Анагрелид Алвоген капсулы

Анагрелид Алвоген инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Анагрелид Алвоген капсулы 0,5 мг. Описание и применение Anagrelid Alvogen, аналоги и отзывы. Инструкция Анагрелид Алвоген капсулы утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: аnagrelid;

1 капсула твердая содержит анагрелида гидрохлорида моногидрата 0,61 мг, что эквивалентно анагрелиду 0,5 мг.

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза (Е 466), повидон, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), магния стеарат.

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула с непрозрачным белым корпусом и крышкой. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Анагрелид.

Код АТХ L01X X35.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Анагрелид - ингибитор фосфодиэстеразы III циклического АМФ. Механизмы, с помощью которых анагрелид приводит к снижению количества тромбоцитов, до сих пор изучаются. В ходе исследований было обнаружено, что анагрелид подавляет экспрессию факторов транскрипции, среди которых GATA-1 и FOG-1, играют роль при мегакариоцитопоези, тем самым снижая образование тромбоцитов.

Исследование формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей подавления формирования тромбоцитов, обусловленное анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные результаты in vivo были получены с биопсийных образцов костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность анагрелида как препарата, снижающего уровень тромбоцитов, оценивалась в ходе исследований, в которых было задействовано более 4000 пациентов с МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ неоплазмы. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемия полной ремиссией считалось уменьшение количества тромбоцитов в ≤600 x 109 / л или на ≥50% от исходных показателей, при этом этот результат сохранялся в течение более 4 недель. Во время исследований период полной ремиссии составил от 4 до 12 недель. Учитывая клинические преимущества, риск развития тромбогеморрагических побочных действий не значительный.

Влияние на частоту сердечных сокращений и комплекс QT.

Влияние двух доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, разовые дозы) на частоту сердечных сокращений и комплекс QT оценивался во время двойного слепого рандомизированного плацебо и активно контролируемого перекрестного исследования среди здорового взрослого населения мужского и женского пола.

Увеличение частоты сердечных сокращений, связанное с увеличением дозы препарата, было зафиксировано в течение первых 12:00. Максимальное увеличение ЧСС состоялось при максимальной концентрации препарата. Максимальное изменение среднего значения ЧСС была зафиксирована через 2:00 после применения препарата и составила +7,8 уд / мин для 0,5 мг +29,1 уд / мин для 2,5 мг.

Транзиторное увеличение среднего значения QTc для обеих доз было зафиксировано при увеличении ЧСС, а максимальное изменение среднего значения QTcF составляла +5,0 мс через 2:00 для 0,5 мг и +10 мс через час для 2,5 мг.

Дети.

В ходе исследования, в котором приняли участие 8 детей и 10 подростков (среди них были те, кто раньше не принимал анагрелид, и те, кто принимал его в течение 5 лет до исследования), средний показатель тромбоцитов уменьшился до контролируемого уровня через 12 недель лечения. Средняя суточная доза была выше у подростков.

В ходе педиатрического реестрового исследования при применении анагрелида средний показатель тромбоцитов уменьшился по сравнению с начальным и оставался контролируемым в течение 18 месяцев в 14 детей с ЕТ (4 детей и 10 подростков). В течение предыдущих открытых исследований снижение среднего количества тромбоцитов было зафиксировано у 7 детей и 9 подростков, при этом период лечения составлял от 3 месяцев до 6,5 лет.

Средняя суточная доза анагрелида на протяжении всех исследований среди детей с ЕТ была разной, однако данные свидетельствуют о том, что в лечении подростков можно назначать дозу для взрослых, а самая низкая начальная доза для детей от 6 лет составляет 0,5 мг / сут (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). Во время лечения детей необходимо осторожно подбирать дозу в индивидуальном порядке.

Фармакокинетика.

абсорбция

При пероральном применении анагрелида в организм 70% препарата быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1:00 после применения. Фармакокинетические данные, полученные у здоровых пациентов, свидетельствуют, что прием пищи снижает Cmax анагрелида на 14%, но при этом повышается его средняя концентрация в моче на 20%. Одновременный прием пищи также снижает Cmax активного метаболита, 3-гидрокси-анагрелида на 29%, но не влияет на его среднюю концентрацию в моче.

Метаболизм

Анагрелид метаболизируется изоферментом CYP1A2 в форму 3-гидрокси-анагрелида, который далее метаболизируется изоферментом CYP1A2 в неактивный метаболит, 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрокиназолин.

Вывод.

Период полураспада анагрелида короткий, около 1,3 часа, данные о его накопления в плазме крови отсутствуют. Менее 1% выводится с мочой в виде анагрелида. Средний показатель 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрокиназолину в моче составляет 18-35% от полученной дозы.

Кроме того, отсутствуют данные о автоиндукцию клиренса анагрелида.

линейность

Пропорциональность дозе находится в пределах 0,5-2 мг.

Дети.

Фармакокинетические данные, полученные у детей и подростков с ЕТ (от 7 до 16 лет), принимавших анагрелид натощак, свидетельствуют о том, что нормализованная экспозиция дозы, Cmax и максимальная концентрация в моче была выше в этой группе пациентов по сравнению со взрослыми. Также наблюдалась тенденция к повышению дозы для обеспечения образования активных метаболитов.

Пациенты пожилого возраста

После сравнительного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов пожилого возраста с ЕТ (возраст от 65 до 75 лет), принимавших анагрелид натощак, и данных взрослого населения (возраст от 22 до 50 лет) было выявлено, что Cmax и максимальная концентрация в моче анагрелида была на 36% и 61% выше соответственно у пациентов пожилого возраста, однако Cmax и максимальная концентрация в моче активного метаболита, 3-гидрокси анагрелида, была соответственно на 42% и 37% ниже в этой группе пациентов. Эти различия, вероятно, обусловлены ниже пресистемным метаболизмом анагрелида в 3-гидрокси анагрелида у пациентов пожилого возраста.

Клинические характеристики

Анагрелид Алвоген Показания

Анагрелид показан для снижения уровня тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), которые не воспринимают текущее лечение, или если это лечение не снижает уровень тромбоцитов до необходимого уровня.

Группа риска

В группе риска развития эссенциальной тромбоцитемии находятся пациенты, которые имеют одну или несколько следующих признаков:

- возраст от 60 лет;

- количество тромбоцитов 1000 х 109 / л;

- наличие в анамнезе тромбоэмболии и нарушений кровообращения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к анагрелида или к любому из компонентов препарата.

Средний или тяжелая степень печеночной недостаточности.

Средний или тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина <50 мл / мин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нет достаточных данных относительно фармакокинетического или фармакодинамичнои взаимодействия анагрелида с другими лекарственными средствами.

Влияние других лекарственных средств

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo у человека показали, что дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические показатели анагрелида.

Ингибторы CYP1A2

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и эноксацин, подавляют активность фермента CYP1A2, поэтому такие лекарственные средства теоретически могут неблагоприятно влиять на клиренс анагрелида.

индукторы CYP1A2

Индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут уменьшать влияние анагрелида, увеличивая его основной активный метаболит. Последствия безопасности и эффективности анагрелида не установлены. Поэтому пациентам, которые принимают сущее индукторы CYP1A2, рекомендуется клинический мониторинг. В случае необходимости можно корректировать дозы анагрелида.

Влияние анагрелида на другие лекарственные средства

Анагрелид обладает свойствами слабого ингибитора фермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами, клиренс которых происходит по такому же механизму, например, с теофиллином .

Анагрелид - ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как: милринон, еноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Исследования in vivo взаимодействия у людей показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.

В рекомендуемых дозах препарат может усиливать действие других лекарственных средств, угнетающих или модифицируют функцию тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. Исследования по взаимодействию, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что совместное применение анагрелида с повторной дозой 1 мг 1 раз в сутки и 75 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки может усилить эффекты агрегации антитромбоцитив каждой активного вещества по сравнению с применением только ацетилсалициловой кислоты.

У некоторых пациентов с истинной тромбоцитемия, одновременно лечились ацетилсалициловой кислотой и анагрелидом, возникали случаи массивных кровотечений. К началу одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и анагрелида нужно оценить потенциальный риск развития геморрагии, особенно у пациентов с высоким риском.

У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройства функции кишечника и может нарушать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с продуктами питания

Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но не приводит к существенному влиянию на его системное воздействие.

Влияние пищи на биодоступность нельзя считать клинически значимым для применения анагрелида.

Педиатрическая популяция: исследование взаимодействий было только у взрослых.

Особенности применения

Печеночная недостаточность.

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с печеночной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом. Не рекомендуется применять препарат в лечении пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (> 5 раз выше верхней нормы) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность.

Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Мониторинг.

Во время лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты и тромбоциты), оценку функции печени (уровня аланин амино-трансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови ) и содержание электролитов (калий, магний и кальций).

Проведение терапии анагрелидом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, с функциональными нарушениями печени должно происходить под постоянным наблюдением медицинских работников.

Тромбоциты.

В течение 4 суток после прекращения приема препарата количество тромбоцитов начинает увеличиваться и к 10-14-му дню возвращается к уровню, который был до начала лечения.

Таким образом, необходимо часто определять уровень тромбоцитов.

Сердечно-сосудистая система.

Наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт», желудочковой тахикардии, кардиомиопатии, кардиомегалии и хронической сердечной недостаточности (см. Раздел «Побочные реакции).

Анагрелид следует применять пациентам любого возраста с заболеваниями или подозрением на заболевание сердечно-сосудистой системы, только если выгода превышает потенциальный риск.

Анагрелид следует применять с осторожностью пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT, приобретенное удлинение интервала QT в анамнезе, прием лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTc и гипокалиемии.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, которые могут иметь более высокую максимальную концентрацию анагрелида и его активного метаболита - 3-гидрокси-анагрелида в плазме крови, например печеночная недостаточность или ингибиторов фермента CYP1A2 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Рекомендуется тщательный мониторинг интервала QTc.

Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, перед назначением лечения анагрелидом необходимо провести кардиологическое обследование (электрокардиограмма и эхокардиограмма), а также проводить обследование во время лечения в связи с положительным ионотропных эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, сердцебиение, застойную сердечную недостаточность. Перед применением анагрелида следует исключить гипокалиемии или гипомагниемии и во время лечения контролировать их состояние.

Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III циклического АМФ, из-за своей положительное инотропное и хронотропное действие его следует осторожно применять в лечении пациентов любого возраста и пациентов с возможными заболеваниями сердца. Кроме того, были зафиксированы серьезные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, не имевших заболеваний сердца и прошли кардиологическое обследование перед началом лечения.

Анагрелид необходимо применять только в случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск.

Дыхательная система.

Сообщалось о случаях легочной гипертензии у пациентов, получавших анагрелид. Перед началом и во время лечения анагрелидом следует оценивать наличие симптомов сердечно-сосудистых заболеваний.

Дети.

Существуют ограниченные данные по применению анагрелида детям, поэтому его следует применять с осторожностью этой группе пациентов (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»).

Перед началом лечения и во время лечения взрослого населения необходимо осуществлять регулярную оценку общего анализа крови, функций сердечно-сосудистой системы, печени и почек. Заболевание может прогрессировать в миелофиброза или острый миелолейкоз. Поскольку вероятность такой прогрессии неизвестна, длительность заболевания у детей длиннее, поэтому риск развития злокачественных новообразований у них выше, чем у взрослых.

Необходим регулярный контроль прогрессии заболевания у детей, который соответствует стандартной клинической практике, а именно физический осмотр, оценка релевантных маркеров и биопсия костного мозга.

Следует проводить неотложную оценку каких-либо патологий и принимать соответствующие меры, к которым относится уменьшение дозы, временное или окончательное прекращение применения препарата.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид - ингибитор фосфодиэстеразы III. Не рекомендуется одновременное применение анагрелида с другими ингибиторами фосфодиэстеразы III, такими как милринон, еноксимон, амринон, олпринон и цилостазол.

Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты связано с обширными заболеваниями кровообращения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества.

1 капсула по 0,5 мг содержит лактозы моногидрата 28,0 мг и лактозы 32,9 мг.

Поэтому пациентам с врожденной галактоземией, синдромом мальабсорбции глюкозы или галактозы или дефицитом лактазы нельзя принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающих анагрелид, следует применять контрацептивы.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению анагрелида беременным или кормящим грудью. Исследования на животных показали наличие в препарате репродуктивной токсичности. Потенциальный риск влияния на плод неизвестно. Применение анагрелида беременным женщинам не рекомендуется.

Если женщина применяет анагрелид в период беременности или забеременеет в период применения препарата, ее следует предупредить о риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающих анагрелид, следует применять контрацептивы.

кормление грудью

Неизвестно, проникает анагрелид в грудное молоко. Исследования на животных показали выведение анагрелида и его метаболитов в грудном молоке. Риск для новорожденного или грудного ребенка не исключается, поэтому в случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

фертильность

Данные о влиянии анагрелида на фертильность отсутствуют. У животных мужского пола не было никакого эффекта на фертильность или репродуктивную функцию при применении анагрелида. У животных женского пола, применяя дозы, превышающих терапевтические, анагрелид нарушал имплантацию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими приборами пациентам, у которых при применении лекарственного средства возникают головокружение, нарушение зрения.

Способ применения Анагрелид Алвоген и дозы

Для перорального применения. Капсулы необходимо глотать целиком. Не ломать и не разводить содержание в жидкости.

Терапию осуществляет врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

дозировка

Рекомендованная начальная доза анагрелида составляет 1 мг в сутки, которую можно применять внутрь в 2 приема по 0,5 мг. Эту дозу следует поддерживать в течение 1 недели. Через 1 неделю дозу можно изменять индивидуально, дозу надо доводить до минимальной эффективной, которая будет достаточной для снижения / поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 × 109 / л, а в идеале - на уровне от 150 × 109 / л до 400 × 109 / л.

Увеличение дозы препарата не должна превышать 0,5 мг в сутки в течение 1 недели. Максимальная разовая доза препарата не должна превышать 2,5 мг (см.раздел «Передозировка»). Максимальная суточная доза применялась в период клинических исследований препарата составляла 10 мг / сут.

Необходимо обеспечить регулярный мониторинг эффекта применения анагрелида (см. Раздел «Особенности применения»). В первую неделю лечения измерения количества тромбоцитов следует проводить каждые 2 дня, далее, как минимум, каждую неделю до момента достижения постоянной дозы. Как правило, уменьшение количества тромбоцитов наблюдается в течение 14-21 дня от начала лечения и у большинства пациентов адекватный результат лечения наблюдается и поддерживается с применением дозы 1-3 мг в сутки (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Специальных рекомендаций по дозированию для пациентов пожилого возраста нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различия фармакокинетики анагрелида, наблюдавшиеся у пациентов пожилого и молодого возраста с эссенциальной тромбоцитемия, не требовали коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Клинические исследования по применению анагрелида, в котором принимали участие 50% пациентов в возрасте от 60 лет, показали, что эти пациенты не требовали никаких возрастных изменений в дозировке. Однако у пациентов этой возрастной группы в два раза чаще отмечались серьезные побочные эффекты, в основном со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нарушение функции почек

Данные по фармакокинетических свойств препарата у пациентов этой группы ограничены. Потенциальный риск и преимущества от применения анагрелида пациентам с почечной недостаточностью необходимо учитывать перед назначением терапии анагрелидом (см. Раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени

В настоящее время нет данных относительно фармакокинетики анагрелида у пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку печеночный метаболизм является основным путем клиренса препарата, то можно ожидать, что нарушение функции печени будет влиять на этот процесс. Не рекомендуется применять анагрелид больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Больным со слабым нарушением функции печени перед применением анагрелида следует сопоставить пользу и возможный риск лечения (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения анагрелида детям исследовались. Поскольку опыт применения анагрелида этой группе ограничен, его следует применять с осторожностью. В случае отсутствия особых рекомендаций в педиатрии, критерии диагностики ВОЗ для определения ЕТ среди взрослого населения можно использовать для диагностики детей. Следует тщательно выполнять рекомендации по диагностике ЭТ, а в сомнительных случаях осуществлять повторную диагностику для того, чтобы отличить врожденный и приобретенный тромбоцитоз. При этом может возникнуть необходимость в проведении генетического анализа и биопсии костного мозга.

Как правило, в педиатрии циторедуктивная терапию следует применять у пациентов с высоким риском.

Анагрелид может применять только тогда, когда есть признаки прогрессии заболевания или пациент страдает от тромбоза. В случае применения анагрелида необходимо осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, а также делать периодическую оценку его дальнейшего применения.

Целевые показатели тромбоцитов определяются врачом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

Если через 3 месяца применения препарата у детей не было достигнуто удовлетворительного результата, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Текущие имеющиеся данные представлены в разделах «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакологические свойства», однако рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Передозировка

Были получены постмаркетинговые данные об умышленном передозировки анагрелида. Отмечали небольшое количество случаев передозировки анагрелида, симптомы включали синусовую тахикардию и рвота и исчезали при симптоматической терапии.

Терапия при передозировке.

Специфического антидота к анагрелида не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови. При передозировке препарат следует отменить, пока количество тромбоцитов не придет в норму.

Анагрелид при применении в дозах, превышающих рекомендуемые, вызывал снижение артериального давления с периодической гипотензии. Доза анагрелида 5 мг может привести к снижению артериального давления, сопровождающееся головокружением.

Побочные эффекты

Информация о побочных действиях во время клинических исследований, послерегистрационных исследований и с нерегулярных отчетов представлена ​​ниже в таблице. С учетом класса органов и систем, информация о побочных действиях представлена ​​следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); единичные (≥ 1/1000 до <1/100); редкие (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой колонке побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Дети.

Данные безопасности ограничены и не позволяют осуществить сравнительный анализ результатов, полученных среди взрослых пациентов и детей (см. Раздел «Особенности применения»).

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Важную роль играет отчет о побочных реакциях после регистрации препарата. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Специалистов в сфере медицинского обслуживания призывают предоставлять отчет о подозреваемых побочные реакции с помощью государственной системы отчетности.

Срок годности Анагрелид Алвоген

3 года.

Условия хранения Анагрелид Алвоген

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света

при температуре не выше 30 ° С.

Упаковка

По 100 капсул в бутылке. По 1 бутылке в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспании, С.Л.

Местонахождение производителя

К / Кастелло, н.1, Пол. Лес Салинас, Сан Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.