Бозентан Алвоген таблетки

Бозентан Алвоген инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Бозентан Алвоген таблетки 62,5 мг, 125 мг. Описание и применение Bozentan Alvogen, аналоги и отзывы. Инструкция Бозентан Алвоген таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: bosentan;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит бозентана (в виде моногидрата) 62,5 мг или 125 мг.

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный кукурузный 1500, повидон К-30, натрия крахмала гликолят тип А, магния стеарат, вода очищенная пленочная оболочка: Опадрай оранжевый 03К93638, что содержит гидроксипропил метилцеллюлозу, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для таблеток 62,5 мг оранжево-белые, круглые, таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "B" с одной стороны и "62,5" с другой стороны;

для таблеток 125 мг оранжево-белые, овальные, таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением "B" с одной стороны и "125" с другой стороны.

Фармакологическая группа

Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Бозентан - антагонист рецептора двойного эндотелина, по структуре близок к рецепторам эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан снижает как легочный, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также оказывает противовоспалительное активность. Эти эффекты опосредованные связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, расположенными в эндотелии и клетках гладких мышц сосудов. Концентрация ET-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЭТ-1 в патогенезе и развития этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма рецепторов эндотелина (ЭТ),

Бозентан препятствует связыванию ET-1 и других пептидов ET к рецепторам ETA и ETB, с несколько более высоким сродством к рецепторам ETA (Ки составляет 4,1-43 нМ), чем к рецепторам ETB (K и составляет 38-730 нМ). Бозентан cпецифично блокирует рецепторы ET и не связывается с другими рецепторами.

эффективность

Модели на животных

У животных с легочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана уменьшало легочное сосудистое сопротивление и оборотную действие на легочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В животной модели легочного фиброза бозентан уменьшал отложения коллагена в легких.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ

Было проведено два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых плацебо-контролируемые исследования с участием 32 (исследования AC-052-351) и 213 (исследования AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с ЛАГ III-IV класса по функциональной классификации ВОЗ (первичная или вторичная легочная гипертензия, главным образом склеродермия). Через 4 недели приема бозентана в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки поддерживающие дозы, которые изучались в этих исследованиях, составляли 125 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-351 и 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-352.

Бозентан начали дополнительно применять к текущей терапии пациентов, которая включала комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторы кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенол. Контроль осуществлялся благодаря применению плацебо и текущей терапии.

Первичной конечной точкой в ​​каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6 минутной ходьбой на 12-й неделе (в первом исследовании) и на 16-й неделе - во втором исследовании. В обоих исследованиях лечения бозентана приводило к значительному увеличению способности переносить физическую нагрузку. При применении плацебо происходило увеличение расстояния ходьбы по сравнению с исходным уровнем, на 76 м (р = 0,02; т-тест) и 44 м (р = 0,0002; тест Манна-Уитни U) от первичной конечной точки каждого исследования в соответствии . Различия между этими двумя группами (125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки) не являлись статистически значимыми, но существует тенденция к улучшению толерантности к физической нагрузке в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 250 мг 2 раза в сутки.

Улучшение переносимости физических нагрузок (дистанции ходьбы) было очевидным после 4 недель лечения, четко прослеживалось после 8 недель лечения и сохранялась в течение периода 28 недель двойного слепого лечения в выбранной группе пациентов.

В ретроспективном анализе ответа на основе изменения в минутах ходьбы, по функциональной классификации ВОЗ, и одышки в 95 пациентов, рандомизированных принимали бозентан 125 мг 2 раза в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях было установлено, что на 8 неделе состояние 66 больных улучшилось, состояние 22 был стабильным и состояние 7 ухудшилось. С 22 пациентов, состояние которых было стабильным на 8 неделе, состояние 6 улучшился на 12 - 16 недели и состояние 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. У 7 пациентов, чье состояние ухудшилось на 8 неделе, состояние 3 улучшилось на 12 - 16 неделе и состояние 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем.

Зафиксировано, что у пациентов с ЛАГ применения бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и сочеталось со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и среднего давления в правом предсердии.

При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Измерение одышки во время ходьбы продемонстрировало улучшение у больных, принимавших бозентан. Лечение препаратом приводило к улучшению состояния по функциональной классификации ВОЗ в 42,4% пациентов (плацебо - 30,4%). Общее изменение класса по функциональной классификации ВОЗ в ходе обоих исследований была значительно лучше у пациентов, принимавших бозентан по сравнению с плацебо. При лечении бозентана прослеживалось значительное снижение скорости клинического ухудшения по сравнению с плацебо, через 28 недель.

В рандомизированном двойном слепом, многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) пациенты с ЛАГ, которые относятся ко II классу по функциональной классификации ВОЗ (среднее исходное значение - 6 минут на расстояние ходьбы 435 м), применяли бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем - в дозе 125 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 месяцев.

В исследование были включены пациенты, которые не проходили лечения ЛАГ или те, которые на протяжении длительного времени применяли силденафил в одинаковой дозе. Сопутствующей первичной конечной точке выступала процентное изменение по сравнению с исходным ЛСО и изменение от базовой линии в 6 минутах ходьбы в течение 6 месяцев, по сравнению с плацебо.

Лечение бозентана связано со снижением скорости клинического ухудшения, которая определяется как комбинация симптоматической прогрессии, госпитализации по поводу ЛАГ и летальному исходу, по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77%, 95% ДИ 20 - 94%, р = 0,0114) . Лечебный эффект был обусловлен улучшением в компоненте симптоматической прогрессии. Зафиксировано 1 случай госпитализации, связанный с ухудшением ЛАГ в группе приема бозентана и 3 случая госпитализации в группе приема плацебо. Только 1 летальный случай наблюдался в каждой группе лечения в течение 6-месячного двойного слепого исследования, поэтому невозможно сделать вывод о выживании.

Получены долгосрочные данные от пациентов, леченных бозентана в контролируемой фазе и / или которые были переведены с плацебо на бозентан в фазе расширения без контроля плацебо в исследовании EARLY. Средняя продолжительность воздействия лечения бозентана составила 3,6 ± 1,8 года (до 6,1 года), причем 73% пациентов применяли препарат в течение по крайней мере 3 лет и 62% - в течение не менее 4 лет. Пациенты могут получать дополнительное лечение ЛАГ, которое предусмотрено открытым расширенным исследованием. У большинства пациентов был диагностирован идиопатической или наследственную ЛАГ (61%). В общем 78% пациентов отнесены к классу II по функциональной классификации ВОЗ. Выживание по шкале Каплана-Мейера составил 90% и 85% через 3 и 4 года соответственно после начала лечения. В течение такого же периода времени в 88% и 79% пациентов не зафиксировано ухудшение ЛАГ (что определяется как летальный исход по всем причинам, трансплантация легких, мерцательная септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простагландинов). Относительные вклады предварительного лечения плацебо в двойной слепой фазе и другими лекарственными средствами, которые начались в течение открытого расширенного исследования, неизвестны.

В проспективном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациентов с ЛАГ классу III по функциональной классификации ВОЗ и физиологическим комплексом Эйзенменгера, связанного с врожденным пороком сердца, они принимали Бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем - в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. Основной целью было продемонстрировать, что бозентан не ухудшит гипоксемию. Через 16 недель среднее насыщение крови кислородом была увеличена в группе применения бозентана на 1% (95% ДИ - 0,7-2,8%) по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует о том, что бозентан не ухудшает гипоксемию. Средний ЛСО было значительно снижено в группе бозентана (преобладающий эффект продемонстрирован в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечная шунтом). Через 16 недель среднее плацебо-скорректированное увеличение 6-минутной дистанции ходьбы было 53 м (р = 0,0079), что отражает улучшение способности переносить физическую нагрузку. 26 пациентов продолжали получать бозентан в фазе 24-недельного открытого расширенного исследования (АС-052-409) BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения составляла 24,4 ± 2 недели), эффективность в целом поддерживалась.

Открытое расширенное, несравнимых исследования (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включало 16 пациентов класса III по функциональной классификации ВОЗ, с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, после чего - в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение следующих 12 недель. После 16 недель приема препарата зафиксировано значительное улучшение исходных данных по способности переносить физическую нагрузку: среднее увеличение расстояния 6 минут ходьбы было 91,4 м от 332,6 м в среднем от исходных данных (р <0,001). Невозможно сделать вывод о влиянии бозентана на антиретровирусную эффективность лекарственного средства.

Не существует никаких исследований, которые бы продемонстрировали положительные эффекты применения бозентана на выживание. Однако долгие годы жизни были зафиксированы для всех пациентов, которые применяли бозентан в двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях (AC-052-351 и AC-052-352) и / или двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя продолжительность воздействия бозентана составила 1,9 ± 0,7 года (минимум - 0,1 года, максимум - 3,3 года) и наблюдалась у пациентов в течение в среднем 2 ± 0,6 года. У большинства пациентов был диагностирован первичную ЛАГ (72%), отнесенную к классу III по функциональной классификации ВОЗ (84%). В этой общей численности населения оценка выживания по шкале Каплана-Мейера была 93% и 84% (1 и 2 года после начала применения бозентана) соответственно. Выживание было ниже в подгруппе пациентов с вторичной ЛАГ по сравнению с системным склерозом. На это могло повлиять лечения эпопростенола.

Исследование, проведенное у детей с ЛАГ

ДЫХАНИЕ -3 (AC-052-356)

Бозентан в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой был оценен в открытом неконтролируемом исследовании без контроля плацебо у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Это исследование было разработано прежде всего как фармакокинетические (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациенты страдали первичную ЛАГ или ЛАГ, связанную с врожденными заболеваниями сердца, и принадлежали к классу II по функциональной классификации ВОЗ или к классу III перед началом исследования. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с массой тела, им вводили бозентан в дозе приблизительно 2 мг / кг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Половине пациентов в каждой группе уже вводили лечения внутривенно эпопростенола, и доза эпопростенола оставалась неизменной в течение всего срока исследования.

Среднее увеличение от исходных данных в сердечной индексе составил 0,5 л / мин / м2, среднее уменьшение среднего ЛАТ было 8 мм рт. ст., а среднее снижение ЛСО - 389 дин. с. см -5. Гемодинамические улучшения от исходных данных было похоже как у больных, дополнительно получали эпопростенол, так и у больных, которые его не получали. Параметры теста на физическую выносливость на 12 неделе по сравнению с исходными данными сильно отличались и не были значительными.

БУДУЩЕЕ 1/2 (AC-052-365 / AC-052-367)

FUTURE 1 - неконтролируемое исследование без контроля плацебо, которое проводилось с препаратом бозентан в форме таблеток, диспергируются в ротовой полости, в поддерживающей дозе 4 мг / кг 2 в сутки с участием пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Это исследование было прежде всего разработано как фармакокинетические исследования (см. Раздел «Фармакокинетика»). В начале исследования пациенты имели идиопатической или семейную ЛАГ и принадлежали к классу II или III по функциональной классификации ВОЗ. В исследовании FUTURE 1 среднее значение экспозиции для изучения лечения составил 13,1 недели (диапазон: 8,4 - 21,1). Пациенты были обеспечены удлиненным приемом бозентана в форме диспергированных таблеток в дозе 4 мг / кг 2 раза в сутки в ходе проведения неконтролируемой расширенной фазы исследования FUTURE2, в котором среднее время лечения составило 2,3 года (диапазон: 0,2-5 лет). Исходными данными исследования FUTURE 1 было то, что пациенты принимали эпопростенол. Пациенты недавно начали применять специальные препараты для лечения ЛАГ в ходе исследования. Ухудшение ЛАГ по шкале Каплана - Мейера (летальный исход, трансплантация легких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) за 2 года составил 78,9%. Выживание по шкале Каплана - Мейера в течение 2 лет составило 91,2%.

БУДУЩЕЕ 3 (AC-052-373)

В этом рандомизированном исследовании без контроля плацебо при применении бозентана в форме таблеток, диспергируются в ротовой полости, в дозировке 32 мг 64 детей со стабильной ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы на 24 неделе лечения бозентана в дозировке 2 мг / кг 2 раза в сутки или 2 мг / кг 3 раза в сутки. Исследование было прежде всего разработано как фармакокинетические (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому конечные точки эффективности только исследовались. Этиология ЛАГ, согласно классификации Даны Пойнт, включала идиопатической и наследственной ЛАГ и ассоциированную с корректирующей операцией на сердце и с ишемической болезнью сердца, связанной с системно-легочными шунтами, в том числе синдром Эйзенменгера. Пациенты принадлежали к классу I по функциональной классификации ВОЗ, класса II или III перед началом лечения в ходе проведения исследования. В начале исследования пациенты получали препараты для лечения ЛАГ (чаще всего только ингибитор ФДЭ-5 [силденафил] [35,9%] только бозентан [10,9%] или сочетание бозентана, илопроста и силденафила в 10,9% больных) и продолжали лечения ЛАГ в ходе исследования.

В начале исследования менее половины включенных пациентов применяли только бозентан без сочетания с другими препаратами для лечения ЛАГ. 40,6% пациентов применяли бонзентан качестве монотерапии в течение 24 недель исследования, не испытывая ухудшение ЛАГ. Анализ общего количества добровольцев показал, что состояние большинства из них оставался хотя стабильным (т.е. без ухудшения), принимая за основу непедиатрических конкретные функциональные оценки класса ВОЗ (97% - 2 раза в сутки, 100% - 3 раза в сутки) и глобальный удовлетворительный клинический состояние (94% - 2 раза в сутки, 93% - 3 раза в сутки) в течение всего периода лечения. Оценка функции выживания по шкале Каплана - Мейера для ухудшения ЛАГ (летальный исход, трансплантация легких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) в течение 24 недель составила 96,9% и 96, 7% в группах приема бонзентану 2 раза в сутки и 3 раза в сутки соответственно. Не было получено никаких доказательств преимуществ клинического эффекта дозы 2 мг / кг 3 раза в сутки по сравнению с 2 мг / кг 2 раза в сутки.

Проведение исследования у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией у новорожденных (ПЛГН):

БУДУЩЕЕ 4 (AC-052-391)

Было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое рандомизированное исследование новорожденных, в том числе недоношенных (гестационный возраст 36 - 42 недели) с ПЛГН. Пациенты с субоптимальный ответом на ингаляционный оксид азота (INO), несмотря на по крайней мере 4:00 непрерывного лечения, применяли бозентан в форме таблеток, диспергируются в ротовой полости, в дозе 2 мг / кг 2 раза в сутки или плацебо через назогастральный зонд дополнительно к терапии стандартного лечения INO до полного отлучения INO или к неудачного лечения (которая определяется как потребность в екстратилесний мембранной оксигенации [ЭКМО] или в инициировании альтернативного легочного вазодилататора) и в течение более 14 дней.

Среднее значение для изучения лечения составил 4,5 (диапазон: 0,5 - 10,0) дней в группе бозентана и 4,0 (диапазон: 2,5 - 6,5) дня - в группе плацебо.

Результаты не указывают на дополнительные преимущества бозентана в этой группе пациентов.

Средний срок завершения действия INO составляет 3,7 дня (95% КН 1,17; 6,95) в группе бозентана и 2,9 дня (95% КН 1,26; 4,23) - в группе плацебо (р = 0 , 34).

Средний срок завершения отключения от искусственного дыхания составил 10,8 дня (95% КН 3,21; 12,21 дня) при приеме бозентана и 8,6 дня (95% КН 3,71; 9,66 дня) в группе плацебо ( р = 0,24).

У одного пациента из группы бозентана наблюдалось неэффективное лечение (потребность в ЭКМО по определению протокола), на основе растущих значений индекса оксигенации в течение 8:00 после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента восстановился в течение 60-дневного периода наблюдения.

Комбинация с эпопростенола

Комбинирование бозентана и эпопростенола были исследованы в двух исследованиях: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). Исследование AC-052-355 было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым, в параллельных группах бозентана сравнению с плацебо у пациентов с тяжелой ЛАГ, которые получали сопутствующую терапию эпопростенола. Исследование AC-052-356 было открытым без контроля плацебо, неконтролируемым исследованиям; в котором 10 из 19 пациентов детского возраста получали комбинированную терапию бозентана и эпопростенола течение 12 недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от того, который ожидался от каждого компонента и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клинический эффект применения такой комбинации НЕ продемонстрировано.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Два рандомизированные, двойные слепые, много центру плацебо-контролируемые исследования были проведены с участием 122 (исследования AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследования AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системным склерозом и язвенным поражением конечностей (с активным язвенным поражением пальцев в анамнези- течение предыдущего года).

В исследовании AC-052-331 зафиксировано, что пациенты страдали крайней мере только язвой пальцев, недавно появилась, и 85% пациентов страдали постоянное язвенные поражения конечностей на начальном уровне. Через 4 недели приема препарата бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки исследовали поддерживающую дозу 125 мг 2 раза в сутки в обоих этих исследованиях. Продолжительность двойного слепого лечения составила 16 недель в исследовании AC-052-401 и 24 недели - в исследовании AC-052-331.

Было разрешено применять фоновую терапию системного склероза и язвы пальцев, если они оставались неизменными в течение минимум 1 месяца до начала лечения и в течение периода двойного слепого исследования.

Количество новых язв от базового (начального) значения исследования до конечного значения исследования было первичной конечной точкой в ​​обоих исследованиях. Лечение бозентана привело к уменьшению количества новых язв в течение всего срока терапии по сравнению с плацебо. В исследовании АС-052-401, в течение 16 недель двойной слепой терапии у пациентов в группе бозентана зафиксировано в среднем 1,4 новых язв по сравнению с 2,7 новых язв в группе плацебо. В исследовании AC-052-331 в течение 24 недель двойного слепого лечения соответствующие показатели составляли 1,9 по сравнению с 2,7 новых язв пальцев соответственно. В обоих исследованиях пациенты, которые принимали бозентан, были менее склонны к развитию новых язв во время исследования (им нужно больше времени для образования каждой последующей новой язвы), чем те, кто принимал плацебо.

В обоих случаях не наблюдалось влияния бозентана на продолжительность заживления язв пальцев.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика бозентана в основном была исследована у здоровых добровольцев. Ограниченные данные у пациентов показывают, что влияние бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза больше, чем на здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени.

После приема системное влияние пропорционален в дозе до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) бозентана по принятой дозы непропорциональные и достигаются с меньшей скоростью.

всасывания

У здоровых добровольцев биодоступность бозентана составляет примерно 50% и не зависит от приема пищи. Cmax достигается в течение 3-5 часов.

распределение

Связывание бозентана с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет 98%. Бозентан не проникает в эритроциты.

Объем распределения, около 18 л, определяется после введения дозы 250 мг.

Метаболизм и выведение

После однократного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8,2 л / ч, период полувыведения (t½) - 5,4 часа.

После многократного дозирования плазменная концентрация бозентана постепенно уменьшается до 50-65% по сравнению с тем, что наблюдалось после однократного введения препарата. Это снижение связано, вероятно, с автоиндукциею симбионтов ферментов печени. Статические условия достигаются в течение 3-5 дней.

Бозентан выводится из организма через желчь, метаболизируется в печени при участии CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, выводится с желчью, менее 3% введенной пероральной дозы обнаруживается в моче.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизмененном виде с желчью. У пациентов влияние активного метаболита больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза влияние активного метаболита может быть увеличено.

Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, возможно, и CYP2C19 и Р-гликопротеина. В ходе исследований в лабораторных условиях бозентан тормозит экспорт солей желчных кислот на культурах гепатоцитов in vitro.

Зафиксировано, что бозентан не оказывает соответствующей ингибирующего действия на CYP изоферментов (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Итак, маловероятно, что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана может зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослого населения.

дети

Фармакокинетика у больных детей изучалась в 4 клинических исследованиях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 и FUTURE 4). Фармакокинетические данные в отношении детей в возрасте до 2 лет ограничены. В ходе исследования АС-052-356 [BREATHE 3] оценивали фармакокинетику одноразовых и многоразовых пероральных доз препарата бозентан в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Применяли препарат с начала 2 мг / кг 2 раза в сутки. В этом исследовании влияние бозентана со временем уменьшается в соответствии с известными автоиндукцийних свойств бозентана. Среднее значение AUC бозентана у детей, получавших препарат в дозе 31,25, 62,5 или 125 мг 2 раза в сутки, составило 3,496 (49) нг-ч / мл, 5,428 (79) нг-ч / мл и 6,124 ( 27) нг-ч / мл соответственно, и было ниже, чем значение 8,149 (47) нг-ч / мл, наблюдалось у взрослых пациентов с ЛАГ при дозировке препарата 125 мг 2 раза в сутки.

В исследовании АС-052-365 [FUTURE 1] диспергированные таблетки принимали дети с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Пропорциональность дозы не установлена ​​в стационарных концентрациях бозентана в плазме крови, в то же время AUC была аналогичной оральных доз 2 и 4 мг / кг (AUC ɽ: 3,577 нг-ч × час / мл и 3,371 нг-ч × час / мл в дозировке 2 мг / кг 2 раза в сутки и в дозе 4 мг / кг 2 раза в сутки соответственно). Средний влияние бозентана у детей составлял около половины экспозиции у взрослых пациентов при применении поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки, но показал достаточный совпадение с экспозицией у взрослых.

В исследовании АС-052-373 [FUTURE 3] с применением диспергирующих таблеток влияние бозентана на пациентов, которые получали 2 мг / кг 2 раза в сутки был сопоставимым с таким же в ходе проведения исследования FUTURE 1. В общей группе пациентов применение дозы 2 мг / кг 2 раза в сутки привело к суточной экспозиции 8,535 нг-ч / мл AUC составила 4,268 нг-ч / мл (CV - 61%). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция составляла 7,879 нг-ч / мл AUC - 3,939 нг-ч / мл (CV - 72%). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года, AUC составила 5,914 нг-ч / мл (CV - 85%), у больных от 1 до 2 лет - 3,507 нг-ч / мл (CV - 70%). У пациентов в возрасте от 2 лет дневная экспозиция составляла 8,820 нг-ч / мл, AUC - 4,410 нг-ч / мл (CV - 58%). Дозировка бозентана 2 мг / кг 3 раза в сутки не увеличило экспозицию, ежедневное влияние составлял 7,

Полученные данные исследований BREATHE 3, FUTURE 1, и FUTURE 3 свидетельствуют, что влияние бозентана достигает фазы плато при применении более низких доз у детей чем у взрослых, а прием препарата в дозе выше 2 мг / кг 2 раза в сутки (4 мг / кг 2 раза в сутки или 2 мг / кг 3 раза в сутки), не приводит к увеличению влияния бозентана на детей.

В исследовании АС-052-391 [FUTURE 4], проводилось у новорожденных, медленно и непрерывно увеличивали концентрацию бозентана течение первого интервала дозирования, что привело к низкой экспозиции (AUC в цельной крови: 164 нг-ч / мл). В стационарном состоянии AUC составила 6,165 нг-ч / мл (CV - 133%), что аналогично экспозиции, которая наблюдается у больных ЛАГ взрослых, получавших препарат в дозе 125 мг 2 раза в сутки, и учитывая соотношение распределения крови / плазмы, равный 0,6.

Последствия соответствующих выводов о гепатотоксичности неизвестны. Пол и сопутствующее введение эпопростенола существенно не влияли на фармакокинетику бозентана.

печеночная недостаточность

У больных с умеренными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд - Пью) не было выявлено никаких значимых изменений фармакокинетики. Стационарная AUC бозентана была на 9% выше, а AUC активного метаболита (Ro 48-5033) у пациентов с легкой печеночной недостаточностью на 33% выше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

Влияние умеренного нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлд - Пью) на фармакокинетику бозентана и его первичного метаболита (Ro 48-5033 изучался в исследовании, которое включало 5 пациентов с ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд - Пью) и 3 пациентов по другим причинам и нормальной функцией печени. У больных детей с поражениями печени (класс B по шкале Чайлд-Пью, среднее (95% ДИ) стационарное AUC бозентана составило 360 (212 -613) нг.год / мл, то есть в 4,7 раза выше, чем среднее (95%> ДИ) AUC активного метаболита (Ro 48-5033), которое составило 106 (58,4-192) нг.год / мл , то есть в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95% ДИ] AUC: 76.1 [9,07-638] нг.год / мл Ro 48-5033 средне [ 95% ДИ] AUC 8,57 [1,28-57,2] нг.год / мл).Хотя количество включенных пациентов была ограниченной и с высокой изменчивостью, эти данные указывают на заметное увеличение экспозиции бозентана и его первичного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд - Пью).

Фармакокинетика бозентана не исследовалось у больных с печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд - Пью). Бозентан противопоказано применять больным с печеночной недостаточностью умеренной до тяжелой (класс В или С по шкале Чайлд - Пью).

почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-30 мл / мин), концентрация бозентана в плазме крови снизилась примерно на 10%. Концентрация в плазме метаболитов бозентана у этих пациентов увеличилась примерно в 2 раза по сравнению с нормальной функцией почек. Не нужно осуществлять корректировку дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Отсутствует клинический опыт у больных, находящихся на диализе.

Учитывая физико-химические свойства и принимая во внимание высокую степень связывания с белками плазмы крови, не ожидается, что бозентан будет удален из кровотока путем диализа в значительной степени.

Данные доклинических исследований по безопасности

2-летнее исследование канцерогенности на животных показало повышенную частоту комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у мужчин при концентрации в плазме крови в 2 - 4 раза по сравнению с плазменной концентрацией, достигнутой в терапевтической дозе в организме человека. У животных пероральное введение бозентана течение 2 лет привело к незначительному увеличению комбинированной заболеваемости щитовидной фолликулярной аденомы клеток и карцином у мужчин при концентрации в плазме крови примерно 9 - 14 раз больше по сравнению с достигнутой при терапевтической дозе в организме человека. Бозентан был отрицательным в тестах на генотоксичность. В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксировано легкий щитовидный гормональный дисбаланс, вызванный приемом бозентана. Однако не получено никаких доказательств влияния бозентана на функции щитовидной железы (тироксин,

Влияние бозентана на митохондриальную функцию неизвестен.

В ходе исследований, проведенных на животных, зафиксировано тератогенность бозентана при концентрации в плазме крови выше, чем в 1,5 раза по сравнению с концентрацией в плазме крови, что достигается в терапевтической дозе в организме человека. Тератогенные эффекты, включая пороки развития головы и лица и магистральных сосудов, проявились в зависимости от дозировки. Сходство картины пороков развития, которые наблюдаются с другими антагонистами ET-рецепторов и демонстрируют классовый эффект у животных, у которых искусственно заблокированы (нокаутированы) любые отдельные гены ради исследования их функций для симулирования человеческих заболеваний.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применить соответствующие меры предосторожности.

Развитие тестикулярной трубчатой ​​атрофии и нарушения фертильности был связан с хроническим введением антагонистов рецепторов эндотелина у животных.

В исследованиях фертильности самцов и самок животных не наблюдалось влияния на количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность или на производительность спаривания или фертильности при экспозиции, составляли соответственно 21 и 43 раза больше, чем ожидаемый терапевтический уровень в людей; также не было никакого неблагоприятного влияния на развитие эмбриона до имплантации или имплантированные.

Незначительное увеличение количества случаев тестикулярной трубчатой ​​атрофии наблюдалось у животных, получавших бозентан перорально в дозах до 125 мг / кг / сут (примерно в 4 раза выше максимальной рекомендованной дозы человека [МРДЛ] и самая низкая протестирована доза) в течение 2 лет, но в дозах не выше, чем 1500 мг / кг / сут (примерно в 50 раз выше MРДЛ) в течение 6 месяцев. В исследовании ювенильной токсичности животных, где они были обработаны с 4-го дня после родов до зрелого возраста, наблюдалось снижение абсолютного веса семенников и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках после прикорма. Максимальная нетоксична доза была в 21 раз (на 21-й день после родов) и в 2,3 раза (69 сутки после родов) больше, по сравнению с терапевтическим воздействием на здоровье человека соответственно.

Однако не было обнаружено никакого влияния на общее развитие, рост, сенсорные, когнитивные и репродуктивные функции при терапевтическом применении у человека на 21 сутки после родов в 7 случаях (мужчины) и 19 случаях у женщин. В более взрослом возрасте (69-й день после родов) не было обнаружено никакого влияния босентан при увеличении лечебного действия при применении у детей с ЛАГ: в 1,3 раза (для мужского пола) и в 2,6 раза (в женской) .

Клинические характеристики

Бозентан Алвоген Показания

Лечение легочной артериальной гипертензии для улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов ИИI класса по функциональной классификации ВОЗ. Продемонстрирована эффективность при:

- первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;

- вторичная легочная артериальная гипертензия по склеродермии без существенного интерстициального легочного заболевания;

- легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными системными и легочными шунтами и физиологией Эйзенменгера.

Определенное улучшение также было продемонстрировано у пациентов с легочной артериальной гипертензией ИI класса по функциональной классификации ВОЗ.

Уменьшение количества новых дигитальных язв у взрослых с системным склерозом и при прогрессирующем язвенном поражении конечностей (пальцев рук и ног).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бозентана или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой формы (класс В или С по шкале Чайлд-Пью).

Исходное повышение активности печеночных трансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (AЛТ)), более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Одновременное применение циклоспорина A.

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Бозентан является индуктором цитохрома P450 (CYP) изоферментов CYP2C9 и CYP3A4.

Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме веществ, которые метаболизируются этими изоферментами, будет снижена при одновременном применении с препаратом бозентан. Необходимо учитывать возможность изменения эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Необходимо провести корректировку доз этих лекарственных средств в начале лечения, изменения дозы или прекращения сопутствующей терапии бозентана.

Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Подавление этих изоферментов может увеличить концентрацию в плазме бозентана (см. Кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучен, поэтому следует с осторожностью применять такую ​​комбинацию.

Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который подавляет главным образом CYP2C9, но в определенной степени также CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентрации в плазме бозентана. Поэтому не рекомендуется применять такую комбинацию. По той же причине не рекомендуется одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (такого, как вориконазол) с бозентана.

Циклоспорин A. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитор кальциневрина) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была примерно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентана. При устойчивом состоянии концентрация бозентана в плазме крови была в 3 - 4 раза выше, чем при применении одного бозентана. Механизм этого взаимодействия является наиболее вероятным, учитывая ингибирования транспорта опосредованного поглощения белка бозентана в гепатоцитах через использование циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина А (CYP3A4 субстрата) снизилась примерно на 50%. Это происходит скорее всего из-за индукцию CYP3A4 бозентана.

Такролимус, сиролимус. Нет данных об одновременном применении такролимуса или сиролимуса с бозентана. Совместное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации в плазме бозентана по аналогии к применению с циклоспорином А . Одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому не рекомендуется их совместное применение. Необходимо осуществлять тщательный надзор за пациентами, которые нуждаются в комбинации бозентана с такролимусом и сиролимус, учитывая концентрацию в крови этих препаратов.

Глибенкламид. В дночасне применения с бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию глибенкламида (CYP3A4 субстрата) на 40% с потенциалом значительного снижения гипогликемического эффекта. Концентрация в плазме бозентана также снизилась на 29%. Кроме того, было отмечено увеличение случаев повышенной аминотрансферазы у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата, глибенкламид и бозентан, ингибируют обмен желчных кислот, что можно объяснить повышением аминотрансферазы. Не следует применять такую комбинацию. Отсутствуют данные о взаимодействии с другими сульфонилмочевины.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A49 9 здоровыми добровольцами в течение 7 дней, приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58%. Такое снижение может достигать почти 90% в каждом конкретном случае. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение бозентана и рифампицина Не рекомендуется. Недостаточно данных о других индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой), но ожидается, что их одновременное применение приведет к снижению системного влияния бозентана. Нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности.

Лопинавир + ритонавир (и другие ингибиторы ритонавир протеазы). Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с лопинавир + ритонавир 400 + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев привело к увеличению плазменной концентрации бозентана в 48 раз по сравнению с применением самого бозентана. На 9 сутки плазменная концентрация бозентана была примерно в 5 раз выше, чем при применении только бозентана. Скорее всего, это взаимодействие приводит к ингибированию ритонавира косвенным поглощением транспортного белка в гепатоциты и CYP3A4, уменьшая тем самым вывода бозентана. Следует осуществлять контроль переносимости пациентом бозентана при одновременном применении с лопинавира + ритонавиром или другими ингибиторами ритонавиром протеазы.

После одновременного применения с бозентана течение 9,5 дней плазменная склонность лопинавира и ритонавира снизилась незначительно до клинической (примерно на 14% и 17% соответственно). Однако полная индукция бозентана, возможно, не была достигнута, и нельзя исключать снижение ингибиторов протеазы. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг терапии ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты можно ожидать с другими ингибиторами ритонавир протеазы.

Другие антиретровирусные препараты. Из-за отсутствия данных невозможно предоставить никаких конкретных рекомендаций относительно других антиретровирусных агентов. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить токсичность печени бозентана, эта комбинация не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы. Одновременное применение препарата бозентан в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, привело к снижению AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14% и 31% соответственно. Однако уменьшение защищенности у отдельных пациентов составило 56% и 66% соответственно. Таким образом, использование только контрацептивов на основе гормона, независимо от способа введения (оральный, инъекционный, трансдермальный или имплантированный), нельзя считать надежным методом контрацепции.

Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней уменьшило плазменную концентрацию S-варфарина (CYP2C9 субстрата) и R-варфарина (CYP3A4 субстрат) на 29% и 38% соответственно. Клинический опыт относительно одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не влечет клинически значимых изменений в соответствии с международным нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (базовый уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменений в дозы варфарина в ходе исследований, из-за изменений в МНО или по побочных эффектов, была подобной у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не нужно коррекции дозы в начале применения препарата бозентан, но следует проводить мониторинг МНО,

Симвастатин. Одновременное применение с бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней уменьшает плазменную концентрацию симвастатина (CYP3A4 субстрата) и его активного метаболита бета-гидрокси-кислоты на 34% и 46% соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не была нарушена при одновременном применении с симвастатином. Следует учитывать мониторинг уровня холестерина и проводить дальнейшую коррекцию дозы.

Кетоконазол. Одновременное применение препарата бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Корректировка дозы бозентана не нужно и не продемонстрировано исследованиями в естественных условиях, аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 пациенты с неудовлетворительным метаболизмом CYP2C9 подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови с более высокой величиной, приводит к потенциально опасных побочных эффектов.

Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные по исследованию (АС-052-356 [BREATHE 3]), когда 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, свидетельствуют, что после введения как одной, так и нескольких доз, значение Cmax и соотношение AUC от момента введения препарата до определение последней, что поддается количественному измерению концентрации бозентана, было одинаковым у пациентов с или без непрерывной инфузии эпопростенола.

Силденафил. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки (устойчивое состояние) с сильденафилом в дозировке 80 мг 3 раза в сутки (устойчивое состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению на 63% и соотношение AUC от момента введения препарата к определению последней, что поддается количественному измерению концентрации силденафила и увеличение на 50% соотношение AUC от момента введения препарата к определению последней, что поддается количественному измерению концентрации бозентана. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафил: бозентан (125 мг дважды в день) снижал системную экспозицию тадалафила (40 мг один раз в сутки) на 42% и Cmax на 27% после нескольких доз одновременного введения. Тадалафил не влияет на экспозицию (AUC и Cmax) босентан или его метаболитов.

Дигоксин. При одновременном применении в течение 7 дней препарата бозентана в дозировке 500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, Cmax и Cmin уменьшались на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизмом этого взаимодействия может быть индукция Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Пациенты детского возраста

Исследования с изучением взаимодействия были проведены только среди взрослых пациентов.

Особенности применения

Эффективность бозентана не установлена ​​у больных с тяжелой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной на тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать, если клиническое состояние ухудшается.

Соотношения польза / риск применения бозентана не было установлено у пациентов с функциональным состоянием ЛАГ I класса по функциональной классификации ВОЗ.

Применение препарата Бозентан Алвоген необходимо начинать только тогда, когда общий систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

Не установлен влияние бозентана на заживление существующих дигитальных язв.

функция печени

Ассоциировано с бозентана повышение активности печеночных аминотрансфераз, то есть АСТ и / или АЛТ, является дозозависимым. Изменения уровня печеночных ферментов возникают обычно в течение первых 26 недель лечения, но могут возникать и позже (см. Раздел «Побочные реакции»). Такое повышение активности печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведение солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печени вероятно вовлечены и другие механизмы, которые еще до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентана в гепатоцитах, что приводит к цитолиза с потенциальным тяжелым поражением печени, или наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени также может повышаться при одновременном применении с бозентана лекарственных средств,

Уровни печеночных аминотрансфераз необходимо определять перед началом лечения и в дальнейшем каждый месяц в течение всего периода лечения. Кроме этого, уровни печеночных аминотрансфераз должны определяться через 2 недели после любого повышения дозы препарата.

концентрация гемоглобина

Выявлено влияние дозы бозентана на уменьшение концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентана, снижение уровня гемоглобина не было прогрессирующим, гемоглобин стабилизировался после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя ежемесячно перед началом терапии в течение первых 4 месяцев, а затем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетингового исследования зафиксированы случаи анемии, требовали переливания эритроцитов.

Женщины репродуктивного возраста

Учитывая, что бозентан может снизить эффективность гормональных контрацептивов и учитывая риск ухудшения ЛАГ в связи с беременностью, а также учитывая тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных:

• не следует начинать лечение бозентана женщин репродуктивного возраста, если они не используют надежные методы контрацепции и в случае отрицательного теста на беременность перед началом лечения;

• гормональные контрацептивы могут выступать единственным методом контрацепции во время лечения бозентана;

• рекомендуется осуществлять ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности.

Легочная венооклюзийна болезнь

У пациентов с легочной венооклюзийною болезнью зарегистрированы случаи отека легких при одновременном приеме вазодилататоров (в основном простациклинов). Необходимо рассмотреть возможность ассоциированного облитерирующего заболевания при возникновении признаков отека легких во время приема бозентана у пациентов с ЛАГ. Известно о редких случаях отека легких у пациентов, ранее принимавших бозентан, и имели подозреваемый диагноз легочной венооклюзийнои болезни.

ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Не проводилось никаких конкретных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациентов (804 из них принимали бозентан и 807 - плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании (исследование АС-052-301 / 302 [ВКЛЮЧЕНИЕ 1 и 2] ). Указанное исследование продемонстрировало увеличение количества случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентана, что могло бы быть результатом удержание жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась начальным увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением количества случаев отека ног. В конце этого исследования не выявлено разницы ни по общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни по летальности среди пациентов, получавших терапию бозентана и принимали плацебо. Рекомендуется осуществлять обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно, если они одновременно страдают от тяжелой систолической дисфункции. При обнаружении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. До начала терапии бозентана необходимо учитывать лечения диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости. При обнаружении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. До начала терапии бозентана необходимо учитывать лечения диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости. При обнаружении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. До начала терапии бозентана необходимо учитывать лечения диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости.

ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией

Существует ограниченный клинический опыт исследования применения бозентана пациентам с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, принимающих антиретровирусные лекарственные средства. Исследование взаимодействия между бозентана и лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали увеличение плазменной концентрации бозентана с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентана пациентам, ингибиторы протеазы роста ритонавира, необходимо тщательно контролировать с особым вниманием переносимость пациентом бозентана, особенно в начале фазы инициации, учитывая риск артериальной гипотензии и осуществлять проверку функции печени. Не может исключаться повышенный длительный риск печеночной токсичности и гематологических побочных эффектов при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами.

Вторичная ЛАГ по поводу хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ)

Безопасность и переносимость бозентана исследованы в разведывательном, неконтролируемом 12-недельном исследовании у пациентов с вторичной ЛАГ по тяжелой ХОБЛ (стадия III по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентана.

Применение с другими лекарственными средствами

Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности (тератогенным, эмбриотоксическое). Отсутствуют достоверные данные о применении бозентана беременным. Потенциальный риск для людей до сих пор не установлено. Бозентан противопоказан в период беременности.

Применение женщинам репродуктивного возраста

Перед началом терапии препаратом Бозентан Алвоген у женщин репродуктивного возраста необходимо проверить отсутствие беременности, обеспечить соответствующие рекомендации по надежных методов контрацепции и начать использование надежной контрацепции. Пациентки, которым назначают препарат, должны знать, что из-за возможных фармакокинетические взаимодействия бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов. Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства (в том числе пероральные, в виде инъекций, в форме имплантов или через кожу) как единственный метод контрацепции, а также использовать дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении каких-либо сомнений по индивидуальному использования контрацептивов для каждой пациентки рекомендуется консультация гинеколога.

Период кормления грудью

Нет информации относительно попадания бозентана в грудное молоко, поэтому во время терапии препаратом не рекомендуется кормление грудью.

фертильность

Исследования на животных тестикулярный эффект. В исследовании изучение влияния бозентана на Тестикулярная функцию у пациентов-мужчин с ЛАГ, 8 из 24 пациентов показали пониженную концентрацию сперматозоидов по сравнению с исходным уровнем, по меньшей мере 42% после 3 или 6 месяцев лечения бозентана. На основании этих выводов и доклинических данных не может быть исключено, что бозентан может оказать негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключено долгосрочное влияние на фертильность после лечения бозентана.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Каких-либо конкретных исследований не было проведено для оценки прямого влияния препарата Бозентан Алвоген на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако прием бозентана может вызвать гипотензию с симптомами головокружения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Бозентан Алвоген и дозы

дозировка

ЛАГ

Терапию должен назначать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

взрослые

У взрослых пациентов лечение бозентана начинают с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивают дозу до поддерживающей - 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно применить при восстановлении применения бозентана после прерывания лечения.

Действия в случае клинического ухудшения ЛАГ

В случае клинического ухудшения (например, уменьшение при 6-минутном тесте ходьбы, по меньшей мере на 10% по сравнению с предыдущими результатами исследований), несмотря на применение бозентана течение по крайней мере 8 недель (целевой дозы в течение не менее 4 недель), должны быть рассмотрены альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, которые не показывают никакой реакции после 8 недель лечения бозентана, могут положительно реагировать после дополнительных от 4 до 8 недель лечения.

В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение бозентана (после нескольких месяцев лечения) необходимо осуществить повторную оценку лечения. Некоторые пациенты не реагируют хорошо на дозировку 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако могут немного улучшить их способность к физической нагрузке, когда доза увеличивается до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения польза / риск такого применения препарата, учитывая, что дозировка влияет на гепатотоксичность.

прекращение лечения

Существует ограниченный опыт по внезапного прекращения применения бозентана пациентам с ЛАГ. Никаких признаков острой оборотной действия не наблюдалось. Однако, чтобы избежать возможного возникновения вредного клинического ухудшения через потенциальный эффект обратимого действия, следует применять снижение дозы постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение от 3 до 7 дней). Рекомендуется осуществления усиленного мониторинга в период прекращения приема.

Прекращение приема бозентана необходимо осуществлять постепенно при одновременном введении альтернативной терапии.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Лечение назначает и контролирует только врач, имеющий опыт лечения системного склероза.

взрослые

Лечение бозентана нужно начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивать дозу до поддерживающей - 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно применить для повторного ввода бозентана после прерывания лечения.

Контролируемый клинический опыт исследования с этими симптомами ограничен 6 месяцами.

Нужно постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, провести тщательную оценку соотношения польза / риск применения препарата, учитывая влияние дозировки на гепатотоксичность.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение бозентана противопоказано больным дисфункцию печени от умеренной до тяжелой степени. Не нужно осуществлять регулирование дозы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлд - Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не нужно осуществлять регулирование дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Не нужно осуществлять регулирование дозы у пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты пожилого возраста

Не нужно осуществлять регулирование дозы у пациентов в возрасте от 65 лет.

способ применения

Таблетки принимают внутрь утром и вечером, независимо от приема пищи, запивая водой.

Дети

Легочная артериальная гипертензия

Показатели фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрации бозентана в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-15 лет в среднем были ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышались с увеличением дозы босентан более 2 мг / кг массы тела или с увеличением частоты приема препарата с двух до 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозировки или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользы.

Учитывая данные результаты исследования фармакокинетики при применении препарата у детей в возрасте от 1 года, рекомендованной начальной и поддерживающей дозой является по 2 мг / кг утром и вечером.

У новорожденных с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных преимущества применения бозентана не наблюдалось на фоне стандартного лечения. Никаких рекомендаций относительно дозирования дать нельзя (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Данные по безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные для бозентана у детей раннего возраста отсутствуют.

Передозировка

Бозентан назначают в виде разовой дозы до 2400 мг для здоровых добровольцев и до 2000 мг в сутки в течение 2 месяцев - пациентам с другими заболеваниями, чем легочная гипертензия. Самой распространенной неблагоприятной реакцией была головная боль от легкого до средней степени.

Сильное передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, что требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетингового исследования сообщалось о передозировке 10000 мг бозентана у пациента-подростка мужского пола. Зафиксировано же симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенная потливость и затуманенное зрение. Он полностью выздоровел за 24 часа благодаря поддержке артериального давления. Бозентан не удаляется с помощью диализа.

Побочные эффекты

В исследованиях, проведенных по различным терапевтических показаний, в целом 2486 пациентов получали бозентан в суточных дозах в диапазоне от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составляла 45 недель. Побочные реакции проявлялись менее 1% пациентов, принимавших бозентан, с частотой минимум на 0,5% больше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5%), отек / задержка жидкости (13,2%), тест на нарушение функции печени (10,9%) и анемия / снижение гемоглобина (9,9%).

Лечение бозентана было связано с дозозависимым увеличением в Аминотрансферазы печени и снижением концентрации гемоглобина.

Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях и после отмены бозентана, указанные в соответствии с такой классификацией частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до <1/10); нечасто (> 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных).

В рамках каждого частотного группировки побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести. Есть клинически значимых различий побочных реакций между общим набором данных и утвержденными указаниями.

1 Данные получены после окончания приема препарата, частота базируется на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических испытаний.

2 Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы в 9,9% больных, получавших бозентан и в 9,1% пациентов, получавших плацебо.

3 О головная боль сообщали 11,5% больных, получавших бозентан, и 9,8% пациентов, получавших плацебо.

4 Эти типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием.

5 О отек или задержку жидкости сообщали 13,2% больных, получавших бозентан, и 10,9% больных, получавших плацебо.

В течение периода постмаркетингового исследования были зарегистрированы единичные случаи неясного цирроза печени после длительной терапии бозентана у больных с множественными сопутствующими заболеваниями и терапией лекарственными средствами. Также были редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо строго соблюдать месячного графика для мониторинга функции печени на время лечения бозентана.

возраст

Неконтролируемые клинические исследования больных детского возраста

Результаты исследования безопасности препарата в первом детском неконтролируемом исследовании, проведенном с применением таблеток, покрытых оболочкой (BREATHE 3: возраст 10 лет [диапазон 3-15 лет], без контроля плацебо, применение бозентана 2 мг / кг 2 раза в сутки, длительность лечения 12 недель) были аналогичны тем, которые наблюдаются в основных исследованиях взрослых пациентов с ЛАГ. Во время исследования BREATHE 3, частыми побочными реакциями были гиперемия (21%), головная боль и нарушения функции печени (биохимический показатель) (каждые 16%).

Объединенный анализ неконтролируемых педиатрических исследований, проведенный при ЛАГ с применением бы озентану 32 мг измельченная таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3 / продолжение) включал в общей сложности 100 детей, принимавших бы озентан в дозировке 2 мг / кг 2 раза в сутки 2 мг / кг 3 раза в сутки или 4 мг / кг 2 раза в сутки. В начале исследования 6 пациентов были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 детей были в возрасте от 1 до 2 лет, и 79 - в возрасте от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недели (0,4-258 недель).

Результаты исследования безопасности препарата в этом объединенном анализе неконтролируемых педиатрических исследований были подобны тем, которые получены в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, за исключением инфекций, которыми чаще болеют дети, чем взрослые (69,0% против 41,3% ). Такая разница в частоте инфекции может быть частично обусловлена ​​длиннее средней продолжительности лечения детей (медиана - 71,8 недели) по сравнению с лечением взрослых (в среднем 17,4 недели). Наиболее частыми побочными эффектами были инфекции верхних дыхательных путей (25%), легочная (артериальная) гипертензия (20%), ринофарингит (17%), пирексия (15%), рвота (13%), бронхит (10%), боль в брюшной полости (10%) и диарея (10%). Не выявлено ни одного значимого различия в неблагоприятной частоте событий между пациентами старше и младше 2 лет, однако такой вывод основывается только на исследовании 21 ребенка в возрасте до 2 лет, в том числе 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Побочные эффекты аномалий печени и анемии снижение гемоглобина зафиксировано в 9% и 5% пациентов соответственно.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов со стойкой легочной гипертензией новорожденных ( FUTURE 4), в общей сложности 13 новорожденных применяли дисперсий бозентан в дозировке 2 мг / кг 2 раза в сутки (8 пациентов получали плацебо). Среднее время лечения бозентана и плацебо составило соответственно 4,5 дней (диапазон 0,5-10,0 дней) и 4,0 дня (диапазон 2,5-6,5 дней). Наиболее частыми побочными эффектами при применении бозентана и плацебо у пациентов были анемия (уменьшение гемоглобина) (7 и 2 пациента), генерализованный отек (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов) соответственно.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Отклонение печеночной пробы

В клинической программе дозозависимое повышение печеночных трансаминаз обычно происходило в течение первых 26 недель лечения, как правило развивалось постепенно и проходило в основном бессимптомно. После окончания приема препарата зафиксировано редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности.

Механизм этого неблагоприятного эффекта не обнаружено. Эти повышения могут проходить самопроизвольно при продолжении лечения поддерживающей дозой бозентана или после снижения дозы, но возможно возникновение необходимости прерывания или прекращения приема препарата.

В 20 интегрированных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось повышение Печников трансаминаз> 3 раза ВГН (верхняя граница нормы) в 11,2% больных, леченных бозентана по сравнению с 2,4% пациентов, получавших плацебо. Повышение до 8 х ВМН были замечены в 3,6% пациентов, получавших лечение бозентана, и в 0,4% пациентов, получавших плацебо. Повышение печеночных трансаминаз было связано с повышением билирубина (> 2 х ВМН) без признаков билиарной обструкции в 0,2% (5 пациентов), принимавших бозентан, и 0,3% (6 пациентов), принимавших плацебо.

В общем анализе 100 пациентов с ЛАГ с неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3 / продолжение , повышение печеночных трансаминаз> 3 х ВМН наблюдалось у 2% больных.

В исследовании FUTURE 4 , включающий 13 новорожденных с ПЛГА принимали бозентан в дозировке 2 мг / кг 2 раза в сутки в течение менее 10 дней (диапазон: 0,5-10,0 дней), не было случаев аминотрансферазы печени> 3 х ВМН под время лечения, но зафиксировано 1 случай гепатита через 3 дня после окончания лечения бозентана.

гемоглобин

В плацебо-контролируемых исследованиях взрослых сообщалось о снижении концентрации гемоглобина ниже 10 г / дл по сравнению с исходными значениями 8,0% пациентов, принимавших бозентан, и в 3,9% пациентов, принимавших плацебо.

В общем анализе 100 детей с ЛАГ с неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3 / продолжение , в 10,0% больных сообщалось об уменьшении концентрации гемоглобина от исходного уровня до уровня ниже 10 г / дл.

В исследовании FUTURE 4 в 6 из 13 новорожденных с ПЛГА наблюдалось снижение уровня гемоглобина внутри опорного диапазона на исходном уровне ниже нижней границы нормы во время лечения.

Сообщение о побочных явлениях

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск по препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности Бозентан Алвоген

3 года.

Условия хранения Бозентан Алвоген

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере. По 1, 4 или 8 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фармасайнс Интернешенл Лимитед.

Местонахождение производителя

Юридический адрес: Джулиа Хаус, Фемистокл Дервиш, 3, Никосия, 1066, Кипр.

Адрес места осуществления деятельности: 81-83 Грива Дигени Авеню, 1ый этаж Яковидес Тауэр, НИКОСИЯ, 1090, Кипр.