации пациента и / или необходимости искусственной вентиляции легких. Динамика прогрессирования болезни чрезвычайно вариабельна и непредсказуема: в одних пациентов развивается быстрое ухудшение функций скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере способности к передвижению и респираторной недостаточности, у других пациентов прогрессирование болезни происходит медленнее, и у некоторых пациентов наблюдается несоответствие между прогрессированием поражения скелетных и дыхательных мышц.

Считается, что миоза восстанавливает активность лизосомальной кислой альфа-глюкозидазы (GAA - acid-alpha-glucosidase), приводя к стабилизации или восстановления функции сердца и мышц скелета (включая дыхательные мышцы). Учитывая действие гематоэнцефалического барьера и размер фермента попадания алглюкозидазы альфа к центральной нервной системе маловероятно.

Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте 6 месяцев или более молодых пациентов.

Безопасность и эффективность препарата миоза оценивались в базовом рандомизированном открытом ретроспективном (с историческим контролем) клиническом исследовании, в котором приняли участие 18 пациентов с инфантильной формой болезни в возрасте 6 месяцев или младших до начала лечения, для которых не применяли искусственную вентиляцию легких. Историческая группа пациентов, которым не проводили лечение, была сопоставимой по начальным характеристикам с населением участников базового исследования и взята из ретроспективного исследования по изучению естественного течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (n = 42). Пациенты были рандомизированы для получения препарата в дозе 20 мг / кг или 40 мг / кг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель.

Первичной конечной точкой была доля живых пациентов, которые не нуждались инвазивной вентиляции легких. Однако количество пациентов, выживших и не нуждались инвазивной вентиляции легких, в исторической группе, в которой не осуществлялось лечение, не регистрировали, поэтому сравнение с этой конечной точкой невозможно. Через 52 недели лечения все 18 пациентов, леченных препаратом миоз, были живыми, и 15 из этих 18 пациентов не нуждались инвазивной вентиляции легких, тогда как из 42 пациентов с исторической группы, где осуществлялось лечение, в возрасте 18 месяцев живым оставался 1 пациент . Двое пациентов умерли и не вошли в дополнительной фазы исследования. Через 104 недели лечения все 16 пациентов, вовлеченных в дополнительной фазы исследования, были живыми, и 10 из этих 16 пациентов не нуждались инвазивной вентиляции легких. К концу исследования (в котором продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 60 до 150 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 119 недель) 14 из 16 пациентов были живы, и 9 из 16 пациентов не нуждались инвазивной вентиляции легких. 1 пациент умер после окончания исследования и еще 1 - после его исключения из исследования.

Сравнение кривых выживания с момента установления диагноза с соответствующими показателями в исторической группе, где проводили лечение, было осуществлено с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, которых лечили препаратом миоз, продемонстрировали более длительное выживание по сравнению с показателем выживания в исторической группе, где лечение не совершали (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Результаты по конечной точкой выживания с использованием регрессионной модели Кокса

Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились в результате уменьшения массы левого желудочка (МЛШ). Через 52 недели лечения МЛШ уменьшилась по сравнению с исходным уровнем во всех 14 пациентов, у которых этот показатель определялся, и находилась в пределах нормы 3 из 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 недель) лечение МЛШ дополнительно уменьшилась в 8 пациентов. Через 104 недели лечения результаты определения МЛШ были известны для 8 пациентов, у 5 из которых МЛШ уменьшилась до нормы.

При измерении в соответствии с показателями возрастного эквивалента двигательной активности по шкале моторики новорожденных Альберта (AIMS) 7 из 18 пациентов имели позитивное развитие моторики у ходе исследования и самостоятельно ходили во время последней оценки в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 52 до 130 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 94 недели). Еще 4 пациента имели позитивное развитие моторики у ходе исследования и самостоятельно сидели во время последней оценки в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 78 до 130 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 110 недель), однако функция нижних конечностей у них оставалась неудовлетворительной.

Через 52 недели лечения 14 из 18 пациентов (77,8%) поддерживали на начальном уровне или улучшили процентили по возрастным показателям массы (выше 3-го процентиля), 14 из 15 пациентов (93,3%) имели показатели длины тела выше 3 го процентиля, и 12 из 15 пациентов (80,0%) имели показатели окружности головы выше 3-го процентиля. На втором году лечения 15 из 17 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям массы (на момент оценки продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 78 до 142 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 111 недель), 10 из 16 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям длины тела (на момент оценки продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 90 до 130 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 113 недель), и 11 из 15 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям окружности головы (на момент оценки продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 90 до 130 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 110 недель). Через 104 недели лечения все 13 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, поддерживали на начальном уровне или улучшили процентили по возрастным показателям массы (выше 3-го процентиля), все 12 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, имели показатели длины тела выше 3-го процентиля, и все 12 пациентов, для которых были получены соответствующие данные, имели показатели окружности головы выше 3-го процентиля.

Анализ не выявил значимых различий между 2 группами дозирования выживаемостью, по выживаемостью без необходимости применения инвазивной вентиляции легких, по выживаемостью без необходимости применения каких-либо искусственной вентиляции, по убыванию МЛШ, по положительным достижениями по показателям роста и по достижению вех развития моторики. С учетом этих результатов рекомендуемая доза составляет 20 мг / кг 1 раз в 2 недели.

Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 года.

Второе открытое клиническое исследование, в котором также оценивали безопасность и эффективность препарата миоза у 21 пациента с преимущественно нетипичной инфантильной формой болезни Помпе, проводили с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет до начала лечения. Пациенты получали миоза в дозе 20 мг / кг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, кроме 8 пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг / кг после не менее 26 недель лечения. Через 52 недели все пациенты продолжали лечение общей

Первичной конечной точкой этого базового исследования была доля пациентов, которые были живыми. Через 52 недели лечения живыми были 16 из 21 пациента (76,2%), которых лечили препаратом миоза. Через 104 недели лечения живыми были 14 из 21 пациента (66,7%), и 1 пациент был жив, но вышел из исследования. Эти уровни поддерживались до конца исследования (при этом продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 1 до 168 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 109 недель). В исторической группе, где осуществлялось лечение, 5 из 47 пациентов (10,6%), по продолжительностью более 3 лет (168 недель с медианой 121 неделю) .яких были доступны соответствующие данные были живыми в возрасте 30 месяцев (2,5 года).

Показатель выживаемости у пациентов, которым проводили лечение, сравнивали с показателем выживания в подобной исторической группе пациентов, где осуществляли лечение, с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса (см. Таблицу 2).

Таблица 2

Результаты по конечной точкой выживания с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса

Дополнительные данные по эффективности продемонстрировали, что с 16 пациентов, у которых не осуществлялась инвазивная вентиляция легких на начальном уровне, у 7 пациентов ее все еще не начали применять через 104 недели лечения. С 9 пациентов, оставшихся часть или умерла (5 пациентов), или нуждалась инвазивной вентиляции легких (4 пациента). Все 5 пациентов, которым осуществляли инвазивной вентиляции легких на начальном уровне, требовали вентиляции на протяжении всего исследования (4 пациента оставались живыми более 104 недель и 1 пациент умер).

Через 52 недели лечения МЛШ уменьшилась по сравнению с исходным уровнем во всех 12 пациентов, у которых этот показатель определялся, и находилась в пределах нормы у 6 из 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 недель) лечение МЛШ дополнительно уменьшилась в 9 из 12 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные. Через 104 недели лечения результаты определения МЛШ были известны для 10 пациентов, у 9 из которых МЛШ уменьшилась до нормы.

Через 52 недели лечения 3 из 8 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, улучшили свои моторные функции по сравнению с исходным уровнем по результатам оценки по шкале AIMS как без поправок на возраст, так и в виде возрастных эквивалентов. 6 из 11 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, продолжали улучшать моторику после 52 недель (на данный момент продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 58 до 168 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 121 неделю), из них на время последнего визита в рамках исследования3 пациента самостоятельно ходили и 3 пациента имели только функциональные навыки сидения. Остальные 5 пациентов не продемонстрировали никаких значимых изменений в развитии моторики после 52 недель (на данный момент продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 104 до 168 недель, средняя продолжительность периода наблюдения составила 140 недель), из них на время последнего визита в рамках исследования 4 пациента не было никаких значимых моторных навыков по одной из оцениваемых позиций и 1 пациент имел только функциональные навыки сидения.

Подавляющее большинство пациентов с инфантильной формой болезни Помпе, которых лечили препаратом миоз, демонстрируют улучшение функции сердца, а также стабилизацию или улучшение параметров роста. Однако ответ моторики и респираторной функции на лечение была более вариабельной. Пациенты с инфантильной формой болезни Помпе, которые продемонстрировали улучшение моторики, имели большую степень сохранения моторики и меньшее содержание гликогена в мышцах Квадрицепсы на начальном уровне. Следует отметить, что среди пациентов с лучшими изменениями моторики стабильность или улучшение в параметрах роста (массы тела) наблюдается чаще, чем у пациентов с худшими изменениями моторики,

Совокупность этих данных показывает, что ранняя диагностика и начало лечения болезни на ранней стадии могут иметь критическое значение для достижения лучших результатов в таких пациентов с инфантильной формой болезни.

Болезнь Помпе с поздним началом ; базовое клиническое исследование

Безопасность и эффективность препарата миоза оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 90 пациентов с формой позднего начала болезни Помпе, возраст которых был в диапазоне от 10 до 70 лет до начала лечения; во всех этих пациентов ферментозамисна терапия до этого не осуществлялась. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 и получали 20 мг / кг препарата миоза (n = 60) или плацебо (n = 30) 1 раз в 2 недели в течение 78 недель (18 месяцев).

Ко-первичными конечными точками для оценки эффективности были расстояние, которое пациент был способен пройти за 6 мин (в метрах) (тест 6-минутной ходьбы, 6MWT), и ФЖЕ (форсированная жизненная емкость легких), которая определялась в процентах (%) от прогнозируемой в положении сидя. Через 78 недель пациенты, которых лечили препаратом миоз, продемонстрировали улучшение в расстоянии, которое они могли пройти, по результатам 6MWT-теста и стабилизацию функции легких по результатам определения ФЖЕ в% от прогнозируемой по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов, которых лечили с применением препарата миоз, наблюдалось увеличение расстояния, пройденной за 6 минут (медиана увеличения составляла 15,0 м), а у пациентов, получавших плацебо, это расстояние уменьшилось (медиана уменьшения составляла 7,5 м), указывая на статистически значимый эффект препарата миоза по сравнению с плацебо (p = 0,0283). У пациентов, которых лечили с применением препарата миоз, медиана изменения ФЖЕ в% от прогнозируемой составляла 0,0%, а у пациентов, получавших плацебо, ФЖЕ в% от прогнозируемой уменьшилась (медиана уменьшения составляла 3%), указывая на статистически значимый эффект препарата миоза сравнению с плацебо p = 0,0026). Эти результаты зпзначени в таблице 3.

Таблица 3

Изменение от начального уровня: результаты по эффективности препарата, полученные в ходе плацебо-контролируемого исследования.

В ходе одного открытого клинического исследования осуществляли оценку безопасности и эффективности препарата миоза у 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе (в возрасте от 5 до 15 лет до начала лечения). Пациенты получали препарат миоза в дозе 20 мг / кг 1 раз в 2 недели в течение 26 недель. Все пациенты самостоятельно ходили и все они, кроме одного, не нуждались осуществления любой формы искусственной вентиляции легких (1 пациент нуждался ночной неинвазивной вентиляции легких). С 3 пациентов со значительным поражением легких при скрининге / на начальном уровне (показатель ФЖЕ легких в процентах от прогнозируемой в положении сидя находился в диапазоне от 58% до 67%) 2 пациента показали клинически значимое улучшение ФЖЕ (+11,5% и +16 0%) в положении сидя через 26 недель. Оценка функции моторики продемонстрировала разные результаты.

10 пациентов в возрасте 9-54 лет с поздним началом болезни Помпе, которые находились на поздних стадиях заболевания (10/10 были прикованы к инвалидной коляске и 9/10 нуждались искусственной вентиляции легких), лечили в рамках программ расширенного доступа с применением алглюкозидазы альфа в дозах 20-40 мг / кг 1 раз в 2 недели в течение различных периодов времени (от 6 месяцев до 2,5 года). У пациентов наблюдалось улучшение функции легких, которое проявлялось в виде клинически значимого улучшения ФЖЕ на 35% у 1 пациента и значительного снижения количества часов искусственной вентиляции легких у 2 пациентов. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение функции моторики, включая восстановление утраченных моторных навыков. При этом только один пациент начал передвигаться без использования инвалидной коляске.

Реестр пациентов с болезнью Помпе

Медицинских работников и других работников здравоохранения просят регистрировать пациентов, у которых диагностирована болезнь Помпе, на сайте www.PompeRegistry.com. В этом реестре анонимно собираются данные о пациентах. Целью «Реестр пациентов с болезнью Помпе» является улучшение понимания болезни Помпе, а также мониторинг пациентов и их ответы на ферментозамисну ​​терапию в динамике с конечной целью улучшения клинических результатов для этих пациентов.

Фармакокинетика.

Инфантильная форма болезни Помпе

В ходе базового исследования при участии 18 пациентов фармакокинетику алглюкозидазы альфа оценивали у 15 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (все пациенты были в возрасте до 6 месяцев до начала лечения), которые получали алглюкозидазу альфа в дозах 20 мг / кг или 40 мг / кг в виде инфузий продолжительностью примерно по 4-6,5 часа соответственно.

После первой и шестой инфузии препарата миоза средние максимальные концентрации препарата в плазме крови (Cmax) находились в пределах от 178,2 до 263,7 мкг / мл в группах приема препарата в дозе 20 мг / кг или 40 мг / кг соответственно. Средние значения площади под кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени (AUC∞) находились в пределах от 977,5 до 1872,5 мкг • ч / мл в группах приема препарата в дозе 20 мг / кг или 40 мг / кг соответственно. Среднее значение клиренса из плазмы крови (CL) составило 21,4 мл / ч / кг и среднее значение объема распределения в равновесном состоянии (Vss) составило 66,2 мл / кг в обеих группах дозирования с небольшим межиндивидуальной вариабельностью - 15% и 11% соответственно. Среднее значение периода полувыведения крови (t½) составило 2,75 часа в обеих группах дозирования.

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа также оценивали в ходе отдельного исследования при участии 21 пациента с инфантильной формой болезни Помпе (все пациенты были в возрасте от 6 месяцев до 3,5 года до начала лечения), которые получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг / кг. У 12 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, уровне AUC∞ и Cmax были примерно эквивалентными этим показателям, которые наблюдались в группе пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг / кг в ходе базового исследования. Показатель t½ составлял примерно 2-3 часа и также был подобен соответствующего показателя в этой группе пациентов.

Болезнь Помпе с поздним началом

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа также оценивали в ходе одного исследования с участием 5 пациентов в возрасте 6-15 лет с поздним началом болезни Помпе, получавших 20 мг / кг алглюкозидазы альфа 1 раз в 2 недели. Не было выявлено никаких различий в фармакокинетическом профили алглюкозидазы альфа у этих пациентов детского возраста с поздним началом болезни Помпе по сравнению с пациентами с инфантильной формой болезни.

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа изучали в рамках популяционного анализа данных 32 пациентов в возрасте от 21 до 70 лет с поздним началом болезни Помпе, которые участвовали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании и получали миоза в дозе 20 мг / кг 1 раз в 2 недели . Показатели AUC∞ и Cmax были сходными по результатам оценки во время визитов в недели 0, 12 и 52, демонстрируя, что фармакокинетика алглюкозидазы альфа является независимой от времени (таблица 4).

Распределение и выведение

Таблица 4

Фармакокинетика алглюкозидазы альфа после однократного применения дозы и через 12 недель и 52 недели терапии.

Не было получено никаких доказательных данных в пользу того, что IgG-антитела к алглюкозидазы альфа влияют на ее фармакокинетику. У 5 пациентов с положительной реакцией на подавление поглощения фермента клеткой наблюдались высший средний показатель клиренса, ниже среднего показателя AUC∞ и ниже среднего показателя Cmax. Однако не было выявлено явной связи между угнетением поглощения фермента клеткой и ко-первичными конечными точками эффективности (см. Раздел «Особенности применения»).

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности после однократного и многократного введения препарата, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека. Не наблюдалось никакого значимого неблагоприятного влияния препарата на развитие эмбриона / плода в исследованиях по изучению эмбриофетальной эффектов препарата на мышах и кроликах и никакого значимого неблагоприятного влияния препарата в исследовании по изучению влияния препарата на фертильность и на раннее эмбриональное развитие на мышах. В ходе исследования по изучению влияния препарата на развитие эмбриона / плода на кроликах после применения препарата миоза (10-40 мг / кг / сут) с сопутствующим применением дифенгидрамина наблюдалось связано с лечением увеличение частоты случаев выкидышей и досрочных родов.

Клинические характеристики

Миозим Показания

Длительная ферментозамисна терапия (ERT) пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (дефицит кислой альфа-глюкозидазы).

Миоза назначают взрослым и детям любого возраста.

Данные по эффективности препарата для пациентов с поздним началом болезни Помпе ограничены (см. Раздел «Фармакологические»).

Противопоказания

Опасная для жизни повышенная чувствительность (анафилактические реакции) к активному веществу или к любому из компонентов препарата, указанных в разделе «Состав», неудачное повторное введение препарата (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Никаких формальных исследований взаимодействия алглюкозидазы альфа с другими лекарственными средствами не проводили. Поскольку алглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человеческого происхождения, маловероятно, чтобы она вызывала цитохром P450-опосредованные реакции с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности / анафилактические реакции

При осуществлении инфузий препарата миоза сообщалось о серьезных и опасных для жизни анафилактические реакции, включая анафилактический шок, у пациентов с инфантильной формой и формой позднего начала болезни (см. Раздел «Побочные реакции»). Из-за возможности возникновения тяжелых реакций, связанных с инфузией препарата, при применении препарата миоза должны быть легкодоступными соответствующие средства оказания медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата миоза и начать соответствующее лечение. Неотложную медицинскую помощь при возникновении анафилактических реакций следует предоставлять в соответствии с существующими медицинскими стандартами.

Реакции, связанные с инфузией

Примерно у половины пациентов, леченных в ходе клинических исследований с применением препарата миоза при инфантильной форме болезни, и у 28% пациентов, леченных в ходе клинического исследования с применением препарата миоза при позднем начале болезни, возникшие реакции, связанные с инфузией препарата . Реакции, связанные с инфузией препарата, определяют как любые связанные с применением препарата побочные реакции, которые возникли во время инфузии или в течение нескольких часов после нее. Некоторые реакции имели тяжелая степень (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов с инфантильной формой болезни при применении более высокой дозы (40 мг / кг) наблюдалась тенденция к проявлению большего количества симптомов при развитии побочных реакций, связанных с инфузией препарата.возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Пациенты с острым заболеванием (таким как пневмония, сепсис) на период осуществления инфузий препарата миоза имеют больший риск возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Необходимо тщательно взвешивать клиническое состояние пациента перед назначением препарата миоза. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов и сообщать владельцу регистрационного удостоверения все случаи возникновения таких реакций как реакции, связанные с инфузией препарата, реакции замедленного типа и возможные иммунологические реакции.

Следует быть осторожными при повторном применении препарата миоза пациентам, у которых возникла реакция, связанная с инфузией препарата (особенно в случае анафилактических реакций) (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). При возникновении легких и преходящих реакций специальное лечение или прекращения инфузии препарата может быть не нужно. Уменьшение скорости инфузии, временный перерыв в осуществлении инфузий или выполнения премедикации, обычно с помощью пероральных антигистаминных и / или антипиретических средств и / или кортикостероидов, позволяет эффективно преодолеть большинство реакций. Реакции, связанные с инфузией препарата, могут возникать в любое время в течение осуществления инфузии препарата миоз, преимущественно в течение до 2:00 после инфузии, и вероятно, при высокой скорости инфузии.

У пациентов с болезнью Помпе на поздних стадиях могут возникать нарушения сердечной и дыхательной функции, что, в свою очередь, может привести к большему риску возникновения тяжелых осложнений из-за реакции, связанные с инфузией. В связи с этим при применении препарата миоза следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов.

иммуногенность

У большинства пациентов в ходе клинических исследований IgG антитела к алглюкозидазы альфа образовывались обычно в течение 3 месяцев лечения. Таким образом, у большинства пациентов, которых лечат с применением препарата миоз, ожидается сероконверсия. У пациентов с инфантильной формой болезни при применении более высокой дозы (40 мг / кг) наблюдалась тенденция к образованию более высоких титров IgG-антител. При этом не выявлено никакой корреляции между возникновением реакций, связанных с инфузией, и время образования IgG-антител. Ограниченное количество оцененных IgG-положительных пациентов имела положительную реакцию на ингибирующие эффекты в ходе исследования in vitro. Через редкость заболевания и ограничен на данный момент опыт применения препарата влияние образования IgG-антител на безопасность и эффективность препарата полностью не установлен. Вероятность неблагоприятных клинических исходов и образования высоких и устойчивых титров IgG-антител выше среди CRIM-негативных пациентов (перекрестно-реактивный иммунологический материал [Cross Reactive Immunologic Material], CRIM; пациенты, у которых не было выявлено эндогенного GAA-белка путем вестерн-блоттинга ), чем среди CRIM-положительных пациентов (пациенты, у которых было обнаружено эндогенный GAA белок при осуществлении вестерн-блоттинга). Однако высокие и устойчивые титры IgG-антител также возникали и в некоторых CRIM-положительных пациентов. Считается, что причина неблагоприятных клинических исходов и образования высоких и устойчивых титров IgG-антител является многофакторной. Следует регулярно осуществлять мониторинг титров IgG-антител.

У пациентов, у которых возникла реакция гиперчувствительности, можно выполнить анализ на присутствие IgE-антител к алглюкозидазы альфа и других медиаторов анафилаксии. Пациенты, у которых образовались IgE-антитела к препарату миоз, находятся в группе высокого риска возникновения реакций, связанных с инфузией препарата, при повторных инфузии препарата миоза (см. Раздел «Побочные реакции»). В связи с этим при применении препарата миоза следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов. Некоторые IgE-положительные пациенты успешно переносили повторные инфузии препарата миоз, если они выполнялись с более медленной скоростью и при более низких начальных дозах, и продолжили получать препарат миоза под тщательным клиническим наблюдением.

иммуноопосредованных реакции

На фоне применения алглюкозидазы альфа сообщалось о тяжелых кожные реакции, включая язвенные и некротизирующего поражения кожи, вероятно, иммуноопосредованных (см. Раздел «Побочные реакции»). В нескольких пациентов с болезнью Помпе, которые получали алглюкозидазу альфа и имели высокие титры IgG-антител (≥ 102 400), наблюдался нефротический синдром (см. Раздел «Побочные реакции»). Биопсия почек у этих пациентов подтвердила отложения иммунных комплексов. После прерывания лечения состояние пациентов улучшилось. Учитывая это у пациентов с высокими титрами IgG-антител рекомендуется проводить периодические анализы мочи.

При применении алглюкозидазы альфа следует постоянно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов системных иммуноопосредованных реакций со стороны кожи и других органов. В случае возникновения иммуноопосредованных реакций следует рассмотреть целесообразность отмены алглюкозидазы альфа и начать соответствующее лечение. После иммуноопосредованных реакции необходимо оценить риски и пользу дальнейшего назначения алглюкозидазы альфа. Некоторые пациенты успешно продолжили лечение и получали алглюкозидазу альфа под тщательным клиническим наблюдением.

иммуномодуляция

Через прогрессирующий влияние заболевания на дыхательную мускулатуру у пациентов с болезнью Помпе наблюдается повышенный риск возникновения респираторных инфекций. В экспериментальных условиях небольшой группе пациентов назначали иммуносупрессивные средства с целью попытаться уменьшить образование антител к алглюкозидазы альфа или предотвратить его. В некоторых из этих пациентов наблюдались летальные или опасные для жизни респираторные инфекции. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе иммуносупрессивными средствами может дополнительно увеличить риск развития тяжелых респираторных инфекций, и в таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Нет данных относительно применения алглюкозидазы альфа беременным. Исследования на животных репродуктивной токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Миоза не следует применять в пеиод беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Период кормления грудью

Алглюкозидаза альфа может проникать в грудное молоко. Поскольку нет данных о влиянии алглюкозидазы альфа на новорожденных через грудное молоко, рекомендуется прекратить кормление грудью на период применения препарата миоза.

фертильность

Клинических данных о влиянии алглюкозидазы альфа на фертильность нет. Доклинические данные не выявили никаких значимых побочных явлений (см. Раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований по способности управлять автомобилем и пользоваться техникой не проводили. Считается, что головокружение - это реакция, связанная с инфузией, поэтому может повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами в день проведения инфузии.

Способ применения Миозим и дозы

Лечение препаратом миоза следует осуществлять под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или иных наследственных метаболических или нейроваскулярные болезней.

дозы

Рекомендуемая схема приема алглюкозидазы альфа составляет 20 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Следует постоянно оценивать реакцию пациентов на лечение, учитывая всестороннюю оценку всех клинических проявлений болезни.

Дозы для применения детям и взрослым пациентам

Нет специальных рекомендаций по применению препарата миоза детям, подросткам, взрослым и пациентам пожилого возраста.

Дозы для применения у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность применения препарата миоза пациентам с почечной или печеночной недостаточностью оценивались, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Инструкции по применению

Миоза следует применять в виде внутривенной инфузии.

Инфузии следует осуществлять с постепенным увеличением скорости введения препаты. Рекомендуется начинать инфузии с начальной скорости ввода, составляет 1 мг / кг / час. В случае отсутствия признаков побочных реакций, связанных с инфузией препарата, постепенно увеличивать скорость на 2 мг / кг / ч каждые 30 минут, пока не будет достигнуто максимальной скорости - 7 мг / кг / час. Реакции, связанные с инфузией, описанные в разделе «Побочные реакции».

Миоза необходимо растворить в воде для инъекций, затем развести в 9 мг / мл (0,9%) раствора натрия хлорида и после этого применять для внутривенных инфузий. Растворения и разведения следует осуществлять в соответствии с нормами клинической практики, особенно учитывая соблюдение асептических условий.

Через белковую природу препарата миоза в растворенном препарате и в пакетах для инфузий могут образовываться протеиновые частицы. Поэтому при применении препарата следует использовать 0,2-микронный встроенный фильтр с низким связыванием белка. Было продемонстрировано, что использование 0,2-микронного встроенного фильтра устраняет видимые частицы и не приводит к очевидной потери белков или их активности.

Следует определить необходимое количество флаконов, учитывая индивидуальный режим дозирования пациента (мг / кг), и достать их из холодильника, чтобы они нагрелись до комнатной температуры (примерно за 30 минут). Каждый флакон препарата предназначен только для одноразового использования.

Приготовление инфузионных растворов с соблюдением требований асептики

растворения

Растворите порошок каждого флакона препарата миоза по 50 мг в 10,3 мл воды для инъекций. Добавлять воду для инъекций медленно, капля за каплей, чтобы она стекала по стенке флакона, а не непосредственно на лиофилизат. Осторожно покачать из стороны в сторону и покрутить между ладонями (в вертикальном положении) каждый флакон. НЕ переворачивать вверх, а не встряхивать и не взбалтывать флакон. Полученный раствор объемом 10,5 мл содержит препарат в концентрации 5 мг / мл и представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, который может содержать частицы в форме тонких белых нитей или прозрачных волокон. Сразу же следует проверить содержимое флакона на отсутствие твердых частиц и изменение цвета. Если при проверке обнаружены инородные частицы, другие, чем описанные выше, или если раствор изменил цвет, не следует использовать его. pH полученного раствора - около 6,2.

После растворения рекомендуется быстро развести содержимое флаконов (см. Ниже).

Разведение

После осуществления вышеуказанной процедуры растворения полученный раствор содержит 5 мг алглюкозидазы альфа в 1 мл. Полученный объем позволяет точно отобрать 10,0 мл (что составляет 50 мг) с каждого флакона.

Далее раствор следует развести таким образом.

Медленно отобрать полученный раствор из каждого флакона для получения необходимой для пациента дозы. Рекомендуемая конечная концентрация алглюкозидазы в пакетах для инфузий варьирует от 0,5 до 4 мг / мл. Удалить воздух из пакета для инфузий. Также удалить из пакета соответствующий объем раствора хлорида натрия концентрацией 0,9%, который будет замещен растворенным препаратом миоза. Медленно ввести растворенный миоза непосредственно в раствор 0,9% натрия хлорида. Осторожно переворачивать или зминаты пакет для инфузий, чтобы смешать разведенный раствор. НЕ встряхивать и не взбалтывать слишком пакет для инфузий.

Готовый раствор для инфузий следует применить как можно быстрее после приготовления.

Все неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Препарат можно применять в педиатрической практике.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. В ходе клинических исследований применяли дозы до 40 мг / кг массы тела.

Побочные эффекты

Инфантильная форма болезни Помпе

В ходе клинических исследований 39 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе лечили с применением препарата миоза течение более чем трех лет (168 недель с медианой в 121 неделю, см. Раздел «Фармакологические»). Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у 2 пациентов, приведены в таблице 5 по категориям «Система-Орган-класс». Побочные реакции в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести, и почти все они возникли во время инфузии или в течение 2:00 после завершения инфузии (реакции, связанные с инфузией). Сообщалось о таких серьезных реакции, связанные с инфузией: крапивница, хрипы, тахикардия, уменьшение оксигенации крови, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальный отек и артериальная гипертензия.

Болезнь Помпе с поздним началом

В ходе плацебо-контролируемого исследования, которое длилось 78 недель, 90 пациентов с формой болезни Помпе с поздним началом (в возрасте от 10 до 70 лет) лечили с применением препарата миоза или плацебо с рандомизации в соотношении 2: 1 (см. Раздел «Фармакологические» ). В целом количество пациентов, у которых возникли побочные реакции и у которых возникли серьезные побочные реакции, была сопоставимой в обеих группах. Чаще всего наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией препарата. В группе, где применяли миоз, было несколько больше пациентов, у которых возникли реакции, связанные с инфузией препарата, чем в группе, где применяли плацебо (28% против 23%). Большинство из этих реакций были несерьезными, легкой или средней степени тяжести и исчезали самостоятельно. Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у двух пациентов, приведены в таблице 5. Серьезные побочные реакции, о которых сообщалось в 4 пациентов, леченных с применением препарата миоз, были следующими: ангионевротический отек, ощущение дискомфорта в груди, ощущение сжатия в горле, некардиальных боль в груди и суправентрикулярная (наджелудочковая) тахикардия. Реакции, которые возникли у 2 из этих пациентов, были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности.

Побочные реакции (зарегистрированные как минимум у 2 пациентов) и побочные реакции, выявленные в течение послерегистрационного периода, в рамках программ расширенного доступа и в неконтролируемых клинических исследованиях, представлены по группам «Система-Орган-класс» с использованием следующих категорий частоты: очень часто ( ≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000) или неизвестной частоты (частота не может быть оценена по имеющимся данным). -За небольших размеров исследуемой популяции пациентов нежелательная реакция, зарегистрированная у 2 пациентов, классифицировалась как «частая». В рамках каждой группы нежелательных реакций по частоте они представлены в порядке уменьшения серьезности (см. Таблицу 5).

Таблица 5

1 Реакции, о которых сообщалось в 39 пациентов с инфантильной формой болезни в ходе 2 клинических исследований.

2 Реакции, о которых сообщалось в 60 пациентов с поздним началом болезни в одном плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

3 Реакции, о которых чаще сообщалось в группе, где применяли плацебо, чем в группе с применением препарата миоз, у пациентов с поздним началом болезни.

4 Дополнительные побочные реакции, выявленные в течение послерегистрационного периода, в рамках программ расширенного доступа и в неконтролируемых клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

У небольшого числа пациентов (<1%) в ходе клинических исследований и в рамках коммерческого применения препарата возникали анафилактический шок и / или остановка сердца во время инфузии препарата миоз, что требовало принятия мер для обеспечения жизнедеятельности. Реакции, как правило, возникали сразу же после начала инфузии. У пациентов отмечались различные признаки и симптомы, в основном респираторные, сердечно-сосудистые, отечные и / или кожные (см. Раздел «Особенности применения»).

У некоторых пациентов, которые получали алглюкозидазу альфа наблюдались повторные реакции, которые проявлялись в виде гриппоподобного недомогание или сочетание таких явлений как повышение температуры тела, озноб, миалгия, артралгия, боль или повышенная утомляемость, возникающие после инфузии препарата и содержались обычно в течение нескольких дней . Большинству таких пациентов алглюкозидазу альфа успешно назначили повторно, используя меньшие дозы препарата и / или премедикацию противовоспалительными лекарственными средствами и / или ГКС, и продолжили в них лечения под тщательным клиническим наблюдением.

У пациентов с реакциями, связанными с инфузией, которые варьируют от умеренных до тяжелых, оценили наличие специфических IgE-антител к алглюкозидазы альфа; некоторые пациенты дали положительный ответ, включая некоторых из тех, у кого возникла анафилактическая реакция.

На фоне применения алглюкозидазы альфа сообщалось о нефротический синдром и тяжелые кожные реакции, включая язвенные и некротизирующего поражения кожи, вероятно, иммуноопосредованных (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза / риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции в соответствии с национальной системы сообщений.

Срок годности Миозим

3 года.

После растворения и разведения содержимого флакона

Рекомендуется применять препарат сразу после разведения. Однако стабильность химических и физических показателей при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C при хранении в защищенном от света месте.

Условия хранения Миозим

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в холодильнике (при температуре 2- 8 ° С).

Несовместимость. Поскольку исследований на несовместимость не проводили, миоз не следует смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 50 мг порошка в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой (flip-off). По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. Джензайм Лимитед, Великобритания / Genzyme Limited, United Kingdom.
2. Джензайм Iрланд Лимитед, Ирландия / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Местонахождение производителя

1. 37 Холландс Роуд, Харверхилл, СВ9 8PU, Великобритания / 37 Hollands Road, Harverhill, CB9 8PU, United Kingdom.
2. Ида Iндастрiал Парк Олд Кiлмеаден Роуд, Уотерфорд, Ирландия / IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявитель.

«Джензайм Юроп Б.В.», Нидерланды / Genzyme Europe BV, The Netherlands.