Бозулиф таблетки

Бозулиф инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Бозулиф таблетки 100 мг, 500 мг. Описание и применение Bozulif, аналоги и отзывы. Инструкция Бозулиф таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: бозутиниб;

1 таблетка 100 мг содержит 103,40 мг бозутинибу моногидрата, что эквивалентно 100 мг бозутиниба;

1 таблетка 500 мг содержит 516,98 мг бозутинибу моногидрата, что эквивалентно 500 мг бозутиниба;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, полоксамер 188, повидон, магния стеарат.

оболочка таблетки по 100 мг Опадрай II желтый 85F12390 (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол / полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид желтый (E 172));

оболочка таблетки по 500 мг Опадрай II красный 85F15642 (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол / полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (E 172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг:

желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «100» - на другой;

таблетки по 500 мг:

красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «500» - на другой.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATH L01X E14.

Фармакологические свойства

механизм действия

Бозутиниб относится к фармакологического класса лекарственных средств ингибиторов киназ. Препарат подавляет киназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), что обусловливает развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ) также бозутиниб является ингибитором киназы семьи Src, которая включает киназы Src, Lyn и Hck. Бозутиниб имеет минимальную ингибувальних активность в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

В исследованиях in vitroбозутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость установленных клеточных линий ХМЛ, клеточных линий Ph + острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматиниба форм BCR-ABL, что экспрессируются в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли (ХМЛ) в безтимусних мышей, а также ингибирование у мышей роста миелоидных опухолей, экспрессирующих резистентные к иматиниба формы BCR-ABL. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В рецепторы, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ErbB, безрецепторну тирозинкиназы Csk, серин / треонин киназы семейства Ste20 и две кальмодулинзалежни киназы.

Фармакологические

В ходе анализа экспозиция - ответ по эффективности в клинических исследованиях наблюдалась зависимость между экспозицией препарата и выше вероятностью ответа. Анализ экспозиция - ответ в клинических исследованиях безопасности показал связь между экспозицией препарата и выше вероятностью развития побочных реакций.

электрофизиология сердца

При применении внутрь одной дозы 500 мг Бозулиф в сочетании с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) Бозулиф клинически значимо не удлиняет интервал QT.

Клинические исследования

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе (ХФ Ph +), диагностирован впервые

Эффективность препарата Бозулиф у пациентов с впервые диагностированным ХФ Ph + ХМЛ было оценено в исследовании BFORE (открытом многоцентровом исследовании фазы 3 с участием взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе по сравнению с применением иматиниба).

Исследование BFORE является двойным открытым рандомизированное многоцентровое исследование, проведенным для оценки эффективности и безопасности монотерапии препаратом Бозулиф в дозе 400 мг один раз сутки по сравнению с монотерапией иматинибом в дозе 400 мг один раз сутки с участием взрослых пациентов с первично диагностированным ХФ Ph + ХМЛ. В исследовании были рандомизированы 536 пациентов (268 пациентов в каждой группе) с Ph + или Ph- ХФ ХМЛ, диагностированным впервые (популяция intent-to-treat [ITT]), включая 487 пациентов с Ph + ХМЛ, в которых перед началом исследования наблюдалась экспрессия транскриптов b2a2 и / или b3a2 количество копий BCR-ABL> 0 (модифицированная популяция intent-to-treat [mITT]).

Рандомизацию было стратифицировать по шкале Sokal и географическим регионом. Все пациенты получали лечение и / или находились под наблюдением до 5 лет. Эффективность была оценена в популяции mITT. Основным показателем эффективности была большая молекулярная ответ (ВМВ) на 12-й месяц исследования, определена как уровень BCR-ABL ≤0,1% по международной шкале (соответствует логарифмическом уменьшению ≥3 по сравнению со стандартизированным начальным уровнем) с оценкой не менее 3000 ABL транскриптов центральной лабораторией. Дополнительно результаты эффективности включали полную цитогенетическую ответ (ПЦВ) через 12 месяцев, определенную как отсутствие Ph + метафаз при анализе ≥20 метафаз крашеных хромосом, полученных из пунктата костного мозга, или ВМВ при отсутствии достаточного цитогенетического оценивания.

57% популяции mITT в данном исследовании составляли мужчины, 77% были европеоидной расы, 19% - в возрасте от 65 лет. Медиана возраста - 53 года. После не менее 12 месяцев надзора, 77,6% из 246 пациентов, получавших бозутиниб, и 72,4% из 239 пациентов, получавших иматиниб, продолжали лечение. Медиана продолжительности лечения составляла 14,3 месяца для препарата Бозулиф и 13,8 месяца для иматиниба.

Результаты по эффективности, полученные в исследовании BFORE, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Сводные данные по большой молекулярной ответы (ВМВ) на 12-й месяц и полной цитогенетической ответы (ПЦВ) через 12 месяцев группам лечения в популяции mITT

Уровень ВМВ на 12-й месяц для всех рандомизированных пациентов (популяция ITT) соответствовал уровню в популяции mITT (46,6% [95% ДИ: 40,7; 52,6] в группе лечения бозутинибом и 36,2% [95% ДИ: 30,4; 41,9] в группе лечения иматинибом, соотношение шансов 1,57 [95% ДИ: 1,10; 2,22]). Через менее 12 месяцев терапии у 5 пациентов из группы применения бозутинибу и 7 пациентов из группы применения иматиниба состоялся переход к фазе акселерации или бластного кризис ХМЛ.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph +) в фазе акселерации, бластным м кризисе и хронической фазе при непереносимости или неэффективности иматиниба

Исследование 200 (NCT00261846) - несравнимых, открытое, многоцентровое исследование с участием пациентов с ХМЛ с резистентностью или интолерантности к предыдущей терапии - было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения дозы Бозулиф 500 мг один раз в сутки пациентам с ХМЛ, в которых обнаружены непереносимость или неэффективность терапии иматинибом. Испытания включало отдельные группы пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластном кризисе или хронической фазе, которые ранее получали один ингибитор тирозинкиназы (ИТК) (иматиниб) или несколько ИТК (применение дазатинибу и / или Нилотиниб после иматиниба).Неэффективность иматиниба определяли как неспособность достичь или поддерживать любое улучшение гематологических показателей в течение 4 недель невозможность получить полную гематологической ответ (ПГВ) после 3 месяцев терапии, цитогенетическую ответ после 6 месяцев терапии или большую цитогенетическую ответ (ВЦВ) после 12 месяцев терапии прогрессирования заболевания после получения предварительного цитогенетической или гематологической ответа или наличие генетической мутации в гене BCR-ABL, связанной с устойчивостью к иматиниба. Непереносимость иматиниба определяли как неспособность переносить лечение иматинибом через явления токсичности, прогрессирование болезни на фоне терапии или невозможность получать более высокие дозы препарата через явления токсичности. Определение неэффективности или непереносимости дазатинибу и Нилотиниб аналогичны соответствующим формулировок для иматиниба. После вовлечения в испытания 396 пациентов в протокол исследования была внесена поправка с целью исключения пациентов с известной мутацией T315I.

Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб), были скорость достижения ВЦВ до 24 недели терапии и продолжительность ВЦВ. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК, были кумулятивная скорость достижения ВЦВ до 24 недели терапии и продолжительность ВЦВ. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в фазе акселерации и бластного кризис, ранее получавших лечение, были подтверждена полная гематологическая ответ (ПГВ) и общая гематологическая ответ (ЗГВ).

В испытании приняли участие 546 больных ХМЛ в фазе акселерации, бластном кризисе или хронической фазе. 73% участников исследования были резистентными к иматиниба, 27% - имели непереносимость иматиниба. В этом исследовании 53% пациентов были мужского пола, 65% - европеоидной расы, 20% имели возраст от 65 лет.506 пациентов с 546, получавших лечение, считались пригодными для проведения оценки цитогенетической или гематологической эффективности терапии. Пригодными для такой оценки были пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата Бозулиф и имели достоверную оценку эффективности на исходном уровне. Среди пригодных для оценки пациентов 262 человека были больными ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб) 112 человек - больные ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК; 132 человека - больные прогрессирующий ХМЛ, которые ранее получали хотя бы один ИТК.

Медиана продолжительности лечения Бозулиф составляла 26 месяцев для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб) 9 месяцев - для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК; 10 месяцев - для больных ХМЛ в фазе акселерации, ранее получавших хотя бы иматиниб; и 3 месяца - для больных ХМЛ при бластном кризисе, которые ранее получали хотя бы иматиниб.

Результаты эффективности терапии в течение 24 недель и ВЦВ в любое время приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности терапии у больных ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph +) в хронической фазе, в которых обнаружены непереносимость или неэффективность терапии иматинибом

ДИ - доверительный интервал, ВЦВ - большая цитогенетическая ответ, N / n - количество пациентов.

Анализ данных длительного наблюдения осуществляли на основе данных мониторинга продолжительностью минимум 60 месяцев для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб), и минимум 48 месяцев - для больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК. В 59,5% больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали один ИТК (иматиниб) и достигли ВЦВ в любое время, не было определено медианы продолжительности ВЦВ. В 65,4% и 42,9% таких больных ВЦВ продолжалась не менее 18 и 54 месяца соответственно. В 40,2% больных ХМЛ в хронической фазе, которые ранее получали иматиниб и хотя бы 1 дополнительный ИТК и достигли ВЦВ в любое время, не было определено медианы продолжительности ВЦВ. Среди этих пациентов в 64,4% и 35,6% больных ВЦВ продолжалась не менее 9 и 42 месяца соответственно. Из 403 пациентов с ХМЛ в хронической фазе,

Результаты эффективности 48-недельной терапии у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластном кризисе, которые ранее получали хотя бы иматиниб, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности терапии у больных ХМЛ в фазе акселерации или бластном кризисе, которые ранее получали по крайней мере иматиниб

ДИ - доверительный интервал, ЗГВ - общая гематологическая ответ, ПГВ - полная гематологическая ответ, N / n - количество пациентов

а Общая гематологическая ответ (ЗГВ) - большая гематологическая ответ (полная гематологическая ответ + отсутствие признаков лейкоза) или возврат к хронической фазы. Все ответы подтверждали после 4 недель терапии.

Полная гематологическая ответ (ПГВ) для ХМЛ в фазе акселерации или бластного кризис: количество лейкоцитов меньше или равна верхней границе нормы (ВМН), принятой в медицинском учреждении; количество тромбоцитов 100 000 / мм 3 или более и менее 450 000 / мм 3; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 1,0 × 109 / л или более отсутствие бластов или промиелоцитив в периферической крови менее 5% миелоцитов и метамиелоциты в костном мозге; менее 20% базофилов в периферической крови отсутствие патологического процесса за пределами костного мозга. Отсутствие признаков лейкоза: состояние пациента соответствует всем другим критериям ПГВ; допускается наличие тромбоцитопении (количество тромбоцитов 20000 / мм 3 или более и менее 100 000 / мм 3) и / или нейтропении (АЧН 0,5 × 109 / л или более и менее 1,0 × 109 / л). Возвращение к хронической фазы:

Анализ данных длительного наблюдения осуществляли на основе данных мониторинга продолжительностью минимум 48 месяцев для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного кризис. С 79 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, получавших лечение, 3 пациента имели подтвержденный переход болезни в бластные фазу во время терапии препаратом Бозулиф.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бозутинибу была оценена при пероральном применении препарата с пищей, если не указано иное.

Бозутиниб демонстрировал пропорциональное дозе увеличение AUC и Cmax при применении внутрь от 200 до 800 мг (от 0,33 до 1,3 кратной максимальной утвержденной рекомендованной дозы 600 мг). Среднее (стандартное отклонение [СО]) значения Cmax составляло 146 (20) нг / мл и среднее (СВ) значения AUC было 2720 (442) нг × ч / мл после нескольких пероральных применений препарата Бозулиф в дозе 400 мг у пациентов с ХМЛ; значение Cmax составляло 200 (12) нг / мл и AUC - 3650 (425) нг × ч / мл после нескольких пероральных применений препарата Бозулиф в дозе 500 мг у пациентов с ХМЛ.

абсорбция

После приема одной дозы препарата Бозулиф 500 мг с пищей у пациентов с ХМЛ медиана (минимум, максимум) времени до достижения максимальной концентрации (tmax) лекарственного средства составляла 6,0 (6,0; 6,0) часов. Биодоступность у здоровых добровольцев составляла 34%.

Во время приема препарата вместе с пищей, содержащей много жиров, у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение значения Cmax бозутинибу в 1,8 раза и AUC в 1,7 раза. Пища, содержащая много жиров (800 - 1000 калорий), имела примерно такой состав: белки (150 калорий), углеводы (250 калорий), жиры (500 - 600 калорий).

распределение

После введения разовой дозы 120 мг бозутинибу внутривенно (0,2-кратная максимальная утверждена рекомендуемая доза 600 мг) здоровым добровольцам средний (СВ) объем распределения составлял 2441 (796) л. Средний (СВ) кажущийся объем распределения после приема одной дозы препарата Бозулиф 500 мг у пациентов с ХМЛ составлял 6080 (1230) л.

Связывание с белками составляет 94% in vitro и 96% ex vivo и не зависит от концентрации препарата.

Выведение

После введения разовой дозы 120 мг бозутинибу внутривенно (0,2-кратная максимальная утверждена рекомендуемая доза 600 мг) здоровым добровольцам средний (СВ) период полувыведения в терминальной фазе (t1 / 2) составлял 35,5 (8,5) ч, а средний (СВ) клиренс (Cl) - 63,6 (14,1) л / ч. После применения одной дозы препарата Бозулиф внутрь у пациентов с ХМЛ средний период t1 / 2 составлял 22,5 (1,7) часа, средний (СВ) клиренс (Cl) - 189 (48) л / час.

метаболизм

Бозутиниб первично метаболизируется с помощью CYP3A4.

Экскреция

После приема одной пероральной дозы бозутинибу с радиоактивной меткой [14C] без еды, 91,3% дозы препарата было выведено с калом, 3,3% - с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

При применении одной дозы 200 мг Бозулиф перорально (0,33-кратная максимальная утверждена рекомендуемая доза 600 мг) значения AUC бозутинибу повысилось в 1,4 раза у субъектов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (Clcr) 30-50 мл / мин, рассчитан по формуле Кокрофта-Голта (К-Г)) и повысилось в 1,6 раза у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr менее 30 мл / мин) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек ( CLcr> 80 мл / мин, К-Г). В субъектов с легким нарушением функции почек (CLcr 51-80 мл / мин, К-Г) не наблюдали клинически значимых различий в фармакокинетике бозутинибу.

Пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек перед началом лечения следует уменьшить начальную дозу препарата. Для пациентов у которых функция почек ухудшается при применении препарата Бозулиф в начальной дозе 500 мг следует изменить дозу в соответствии с рекомендациями по токсичности (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата Бозулиф пациентам, находящимся на гемодиализе, не исследовался.

Нарушение функции печени

При применении одной дозы 200 мг Бозулиф перорально (0,33-кратная максимальная утверждена рекомендуемая доза в 600 мг) показатель Cmax бозутинибу повышался в 2,4, 2 и 1,5 раза и показатель AUC увеличился в 2,3, 2 и 1 9 раза соответственно при нарушении функции печени классов А, В, с по Чайлд-Пью.

Пациенты пожилого возраста

В несравнительном клиническом исследовании применения препарата Бозулиф с участием пациентов с ХМЛ и интолерантности или резистентностью к предшествующей терапии, 20% больных ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph +) были в возрасте от 65 лет, 4% - в возрасте от 75 лет. У пациентов пожилого и молодого возраста не зафиксировано никаких общих различий безопасности или эффективности лечения. В других отчетах об опыте клинического применения препарата также не было найдено разницы в терапевтических ответах пациентов пожилого и молодого возраста. Однако нельзя исключить возможность повышенной чувствительности к препарату в отдельных лиц пожилого возраста.

Клинические характеристики

Бозулиф Показания

Бозулиф показан для лечения взрослых с:

• впервые диагностированным хроническим миелоидный лейкоз (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph +) в хронической фазе;
• хроническим миелоидный лейкоз (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph +) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластном кризисе в случае непереносимости или неэффективности предшествующей терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Нарушение функции печени (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Особые меры безопасности

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

ингибиторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинибу с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазол, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, мибефрадилом, индинавиром, лопинавир / ритонавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, боцепревир, телапревиром, продуктами, содержащими грейпфрут, в частности грейпфрутовым соком, или умеренными ингибиторами CYP3A, в том числе с флуконазолом, ципрофлоксацином, эритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавиром, атазанавиром, дарунавир / ритонавиром, фосампренавиру, Апрепитант, кризотинибом, иматинибом, поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутинибу в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A.

По возможности рекомендуется назначать альтернативный сопутствующий лекарственное средство без ингибирующего влияния на CYP3A или с минимальным ингибирующим влиянием.

Если есть необходимость в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижение дозы бозутинибу.

В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, получавших 5 суточных доз 400 мг кетоконазола (мощный ингибитор CYP3A) одновременно с однократной дозой 100 мг бозутинибу натощак, было установлено, что кетоконазол увеличивает Cmax бозутинибу в 5,2 раза и AUC бозутинибу в плазме в 8 6 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.

В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 125 мг апрепитанта (умеренный ингибитор CYP3A) вместе с однократной дозой 500 мг бозутинибу после приема пищи, апрепитант увеличивал Cmax бозутинибу в 1,5 раза и AUC бозутинибу в плазме в 2 раза по сравнению с монотерапии бозутинибом.

индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинибу с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, фенитоином, рифампицином, зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A, в том числе с босентан, Эфавиренц, этравирин, модафинил, нафцилином), поскольку это может привести к снижению концентрации бозутинибу в плазме.

Из-за сильного снижения экспозиции бозутинибу, которое происходит при одновременном применении бозутинибу и рифампицина, увеличение дозы бозутинибу при одновременном применении с мощными или умеренными индукторами CYP3A, вероятно, не позволит достаточно компенсировать снижение показателей экспозиции.

Следует осторожно применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами CYP3A.

После одновременного применения после приема пищи однократной дозы бозутинибу и 6 суточных доз 600 мг рифампицина в 24 здоровых добровольцев экспозиция бозутинибу (Cmax и AUC в плазме) снижалась до 14% и 6% соответственно от значений, полученных при применении 500 мг бозутинибу качестве монотерапии.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Бозутиниб следует применять осторожно в случае сопутствующего применения ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (то есть принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). Бозутиниб демонстрирует рН-зависимую растворимость в воде in vitro . Когда однократную пероральную дозу бозутинибу (400 мг) применяли натощак одновременно с несколькими пероральными дозами лансопразола (60 мг) в исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, Cmax и AUC бозутинибу снижались до 54% и 74% соответственно от значений, полученных при применении бозутинибу ( 400 мг) в качестве монотерапии.

Действие бозутинибу на другие лекарственные средства

В исследовании с участием 27 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 500 мг бозутинибу одновременно с однократной дозе 150 мг дабигатрана этексилат мезилат (субстрат Р-гликопротеина [P-gp]) после приема пищи, бозутиниб не повышал Cmax и AUC дабигатрана в плазме по сравнению с монотерапии дабигатрана этексилат мезилат. Результаты исследования показали, что бозутиниб не проявлял клинически значимого ингибирующего действия на P-gp.

Исследования in vitro показали, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате воздействия бозутинибу на метаболизм лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

В исследованиях in vitro было показано, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате ингибирования бозутинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 / 5.

Противоаритмические лекарственные средства и другие средства, удлиняющие интервал QT

Следует с осторожностью применять бозутиниб пациентам, у которых имеется или может возникнуть удлинение интервала QT, в частности у пациентов, получающих антиаритмические лекарственные средства, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT, например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Нарушение функции печени

Во время лечения бозутинибом наблюдалось ассоциированное повышение уровня трансаминаз в плазме крови (АлАТ [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]).

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось в основном в начале курса терапии (в ˃80% случаев повышение уровня трансаминаз любой степени первый эпизод случился в течение первых 3 месяцев лечения). Пациентам, которым применяют бозутиниб, необходим мониторинг функции печени перед началом терапии и 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний.

В случае повышения уровня трансаминаз возможные временном прекращении терапии бозутинибом (с учетом снижения дозы после восстановления до 1 степени или исходного уровня) и / или полная отмена применения бозутинибу. Повышение уровня трансаминаз, особенно в случае сопутствующего повышения уровня билирубина, может быть ранним признаком поражения печени, вызванного лекарственным средством. Такие пациенты должны получать необходимое лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Диарея и рвота

При применении бозутинибу у пациентов может наблюдаться диарея и рвота, поэтому пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта должны применять этот препарат осторожно и только после тщательной оценки соотношения польза / риск, поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования. Пациентам с диареей и рвотой следует предоставлять стандартную терапию, в т. Ч. Противодиарейные, противорвотные лекарственные средства и / или восстановления объема потерянной жидкости. Также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и / или полная отмена препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Противорвотное препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT (QTc) и индуцировать желудочковую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутинибу и домперидона. Его можно назначать только в том случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации необходимо оценить соотношение польза / риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ по удлинение интервала QT.

миелосупрессия

Во время лечения бозутинибом у пациентов может развиваться миелосупрессия, а именно: анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови рекомендуется выполнять еженедельно в течение первого месяца терапии, а впоследствии - один раз в месяц или в соответствии с клиническими показаниями. Для лечения миелосупрессии в зависимости от ситуации рекомендуется уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение препарата Бозулиф (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

задержка жидкости

Во время лечения бозутинибом у пациентов возможна задержка жидкости в виде перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких и / или периферических отеков. Лечение и наблюдение за состоянием пациентов следует выполнять в соответствии со стандартами терапии. Дополнительно можно уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение бозутинибу (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Повышение уровня липазы в сыворотке крови

Были случаи повышения уровней липазы в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб пациентам с панкреатитом в анамнезе. Если повышение уровня липазы наблюдается в сочетании с абдоминальными симптомами, следует прекратить прием бозутинибу и провести диагностику с целью исключения панкреатита (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

инфекции

Применение бозутинибу может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

проаритмический потенциал

Отмечались случаи зарегистрированного удлинение интервала QTc без сопутствующей аритмии. Следует осторожно применять бозутиниб пациентам с удлинением интервала QTc в анамнезе или со склонностью к этому, пациентам с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т. Ч. С недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически выраженной брадикардией, и пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc (например антиаритмические лекарственные средства и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усиливать этот эффект.

Рекомендуется контроль влияния на удлинение интервала QTc, а также исследования ЭКГ перед началом терапии бозутинибом и при наличии клинических показаний. Гипокалиемии и гипомагниемии необходимо скорректировать до начала терапии бозутинибом и периодически отслеживать во время терапии.

Нарушение функции почек

Лечение бозутинибом может привести к клинически значимому снижению функции почек у пациентов с ХМЛ. Во время клинических исследований у пациентов, получавших терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе которым применяли дозу 400 мг медиана снижения уровня рШКФ от начального составляла 4,9 мл / мин / 1,73 м2 через 3 месяца, 9,2 мл / мин / 1,73 м2 через 6 месяцев и 11,1 мл / мин / 1,73 м2 через 12 месяцев. Пациенты с ХМЛ не получавших предварительного лечения и применяли 500 мг бозутинибу имели медиану снижение уровня рШКФ от начального 5,1 мл / мин / 1,73 м2 через 3 месяца, 9,2 мл / мин / 1,73 м2 через 12 месяцев до 16,3 мл / мин / 1,73 м2 через 5 лет. Предварительно леченные пациенты и пациенты с прогрессирующей стадией ХМЛ при применении дозы бозутинибу 500 мг имели медиану снижение уровня рШКФ 5,3 мл / мин / 1,73 м2 через 3 месяца, 7,6 мл / мин / 1,73 м2 через 12 месяцев до 10,9 мл / мин / 1,73 м2 через 4 года лечения. У пациентов, получающих терапию бозутинибом, следует проводить мониторинг функции почек в начале терапии и периодически в течение курса лечения; особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже нарушена функция почек или есть факторы риска нарушения работы почек, в т. ч. одновременное применение лекарственных средств с потенциальной нефротоксичностью, таких как диуретики, ингибиторы АПФ (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). 73 м2 через 12 месяцев и до 10,9 мл / мин / 1,73 м2 через 4 года лечения. У пациентов, получающих терапию бозутинибом, следует проводить мониторинг функции почек в начале терапии и периодически в течение курса лечения; особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже нарушена функция почек или есть факторы риска нарушения работы почек, в т. ч. одновременное применение лекарственных средств с потенциальной нефротоксичностью, таких как диуретики, ингибиторы АПФ (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). 73 м2 через 12 месяцев и до 10,9 мл / мин / 1,73 м2 через 4 года лечения. У пациентов, получающих терапию бозутинибом, следует проводить мониторинг функции почек в начале терапии и периодически в течение курса лечения; особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже нарушена функция почек или есть факторы риска нарушения работы почек, в т. ч. одновременное применение лекарственных средств с потенциальной нефротоксичностью, таких как диуретики, ингибиторы АПФ (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В исследовании почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени наблюдалось повышение экспозиции бозутинибу. Пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови> 1,5 × ВМН были исключены из исследований ХМЛ. На основании популяционного фармакокинетического анализа при исследованиях наблюдалось увеличение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек в начале лечения (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Существуют очень ограниченные клинические данные (n = 3) по пациентов с ХМЛ с умеренным нарушением функции почек, получающих повышенную дозу бозутинибу 600 мг.

Кожные реакции

Бозутиниб может вызвать кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Применение бозутинибу следует прекратить пациентам, у которых возникают кожные реакции во время лечения.

Синдром лизиса опухоли

-За возможного развития синдрома лизиса опухоли (СЛП) перед началом лечения бозутинибом рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения высоких уровней мочевой кислоты (см. Раздел «Побочные реакции»).

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В (ВГВ) наблюдалась у пациентов, которые были хроническими носителями этого вируса, после приема ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантной гепатит, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу.

Перед началом лечения бозутинибом пациенты должны сдать тест на наличие ВГВ. Перед началом лечения пациентам с положительной серологической реакцией ВГВ (в т. Ч. С тем, кто имеет активное заболевание) и пациентам с инфекцией ВГВ, обнаруженной во время лечения, следует обратиться к специалистам по болезням печени и лечения ВГВ для получения рекомендаций. В носителей ВГВ, нуждающихся в лечении бозутинибом, следует тщательно контролировать симптомы активной инфекции ВГВ во время лечения и через несколько месяцев после завершения лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP) 3A

Следует избегать одновременного применения бозутинибу с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A, поскольку это приведет к повышению концентрации бозутинибу в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если возможно, рекомендуется назначать альтернативный сопутствующий лекарственное средство без ингибирующего влияния на CYP3A или с минимальным ингибированием.

Если есть необходимость в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижение дозы бозутинибу.

индукторы CYP3A

Следует избегать одновременного применения бозутинибу с мощными или умеренными индукторами CYP3A, поскольку это приведет к снижению концентрации бозутинибу в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с пищей

Необходимо избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут или грейпфрутовый сок, и других продуктов, которые ингибируют CYP3A (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные контрацептивные средства и избегать беременности во время приема бозутинибу. Кроме того, пациентам следует сообщить, что рвота или диарея могут снижать эффективность пероральных контрацептивов вследствие уменьшения абсорбции.

беременность

Существуют ограниченные данные о применении бозутинибу беременным женщинам. В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Бозутиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства. Если бозутиниб применяют во время беременности или если пациентка забеременела во время приема бозутинибу, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

кормление грудью

Неизвестно, выделяется бозутиниб или его метаболиты в грудное молоко. В исследовании [14С] -миченого бозутинибу у крыс было обнаружено связанную с бозутинибом радиоактивность в грудном молоке. Нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения бозутинибом кормления грудью следует прекратить.

фертильность

Учитывая доклинические данные бозутиниб может ухудшать репродуктивную функцию и фертильность у людей. Поэтому мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по консервации спермы до начала применения препарата Бозулиф учитывая возможность снижения фертильности при применении бозутинибу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Бозулиф не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако если у пациента появляются головокружение, утомляемость, нарушения зрения или другие побочные реакции с потенциальным влиянием на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, пациенту следует воздерживаться от управления на время проявления таких реакций.

Способ применения Бозулиф и дозы

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении пациентов с ХМЛ.

способ применения

Рекомендованную дозу принимают перорально один раз в день во время еды (см. Раздел «Фармакокинетика»). Если после пропуска дозы прошло больше 12:00, эту дозу принимать не требуется; пациент должен принять обычную назначенную дозу на следующий день.

дозировка

Впервые диагностирован Ph + ХМЛ в хронической фазе

Рекомендуемая доза составляет 400 мг бозутинибу один раз в день.

Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризисе в случае непереносимости или неэффективности предшествующей терапии

Рекомендуемая доза составляет 500 мг бозутинибу один раз в день.

В клинических исследованиях для обоих показаний лечения бозутинибом продолжали до момента прогрессирования болезни или появления признаков непереносимости терапии.

корректировка дозы

В клиническом исследовании фазы I и II пациентам с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предшествующей терапии, по возможности дозу повышали с 500 мг до 600 мг один раз в день во время еды, если не достигалась полная гематологическая ответ (ПГВ) на 8-й неделю или полная цитогенетическая ответ (ПЦВ) на 12-й неделе да не наблюдались побочные реакции степени 3 или тяжелые как возможное следствие применения исследуемого препарата. В свою очередь, в исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым применяли 400 мг бозутинибу, повышение дозы с шагом 100 мг до максимальной 600 мг один раз в день во время приема пищи разрешалось, если у пациентов не отмечалось значение транскриптов BCR-ABL ≤ 10% на 3-й месяц но не наблюдались побочные реакции степени 3 или 4 на момент повышения дозы,

В клиническом исследовании фазы I и II с участием пациентов с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предшествующей терапии и началом лечения с дозы ≤ 500 мг, 93 (93 из 558; 16,7%) пациентам дозу повышали до 600 мг в день.

В исследовании III фазы с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым начинали терапию с дозы 400 мг бозутинибу, в общем 46 пациентам (17,2%) повышали дозу до 500 мг. Кроме этого, 5,6% пациентам в дальнейшем увеличивали дозу до 600 мг.

Дозировка более 600 мг в день не изучали, и соответственно, такие дозы не следует применять.

Корректировка дозы при наличии побочных реакций

Негематологические побочные реакции

В случае развития клинически значимой негематологической токсичности умеренной или тяжелой степени необходимо прекратить прием бозутинибу; после исчезновения проявлений токсичности возможно восстановление применения препарата в дозе, уменьшенной на 100 мг 1 раз / день. Если это приемлемо с клинических соображений, следует рассмотреть повторное повышение дозы до уровня перед уменьшением (см. Раздел «Особенности применения»). Дозы меньше 300 мг в день применялись пациентам, однако эффективность этих доз не установлена.

Повышение уровня печеночных трансаминаз: при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от референтного значения верхней границы нормы (ВМН) лечение бозутинибом следует временно прекратить; после снижения показателя до 2,5 × ВГН или менее терапию возобновляют в дозе 400 мг один раз в сутки. Если показатель не уменьшается в течение 4 недель, следует рассмотреть полную отмену применения бозутинибу. В случае повышения уровня трансаминаз до 3 × ВГН или более, что сопровождается увеличением уровня билирубина до 2 × ВГН или более и уровнем щелочной фосфатазы менее 2 × ВГН, лечение бозутинибом следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Диарея: в случае появления диареи 3-4 степени тяжести согласно общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTC), применение бозутинибу следует временно прекратить. После уменьшения степени тяжести до 1 или ниже терапию бозутинибом можно восстановить в дозе 400 мг в сутки (см. Раздел «Особенности применения»).

Гематологические побочные реакции

Инструкции по уменьшению дозы для пациентов с тяжелой или стойкой нейтропенией или тромбоцитопенией приведены ниже (таблица 4).

Таблица 4. Корректировка дозы для пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией

а совершенно число нейтрофилов.

особые популяции

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Особых рекомендаций относительно дозирования для пациентов пожилого возраста нет. Поскольку имеются лишь ограниченные данные по применению пожилым пациентам, следует с осторожностью проводить терапию этой группе пациентов.

Нарушение функции почек

Пациенты с уровнем креатинина 1,5 × ВГН ни были включены в исследование ХМЛ. В испытаниях наблюдалось повышение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Впервые диагностирован Ph + ХМЛ в хронической фазе

Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина [Clcr] 30-50 мл / мин по формуле Кокрофта - Голта) рекомендуемая доза бозутинибу составляет 300 мг в день во время еды (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика» ).

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Clcr <30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутинибу составляет 200 мг в день во время еды (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Повышение дозы бозутинибу до 400 мг в день во время приема пищи пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 300 мг в день пациентам с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать только тогда, когда у них не отмечается серьезных или устойчивых умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответа.

Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного кризис в случае непереносимости или неэффективности предшествующей терапии

Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [Clcr] 30-50 мл / мин по формуле Кокрофта - Голта) рекомендуемая доза бозутинибу составляет 400 мг в день (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Clcr <30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутинибу составляет 300 мг в день (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Повышение дозы бозутинибу до 500 мг в день во время приема пищи пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 400 мг в день пациентам с тяжелым нарушением функции почек можно рассматривать только тогда, когда у них не отмечается серьезных или устойчивых умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответа.

Со стороны сердца

В клинических исследование не были включены пациенты с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (например недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью или нестабильной стенокардией). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с расстройствами со стороны сердца (см. Раздел «Особенности применения»).

Последние или имеющиеся клинически значимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

В клинических исследование не были включены пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (например сильным рвотой и / или диареей). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с недавними или имеющимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Бозулиф пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях зафиксированы единичные случаи передозировки Бозулиф. Отсутствуют сообщения о каких-либо серьезных нежелательных явлений, связанных с передозировкой. В случае передозировки следует проводить соответствующее поддерживающее лечение и наблюдение.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Всего 1272 пациентов с лейкемией получили менее 1 дозу бозутинибу в виде монотерапии. Медиана продолжительности лечения составляла 13,8 месяца (диапазон 0,03-123,3 месяца).

До сих пациентов принадлежали субъекты с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или субъекты с Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризисе или Ph + острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии. Из них 268 (с начальной дозе 400 мг) и 248 (с начальной дозой 500 мг) субъектов участвовали в 2 исследованиях III фазы с участием пациентов, ранее не получавших лечения ХМЛ; 570 и 63 были участниками двух исследований фазы I и II с участием пациентов, ранее получавших лечение Ph + лейкемии, и 123 пациентов были участниками исследования IV фазы с участием предварительно леченных пациентов. Медиана длительности терапии составила 14,1 месяца (диапазон 0,3-24,7 месяца), 61,6 месяца (диапазон 0,03-99,6 месяца) и 11,1 месяца (диапазон 0,03-123,3 месяца ), 30,2 месяца (диапазон 0,3-85, 6 месяцев) и 5,7 месяца (диапазон 0,07-17,8 месяца) соответственно. Анализ данных по безопасности включает данные по продленных исследований, продолжаются.

1240 (97,5%) пациентов сообщили о менее 1 побочной реакции на лекарственное средство различной степени тяжести. Наиболее распространенными побочными эффектами, зарегистрированными в ≥ 20% пациентов, были диарея (78,1%), тошнота (40,8%), тромбоцитопения (34,9%), боль в брюшной полости (34,0%), рвота ( 33,0%), сыпь (31,5%), анемия (25,6%), лихорадка (21,8%), усталость (21,4%) и повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (25,0%) . В 814 (63,9%) пациентов наблюдалась менее 1 побочная реакция 3 или 4 степени тяжести. Побочными эффектами 3 или 4 степени токсичности, зарегистрированными в ≥ 5% пациентов были: тромбоцитопения (20,3%), анемия (10,2%), нейтропения (10,5%), повышение уровня АЛТ (12,7%) , диарея (9,6%), сыпь (5,0%), повышение уровня липазы (8,2%) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (5,8%).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Приведенные ниже нежелательные явления были зарегистрированы у пациентов в клинических испытаниях бозутинибу (таблица 5). Они представляют собой оценку побочных эффектов в 1272 пациентов (получили менее 1 дозу бозутинибу качестве монотерапии) с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, а также с Ph + ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризисе или Ph + ОЛЛ и резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии. Эти побочные реакции приведены в соответствии с классом системы органов и частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редкие (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты побочных реакций представлена ​​по снижению их тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции при применении бозутинибу

** Побочные реакции, идентифицированы в постмаркетинговых исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Описание, приведенное ниже, базируется на данных, полученных в популяции исследования безопасности, состоящая из 1272 пациента (которые получили менее 1 дозу бозутинибу качестве монотерапии) в которых впервые диагностированы ХМЛ в хронической фазе или которые имели резистентность или непереносимость предшествующей терапии ХМЛ в хронической фазе , фазе акселерации или бластном кризисе или Ph + ОЛЛ.

Со стороны крови и лимфатической системы

С 297 (23%) пациентов с анемией как побочной реакцией, 3 пациентов прекратили прием бозутинибу через анемию. В этой группе пациентов максимальная токсичность степени 1 или 2 была отмечена в 174 (58%) человек, степени 3 - в 96 человек (32%) и степени четвёртого 27 (9%) человек. Медиана времени до появления первого явления анемии составила 28 дней (диапазон 1-2633 дня), а медиана продолжительности составляла 15 дней (диапазон 1-1529 дней).

Из 197 (15%) пациентов с нейтропенией как побочной реакцией, 15 человек прекратили прием бозутинибу через нейтропения. Явления максимальной степени тяжести 1 или 2 наблюдались у 63 (32%) пациентов. Максимальная токсичность нейтропении степени 3 наблюдалась в 90 (46%) пациентов, степени четвёртого 44 (22%) пациентов. Медиана времени до появления первого явления нейтропении составила 59 дней (диапазон: 27-505 дней), а медиана продолжительности составляла 15 дней (диапазон: 1-913 дней).

С 445 (35%) пациентов с тромбоцитопенией как побочной реакцией, 41 (9%) субъект прекратил прием бозутинибу через тромбоцитопения. Явления максимальной степени тяжести 1 или 2 наблюдались в 186 (42%) пациентов. Максимальная токсичность тромбоцитопении степени 3 наблюдалась в 161 (36%) пациента, степени четвёртого 98 (22%) пациентов. У пациентов с реакциями тромбоцитопении медиана времени до появления первого явления составила 28 дней (диапазон 1-1688 дней), а медиана продолжительности явления составила 15 дней (диапазон 1-1762 дня).

Со стороны пищеварительной системы

У пациентов с повышением уровня АЛТ или АСТ (всех степеней) как побочной реакцией, медиана времени до обнаружения этой реакции составляла 29 дней с диапазоном 1-2465 дней для АЛТ и АСТ. Медиана продолжительности составила 18 дней (диапазон 1-775 дней) и 15 дней (диапазон 1-803 дня) для АЛТ и АСТ соответственно.

На протяжении всей программы исследований одновременное повышение уровня трансаминаз ≥ 3 × ВГН и билирубина> 2 × ВМН с щелочной фосфатазой <2 × ВГН происходило без видимых причин у 1 из 1611 (<0,1%) пациентов, которым применяли бозутиниб. Это явление наблюдалось в исследовании применения бозутинибу в комбинации с летрозолом у пациентки с метастатическим раком молочной железы.

Реактивация гепатита В

Реактивация гепатита В была зарегистрирована и связана с применением ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантной гепатит, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

С 994 (78%) пациентов, у которых развилась диарея, 10 человек прекратили прием бозутинибу через это явление. Сопутствующие лекарственные средства были предназначены для лечения диареи у 662 (66%) пациентов. Диарея максимальной степени токсичности 1 или 2 была у 88% пациентов, степени 3 - в 12% пациентов; у 1 пациента (<1%) наблюдалось явление степени 4. У пациентов с диареей медиана времени до появления первого явления диареи составила 2 дня (диапазон 1-2415 дней), а медиана продолжительности диареи любой степени тяжести составила 2 дня (диапазон 1 -2511 дней).

С 994 пациентов с диареей 180 пациентам (18%) приостановили лечение с целью устранения этого побочного явления, из них 170 (94%) пациентам повторно назначили бозутиниб. В 167 (98%) пациентов с лиц, которым препарат был назначен повторно, не наблюдалось повторного возникновения диареи, или они не прекратили прием бозутинибу через повторное появление диареи.

Со стороны сердца

У 4 пациентов (0,3%) наблюдалось удлинение интервала QTcF (более 500 мс). У 9 (0,8%) пациентов наблюдалось увеличение интервала QTcF сравнению с исходным уровнем более чем на 60 мс. Пациенты с неконтролируемым или серьезным сердечно-сосудистым заболеваниям, в частности удлинением интервала QTc, перед исследованием не были включены в клинических испытаний (см. Раздел «Фармакологические»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности Бозулиф

4 года.

Условия хранения Бозулиф

Блистера . Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы . Хранить при температуре от 20 до 25 ° С. Допускается отклонение в пределах от 15 до 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 100 мг : по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке

по 120 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки по 500 мг : по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке

по 30 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /

Офис во Фрайбурге, Mooswaldallee 1, 79090 Фрайбург, Германия.