Бортезовиста порошок

Бортезовиста инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Бортезовиста порошок 2,5 мг. Описание и применение Bortezovista, аналоги и отзывы. Инструкция Бортезовиста порошок утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 2,5 мг.

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная таблетка или порошок в стеклянном флаконе с пробкой и диском контроля вскрытия.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства.

Код ATH L01X X32.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и также вызывает цепь реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб высокоселективный к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективниший к протеасомы, чем к энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому с периодом полувыведения - 20 минут и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомиба обратимое. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксический ко многим типам раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция . После болюсного введения доз 1,0 и 1,3 мг / м2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина (CrCl) 50 мл / мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составляла 57 и 112 нг / мл соответственно. При следующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 до 106 нг / мл для дозы 1,0 мг / м2 и от 89 до 120 нг / мл; для дозы 1,3 мг / м2.

После болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг / м2 больным с множественной миеломой (n = 14 в группе введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный влияние после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после подкожного введения (20,4 нг / мл) была ниже, чем после введения (223 нг / мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, 90% доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 или 1,3 мг / м2 больным с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Бортезомибдеборовани метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод . Период полувыведения (Т1 / 2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / час после первой дозы 1,0 и 1,3 мг / м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / час и от 18 до 32 л / час - после следующих доз 1,0 и 1,3 мг / м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и разной степенью нарушения функции печени дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг / м2.

Легкая степень нарушения функции печени не менял AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл / мин / 1,73м2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40 59 мл / мин / 1,73м2, n = 10), нарушение функций средней тяжести (CrCL = 20-39 мл / мин / 1,73м2, n = 9) и тяжелые (CrCL <20 мл / мин / 1,73м2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг / м2 два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) была сопоставимой во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болезненных инъекций в дозе 1,3 мг / м2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 (25%) л / ч / м2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39%) л / м2, период полувыведения - 100 (44%) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значение клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики

Бортезовиста Показания

• Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, терапия для пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
• Прогрессирующая множественная миелома, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном, терапия для пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).
• Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, терапия для пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
• Мантийноклитинна лимфома, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, терапия для пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения бортезомиба в сочетании с другими лекарственными средствами см. инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.

Особые меры безопасности .

Общие предостережения. БортезоВиста - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методов асептики при манипуляциях с БортезоВистою, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных последствиях из-за ложного интратекальное введение препарата БортезоВиста. Препарат следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ Интратекально.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Для введения перед применением содержимое флакона следует осторожно растворить в 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки из флакона. Растворения лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. При наличии дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки из флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. При наличии дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало вытекает метаболизм бортезомиба, в медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование взаимодействия лекарственных средств, оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В процессе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не менял фармакокинетику бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, пероральные противодиабетические препараты, во время лечения БортезоВиста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.

Особенности применения

Если БортезоВисту применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение бортезомиба. Препарат БортезоВиста следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ интратекально.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомиба очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Зафиксированы случаи непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения.Очень часто при терапии бортезомиба наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентами с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентами с ранее нелеченной мантийноклитинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов обычно была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в ​​начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов <75000 / мкл у 90% из 21 пациента количество тромбоцитов была ≤ 25000 / мкл в течение исследований, в том числе у 14% <10000 / мкл, тогда как при начальном уровне тромбоцитов> 75000 / мкл только в 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000 / мкл.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались переливания тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Зафиксированы случаи желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата БортезоВиста. Следует приостановить терапию бортезомиба, если количество тромбоцитов снижается до <25000 / мкл при монотерапии или в ≤ 30000 / мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза / риск от лечения БортезоВистою, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом БортезоВиста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов обычно была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их о симптомах инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся бортезомиба. В процессе ИИИ фазы исследований пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% - в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Бортезомиб следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомиба. Необходимо рассмотреть также возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).Очень редко сообщали о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомиба. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомиба. Большинство случаев ПМЛ диагностику в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомиба. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения ПМЛ и провести необходимое диагностическое обследование. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения Бортезомиб следует отменить.

Периферическая нейропатия (ПН). Лечение бортезомиба очень часто ассоциируется с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако зафиксированы случаи тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомиба.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов о симптомах нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В процессе ИИИ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24% в группе подкожного применения и 41% - в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима приема или изменение пути введения на подкожный. Нейропатии нужно лечить поддерживающими мерами.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничено.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомиба часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомиба. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, в меньшем количестве пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии препарата бортезомиб, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т.ч. диабетическую или амилоидные нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания. введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания. введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания.

Синдром оборотной задней энцефалопатии ( PRES ) . Зафиксированы случаи заболевания PRES пациентов, которые лечатся бортезомиба. PRES - редкое обратимое неврологическое нарушение, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечения БортезоВиста нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба зафиксированы случаи развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитие признаков и симптомов сердечной недостаточности может вызвать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеваниями сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях. Причина их была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшение существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения БортезоВиста.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г / м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицина и бортезомиба при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуемый тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средним и тяжелым степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться. Таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомиба одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска входят прежде всего пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятия необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом применения препарата следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и быть осторожными при его применении пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально имунокомплексноопосередковани реакции. Имунокомплексноопосередковани реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В процессе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие животных в течение органогенеза. Исследование пре- и постнатального развития у животных не проводились. БортезоВиста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует его применения. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в процессе лечения пациента следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.

Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения талидомида.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомиба.

фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение препарата очень часто может быть связано с усталостью, часто - головокружением, ортостатической / постуральной гипотензии или нарушением зрения, редко - обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения Бортезовиста и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневной перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомиба, но не более восьми циклов. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72-х часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления применения препарата БортезоВиста качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомиба необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомиба можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / м2 снизить до 1 мг / м2; 1 мг / м2 снизить до 0,7 мг / м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. Таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе бортезомиб применяют только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 1

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной бортезомиба нейропатии

* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, еды, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостильний режим и тому подобное.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневной перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72-х часов.

Пегилированным липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг / м2 в 4-й день цикла лечения бортезомиба путем 1-часовой инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять к восьми циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее двух циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более восьми циклов лечения. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после восьми циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз препарата БортезоВиста должно пройти не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БортезоВистою.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазона см. инструкцию по применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым не пл ануеться трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Препарат БортезоВиста необходимо вводить внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. Таблицу 2). В циклах 1-4 препарат вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 препарат вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз препарата должно пройти не менее 72-х часов.

Мелфалан и преднизон применяют внутрь в 1 - 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

М - мелфалан, П - преднизолон.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должна составлять ≥ 70 × 109 / л абсолютное количество нейтрофилов должна составлять ≥ 1,0 × 109 / л,
• негематологическая токсичность возвращается к I степени или до исходного уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Для дополнительной информации по мелфалана и преднизона см. инструкции по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым планируют проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза БортезоВисты составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз препарата БортезоВиста должно пройти не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВистою.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза БортезоВиста составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12 -28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз БортезоВисты должно пройти не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяют внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВистою.

Талидомид применяют внутрь в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная с другой цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которым планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Dx - дексаметазон; Т - талидомид.

а дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после четырех циклов лечения, можно провести максимум шесть циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.

При необходимости применения препарата БортезоВиста с другими химиотерапевтическими средствами, информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях к применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR - CAP )

Рекомендуемая доза БортезоВисты составляет 1,3 мг / м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом ( 12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз БортезоВисты должно пройти не менее 72-х часов. Применять шесть циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение шестого цикла лечения, рекомендуется получить два дополнительных циклы терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения БортезоВистою: ритуксимаб в дозе 375 мг / м2, циклофосфамид - 750 мг / м2, доксорубицин - 50 мг / м2.

Преднизон применяют внутрь в дозе 100 мг / м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения БортезоВистою.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должна составлять ≥ 100 000 кл / мкл абсолютное количество нейтрофилов должна составлять ≥ 1500 кл / мкл;
• количество тромбоцитов должна составлять ≥ 75000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки;
• уровень гемоглобина ≥ 8 г / дл;
• негематологическая токсичность возвращается к I степени или до исходного уровня.

Следует приостановить лечение БортезоВистою при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением БортезоВисты, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы терапии для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Если БортезоВисту применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств по информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которым планируется проведение лечения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклитинною лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение БортезоВистою с дозы 0,7 мг / м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг / м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз БортезоВисты пациентам с нарушениями функции печени

АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (CrCL> 20 мл / мин / 1,73 м2), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (CrCL <20 мл / мин / 1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

БортезоВисту применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекального введения препарата приводили к летальному исходу.

В.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между приемами последовательных доз БортезоВисты должно пройти не менее 72-х часов.

П.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45-90 °, выбирая участки на бедрах (левого или правого) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор БортезоВисты с меньшей концентрацией п (1 мг / мл вместо 2,5 мг / мл) или вводить БортезоВисту.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Бортезомиб-Виста детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и / или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные эффекты

Среди тяжелых побочных реакций в процессе лечения бортезомиба нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко - о вегетативной нейропатии. Чаще всего при лечении бортезомиба наблюдались такие побочные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг / м2. В общем бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ / 1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1 / 1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, не наблюдалось в процессе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

# С постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента - общий термин, определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятно, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклитинна лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклитинною лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг / м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомиба.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, похожей или высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, что возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящих в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с бортезомиба, опираясь на опыт применения во время исследований у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ / 1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1 / 1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 8

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусное профилактику проводили 26% пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклитинна лимфома.

Противовирусное профилактику проводили 57% пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался в 10,7% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклитинна лимфома.

Зафиксированы случаи инфекции гепатита В с летальным исходом в 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0,4% пациентов ( n = 1), которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была похожей в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированного лечения

Множественная миелома.

Во время исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционные лечения в комбинации с дексаметазоном (исследования IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. Таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН

* VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии и полинейропатию.

Мантийноклитинна лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшиеся во время исследования применения бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН.

VcR-CAP * - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон;

R-CHOP ** - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатии, периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии и периферическую сенсомоторную нейропатии.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинною лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили их сочетание схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно

Во время исследования ИИИ фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывания лечения бортезомиб. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферической нейропатии была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой введения. Также частота возникновения периферической нейропатии III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась двум пациентам. У двух пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов во время лечения составляла 5% в группе подкожного введения и 7% в группе введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась как минимум частичный ответ на лечение, которое включало бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие в менее 25% пациентов, преимущественно включали тромбоцитопения (55% ), нейропатии (40%), анемию (37%), диарея (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Срок годности Бортезовиста

3 года.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 ° С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8:00.

Условия хранения Бортезовиста

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме приведенных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 2,5 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ответственные за выпуск серии.

Синтон Хиспании, С.Л.

и

Синтон с.р.о.

Местонахождение производителя

Ул. К / Кастелло, no1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания

и

Брненска 32 / ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.