Багеда таблетки

Багеда инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Багеда таблетки 10 мг, 20 мг. Описание и применение Bageda, аналоги и отзывы. Инструкция Багеда таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: leflunomide;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит лефлуномида 10 мг или 20 мг.

Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза; лактоза моногидрат, лактоза; крахмал кукурузный кукурузный; повидон К 30; магния стеарат натрия крахмала (тип А); кремния диоксид коллоидный.

таблетки по 10 мг пленочное покрытие Opadry® II White 85F18422 (спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171) макрогол, тальк).

таблетки по 20 мг пленочное покрытие Opadry® II Yellow 85F220095 (спирт поливиниловый; макрогол, титана диоксид (E 171), тальк, железа оксид желтый (Е172) тaртразин алюминиевый лак (E 102), желтый закат FCF алюминиевый лак (Е 110)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета;

таблетки по 20 мг: круглые двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Селективные иммуносупрессивные средства.

Код АТХ L04А А13.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Лефлуномид относится к хворобомодификуючих антиревматическими средств (ХМАЗ) с антипролиферативным свойствами. Обладает иммуномодулирующими / иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативным средство, а также оказывает противовоспалительное действие.

Лефлуномид эффективен на животных моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и трансплантации, главным образом если применяется во время фазы сенсибилизации. Показывает лучшую защитное действие на животных моделях аутоиммунных заболеваний, когда применяется на ранней стадии развития болезни.

Лефлуномид быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, что считается ответственным за терапевтический эффект. Активный метаболит A771726 подавляет фермент дигидрооротатдегидрогеназы и таким образом вызывает антипролиферативное активность.

Фармакокинетика.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открыванием кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененном лефлуномида в плазме крови оказывались редко. Единственным метаболитом, который оказывался в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.

Абсорбция.

После приема внутрь абсорбция лефлуномида составляет по меньшей мере от 82 до 95%. В стенках кишечника и печени быстро превращается в активный метаболит, A771726, путем системному метаболизму (открыванием кольца). Время достижения максимальной концентрации метаболита A771726 в плазме крови очень неодинаков: от 1 до 24 часов после разового применения.

В связи с очень длинным периодом полувыведения метаболита A771726 (примерно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения его стабильных уровней применяется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 суток. По оценкам, без нагрузочной дозы для достижения стабильных концентраций в плазме крови может потребоваться почти 2 месяца приема доз лефлуномида.

При многократном применении у пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры A771726 в диапазоне доз от 5 до 25 мг были линейными, а клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида.

При применении дозы лефлуномида 20 мг / сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стабильном состоянии составляет примерно 35 мкг / мл.

Распределение.

В плазме человека метаболит A771726 в значительной степени связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция метаболита A771726 составляет около 0,62%. Связывание метаболита A771726 происходит линейно в пределах диапазона терапевтической концентрации. У пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью связывания метаболита A771726 в плазме крови оказалось незначительно ослабленным и более вариативным. Экстенсивное связывания A771726 с белком может привести к вытеснению других средств, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitroс применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак НЕ вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамиду несвязанная фракция A771726 росла в 2-3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств росла только на 10-50%. Нет свидетельств о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При высокой степени связывания с белками метаболит A771726 имеет низкий кажущийся объем распределения (около 11 литров). Преимущественного поглощения эритроцитами не происходит.

Метаболизм.

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметиланилин (ТФМА). Метаболическое биопревращения лефлуномида на A771726 и последующий метаболизм A771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомних и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

Вывод.

Вывод метаболита A771726 происходит медленно, воображаемый клиренс - 31 мл / ч. У пациентов период полувыведения составляет примерно 2 недели. После применения меченой радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковых количествах наблюдалась в фекалиях, вероятно за счет милиарного вывода, и в моче. A771726 продолжал проявляться в моче и фекалиях через 36 суток после однократного приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были продукты глюкуронидов, производные лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных от 0 до 24 часов) и производная оксалиновой кислоты метаболита A771726. Основным компонентом, который выводился кишечником, был метаболит A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости вывода A771726 и уменьшение его концентрации в плазме крови (см. Раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и / или приостановление печеночной метаболического цикла.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Результаты исследования фармакокинетики в этой группе пациентов показали, что фармакокинетика A771726 у субъектов, которые проходили длительный перитонеальный диализ (ТПД), оказалась подобной таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение метаболита A771726 наблюдалось у субъектов, которые проходили гемодиализ, не обусловливалось экстрагированием лекарственного средства в диализате.

Пациенты с нарушением функции печени.

Данных по лечению пациентов с нарушением функции печени нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут нарушаться при дисфункции печени.

Дети.

Результаты исследования фармакокинетики в этой группе пациентов показали, что пациенты с массой тела ≤ 40 кг испытывают меньший системного действия (определяется как Css) метаболита A771726 сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Пациенты пожилого возраста.

Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (> 65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых младшего возраста.

Клинические характеристики

Багеда Показания

• Активная фаза ревматоидного артрита у взрослых (как хворобомодификуючий антиревматическими средство (ХМАЗ)).
• Активная фаза псориатического артрита у взрослых.

Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксических ХМАЗ (например метотрексатом) повышает риск возникновения серьезных побочных реакций; таким образом, назначая лечение лефлуномидом, следует тщательно взвесить соотношение польза / риск.

Переход с лефлуномида на другой ХМАЗ без дальнейшей процедуры отмывания (см. Раздел «Особенности применения») также повышает риск возникновения серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема) до лефлуномида, основного метаболита терифлуномиду или другим компонентам препарата.
• Нарушение функций печени.
• Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т. Ч. СПИД).
• Выраженные нарушения костно-мозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита).
• Тяжелые инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).
• Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (через незначительный опыт клинических наблюдений в этой группе больных).
• Тяжелая гипопротеинемия (в т. Ч. При нефротическом синдроме).
• Период беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Применение женщинам репродуктивного возраста, не использующие надежной контрацепции в период лечения и после лечения, в случае если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг / л (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Период кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействий проводилось только с участием взрослых пациентов.

Лефлуномид.

Гепатотоксичные и гематотоксических средства.

Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного с лефлуномидом применения гепатотоксических или гематотоксических средств, а также при применении этих средств после лечения лефлуномидом без учета периода, необходимого для его полного выведения из организма (см. Информацию относительно объединения с другими способами лечения в разделе « особенности применения »). Таким образом, на начальном этапе после перехода рекомендуется более тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей.

Метотрексат.

В рамках небольшого исследования (n = 30) одновременного применения лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение активности печеночных ферментов в 2-3 раза по 5 из 30 пациентов. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме: у 2 пациентов с продолжением приема обоих средств, у 3 - после прекращения приема лефлуномида. Еще у 5 пациентов наблюдалось повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза. Все они продолжили исследования, 2 - с продолжением приема обоих средств и 3 - после прекращения приема лефлуномида. Фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе 10-20 мг в сутки) и метотрексатом (в дозе 10-25 мг в неделю) у больных ревматоидным артритом не обнаружено.

Вакцинация.

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида, когда планируется введение живой вакцины после отмены препарата.

Варфарин и другие непрямых антикоагулянтов.

Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалась фармакодинамическая взаимодействие варфарина с метаболитом A771726 (см. Ниже). Поэтому при одновременном применении этих средств рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и кортикостероиды.

Пациенты, получавшие лечение НПВС и / или ГКС до начала лечения лефлуномидом, могут продолжать их прием одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин и активированный уголь.

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции метаболита А771726 в печени и тонкой кишке и / или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Ингибиторы и индукторы цитохрома P450.

Исследования in vitro , проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4. Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию метаболита A771726. После приема однократной дозы лефлуномида добровольцам, которые принимали многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальная концентрация метаболита А771726 в плазме крови возрастала примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта неизвестен.

Пероральные контрацептивы.

В исследовании, в котором лефлуномид применяли одновременно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта последних обнаружено не было, а фармакокинетика метаболита А771726 находилась в пределах прогнозируемых диапазонов. Наблюдалась фармакокинетическая взаимодействие пероральных контрацептивов с метаболитом A771726 (см. Ниже).

Главный активный метаболит лефлуномида A771726.

Следующие исследования были проведены с целью изучения фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий главного активного метаболита лефлуномида A771726. Поскольку подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены в случае применения лефлуномида в рекомендованных дозах, результаты этих исследований и сформулированы рекомендации следует учитывать при лечении лефлуномидом.

Репаглинид (субстрат CYP2C8).

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации (Cmax) и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что подтверждает, что метаболит A771726 является ингибитором фермента CYP2C8 in vivo . Поэтому рекомендуется мониторинг состояния пациентов, одновременно принимающих средства, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку при этом возможно увеличение их системной экспозиции.

Влияние на кофеин (CYP1A2 субстрат).

Применение повторных доз метаболита А771726 снижало средние значения Cmax и AUC кофеина (CYP1A2 субстрата) на 18% и 55% соответственно, что подтверждает предположение, что метаболит А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2. Поэтому при одновременном применении со средствами, которые метаболизируются с помощью фермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность ввиду возможного уменьшения их эффективности.

Субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3).

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклору (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что метаболит A771726 является ингибитором OAT3 in vivo . Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Субстраты белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и белка-переносчика органических анионов B1 и B3 (OATP1B1 / B3).

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Что касается других субстратов BCRP (например метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семьи субстратов белка-переносчика органических анионов (OATP1), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинид, репаглинида, рифампицина ), следует также соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Пероральные контрацептивы (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела).

После повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя ожидается нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных контрацептивов, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Варфарин (субстрат CYP2C9).

Повторные дозы метаболита A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что метаболит A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении метаболита A771726 с варфарином наблюдалось 25% снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме только варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Особенности применения

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических ХМАЗ (например, метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида, A771726, имеет длинный период полувыведения, который, как правило, составляет от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные побочные реакции (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции) даже тогда, когда применение лефлуномида было прекращено. Таким образом, при возникновении таких токсических эффектов или любой другой причине следует быстро вывести из организма A771726 и провести процедуру отмывания лефлуномида (см. Ниже). Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Со стороны печени.

При применении лефлуномида сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, в том числе с летальным исходом. Большинство таких случаев возникала в течение первых 6 месяцев лечения. Часто при этом одновременно применяли другие гепатотоксические средства.

Считается целесообразным мониторинг и строгое соблюдение рекомендаций.

Следует контролировать уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), глютамопируваттрансферазы (ГПТС) перед началом применения лекарственного средства, 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 ​​недель в дальнейшем.

При повышении уровня АЛТ, ГПТС в 2-3 раза более верхнюю границу нормы следует рассматривать возможность снижения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровня АЛТ, ГПТС более чем в 2 раза более верхнюю границу нормы продолжается или если наблюдается повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы, применение лекарственного средства следует прекратить и начать процедуру отмывания. Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения к возвращению уровня печеночных ферментов в норму.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время применения препарата.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, A771726, в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня метаболита A771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лекарственный препарат противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени (см. Раздел «Противопоказания»).

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель после его окончания следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность процедуры отмывания лефлуномида (см. Ниже) с целью уменьшения уровней A771726 в плазме крови.

В случае возникновения тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, применение лекарственного средства и любых миелосупрессивных средств следует прекратить и начинать процедуру отмывания лефлуномида.

Сочетание с другими лекарственными средствами.

Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального приема, D-пеницилламин, азатиоприн и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) до сих пор не исследовалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, не изучен.

Одновременное применение лефлуномида с гепатотоксичными или гематотоксических ХМАЗ (например метотрексатом) не рекомендуется.

Одновременное применение терифлуномиду с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку лефлуномид является исходной соединением для терифлуномиду.

Переход на другие способы лечения.

Поскольку лефлуномид на долгое время остается в организме, переход на другой ХМАЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры отмывания (см. Ниже) повышает вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическая взаимодействие, токсическое воздействие на органы).

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксических лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных реакций. Таким образом, начинать лечение лекарственным средством необходимо после тщательной оценки пользы / риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Со стороны кожи.

В случае развития язвенного стоматита следует прекратить применение препарата.

При применении лекарственного средства сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозного высыпания с высокой эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Если возникают реакции со стороны кожи и / или слизистой оболочки, которые дают основания для подозрения развития таких тяжелых реакций, применение лекарственного средства и любых других средств, которые могут быть связаны с возникновением таких реакций следует немедленно прекратить и сразу начать процедуру отмывание лефлуномида. В таких случаях большое значение имеет полный вывод, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. «Противопоказания»).

При применении лефлуномида также сообщалось о развитии пустулезной псориаза и ухудшение существующего псориаза. В таком случае следует рассмотреть возможность отмены лечения, учитывая заболевания и анамнез пациента.

Риск инфекций.

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномида, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае возникновения тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может потребоваться приостановлении применения лекарственного средства и проведения процедуры отмывания лефлуномида.

При применении лефлуномида вместе с другими иммуносупрессивными средствами сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральнои дистрофии (ПМЛД).

Перед применением лекарственного средства всех пациентов нужно проверить на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Это может включать историю болезни, возможны предварительные контакты с носителями туберкулеза и / или, если необходимо, соответствующий осмотр (рентген легких, туберкулиновая проба и / или анализ интерферон-гаммы). Медицинские работники должны помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов, страдающих иммунодефицитные заболевания.

Следует осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов с туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза.

Со стороны дыхательной системы.

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельные случаи легочной гипертензии при лечении лефлуномидом (см. Раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний выше у пациентов, которые имеют такое заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальный исход, который может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и одышка, могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

Риск периферической нейропатии.

Были описаны случаи периферических нейропатии у пациентов, применявших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатии могут быть разными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатии полностью проходят, а у некоторых - наблюдается ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ течение симптомов осложнения. Возраст пациента 60 лет, одновременное применение нейротоксических средств и сахарный диабет повышают риск развития периферической нейропатии. В случае развития периферической нейропатии следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения лекарственным средством и проведения процедуры вывода (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние на артериальное давление.

Перед началом применения лефлуномида и периодически во время лечения следует контролировать артериальное давление пациента.

Риск колита.

При применении лефлуномида сообщалось о развитии колита, в том числе микроскопического. У пациентов с хронической диареей неизвестной этиологии следует провести соответствующие диагностические процедуры.

Процедура отмывания.

После прекращения лечения лефлуномидом:

• применяется холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток

или

• применяется активированный уголь, измельченные в порошок, в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 суток.

Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Влияние на репродуктивную систему (рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Во время лечения лекарственным средством следует обеспечить надежную контрацепцию.

Есть доказательных данных относительно риска токсического действия на плод в результате приема лефлуномида человеком. Опыты на животных, направленные на оценку этого специфического риска, не проводились.

Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и пройти процедуру отмывания. Во всяком случае следует дважды (сразу после отмены лекарственного средства и с интервалом не менее 14 дней) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0,02 мг / л, а также после периода ожидания (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью. Период ожидания») по крайней мере 3 месяца, риск токсического действия на плод очень низкий.

Влияние на результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови .

При применении лефлуномида и / или терифлуномиду (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от анализатора, используется (например, газоанализатор крови), могут наблюдаться ложные результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови в виде ложного снижение данного показателя. Таким образом, снижение уровня ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлуномидом, может не соответствовать действительности. При сомнительных результатах исследования рекомендуется определение концентрации кальция в плазме крови (с поправкой на общий альбумин).

Особые предостережения относительно некоторых вспомогательных веществ препарата.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует его применять.

Лекарственное средство содержит тaртразин алюминиевый лак (E 102) и желтый закат FCF алюминиевый лак (Е110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Период беременности.

Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых пороков развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Лекарственный препарат противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура отмывания» ниже).

Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода из-за применения пациенткой лефлуномида можно уменьшить путем назначения процедуры вывода лефлуномида из организма при задержке менструаций.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется выполнить одну из нижеуказанных процедур с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (концентрация А771726, ниже 0,02 мг / л, считается минимально рискованной для плода).

период ожидания

Можно ожидать, что концентрация метаболита А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг / л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг / л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Впервые концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется как минимум через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг / л, не ожидается тератогенного риска.

процедура отмывания

После прекращения лечения лефлуномидом:

• применяется холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток

или

• применяется активированный уголь, измельченные в порошок, в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 суток.

Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Независимо от выбранного способа вывода лефлуномида, к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0,02 мг / л.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры отмывания лефлуномида.

И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры отмывания лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период кормления грудью.

Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Применение лекарственного средства в период кормления грудью противопоказано.

Влияние на фертильность.

Исследования на животных не выявили никакого влияния на мужскую и женскую фертильность. Однако в исследованиях токсичности повторных доз наблюдались побочные реакции со стороны мужской репродуктивной системы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В случае возникновения таких побочных реакций, как головокружение, пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Багеда и дозы

Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист с опытом лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Должны контролировать уровень АЛТ, ГПТС плазмы крови, делать развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, со следующей периодичностью:

• перед началом лечения;
• 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;
• 1 раз в 8 недель после.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи (см. Раздел «Особенности применения»).

Ревматоидный артрит.

Нагрузочная доза лекарственного средства составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 суток.

Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства составляет от 10 до 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести (активности) заболевания.

Если нагрузочную дозу применяют, снижается риск развития побочных реакций (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Псориатический артрит.

Нагрузочная доза лекарственного средства составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 суток.

Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Лечебный эффект начинает проявляться через 4-6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев от начала применения препарата.

Пациенты с нарушением функции печени.

Применение лефлуномида таким пациентам противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени нет необходимости в коррекции дозы препарата. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени применения лефлуномида противопоказано.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Отсутствует необходимость в коррекции дозы лекарственного средства таким пациентам.

Дети

Эффективность и безопасность применения лефлуномида при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены. Препарат не рекомендуется применять детям.

Передозировка

Симптомы.

Сообщалось о хроническом передозировки у пациентов, принимавших лефлуномид в суточных дозах, до 5 раз превышающих рекомендуемые, а также сообщалось о острая передозировка у взрослых и детей. В большинстве случаев побочных реакций не наблюдалось. Побочные реакции, которые наблюдались, соответствовали профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и высыпания.

Лечение.

В случае передозировки рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения лефлуномида из организма. Холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов 3 здоровым добровольцам, уменьшал уровне A771726 в плазме крови на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов. Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г через каждые 6:00 в течение 24 часов) уменьшает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов . В условиях клинической необходимости процедуру элиминации можно повторять.

Главный метаболит лефлуномида не поддается диализа как при проведении гемодиализа, так и при проведении хронического амбулаторного перитонеального диализа.

Побочные эффекты

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

редко - развитие тяжелых инфекций, включая сепсис, в т. ч. с летальным исходом.

Как и другие иммуносупрессоры, лефлуномид может увеличить чувствительность больных к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»). Таким образом, риск развития инфекций, в частности ринита, бронхита и пневмонии.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические (кисты и полипы) новообразования:

при применении некоторых иммуносупрессоров повышается риск возникновения злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто - лейкопения (лейкоциты> 2 г / л); нечасто - анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты <100 г / л); редко - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты <2 г / л), панцитопения (очевидно, за счет антипролиферативное действия); очень редко - агранулоцитоз.

Недавнее одновременное или последующее применение потенциально миелотоксических средств может быть связано с повышенным риском гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы:

часто - слабо выраженные аллергические реакции; очень редко - серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожный некротический васкулит.

Со стороны метаболизма и питания:

часто - повышение уровня КФК; нечасто - гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко - повышение уровня лактатдегидрогеназы; неизвестно - гипоурикемия.

Со стороны психики:

нечасто - тревожность.

Со стороны нервной системы:

часто - головная боль, головокружение, парестезии, периферическая нейропатия.

Со стороны сердца:

часто - умеренное повышение артериального давления; редко - выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

редко - интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом; неизвестно - легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто - колит, в том числе лимфоцитарный или коллагеновый колит (микроскопические колиты), диарея, тошнота, рвота, заболевания слизистой оболочки полости рта (например стоматит, язвы), боли в брюшной полости; нечасто - нарушение вкусовых ощущений; очень редко - панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы:

часто - повышение показателей функции печени трансаминаз (особенно АЛТ, реже - гамма-глутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия) редко - гепатит, желтуха / холестаз, очень редко - тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, в т. ч. с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь (в том числе макулопапулезные), зуд нечасто - крапивница очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема неизвестно - дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или ухудшение псориаза, медикаментозное высыпания с высокой эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

часто - тендосиновит; нечасто - разрыв сухожилий.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

неизвестно - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

неизвестно - нельзя исключить возможность минимального (оборотного) уменьшение концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Общие расстройства:

часто - анорексия, потеря массы тела (как правило, незначительна), астения.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции, возникшие после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза / риск при применении лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности Багеда

3 года.

Условия хранения Багеда

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

УОРЛД Медицина ИЛАЧ САН. ВЕ ТиДжей. A.Ш., Турция /

МИРОВАЯ МЕДИЦИНА ILAC SAN. VE TIC. AS, Турция.

Местонахождение производителя

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Бешикташ / Стамбул, Турция /

15 июля Махаллези Ками Йолу Каддези № 50 Гюнешли Багджылар / Стамбул, Турция.

Заявитель.

УОРЛД Медицина ИЛАЧ САН. ВЕ ТиДжей. A.Ш., Турция /

МИРОВАЯ МЕДИЦИНА ILAC SAN. VE TIC. AS, Турция.