Паклитаксел Актавис концентрат

Паклитаксел Актавис инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Паклитаксел Актавис концентрат 6 мг/мл. Описание и применение Paklitaksel Aktavis, аналоги и отзывы. Инструкция Паклитаксел Актавис концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

Вспомогательные вещества: лимонная кислота, масло касторовое полиэтоксилированное, этанол.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Таксаны.

Код АТХL01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Паклитаксел является ингибитором образования микротрубочек, который способствует составлению микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует их путем предупреждения деполимеризации. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапе митоза. Кроме этого, паклитаксел нарушает порядок размещения микротрубочек или связывает их в течение клеточного цикла, формируя из них множественные «звезды» во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетики.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания препарата в дозе 135 и 175 мг / м2 в течение 3 и 24 часов. Средний полупериод терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л / ч / м2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л / м2, что указывает на интенсивный внесосудистое распределение и / или связывание с тканями.

В течение трехчасовых вливаний фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг / м2 до 175 мг / м2) максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличивалась на 75% и 81%.

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого больного были минимальны. При многочисленных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследования in vitro показывают, что 89-98% препарата находятся в связанном состоянии. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован. Среднее общее выделение неизмененном виде с мочой меняется с 1,3% до 12,6% от введенной дозы, что указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Основным механизмом метаболизма паклитаксела является метаболизм в печени и выделение с желчью. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасового вливания не исследовался.

Клинические характеристики

Паклитаксел Актавис Показания

• Рак яичников:

• препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;
• препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

• Рак молочной железы:

• присадка лечения пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
• первичная химиотерапия местно или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами, или трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом надекспресия онкопротеинов HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
• монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

• Распространен немелкоклеточным раком легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии).
• Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (у больных СПИДом в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к паклитаксела или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к масла касторового полиетоксильованои).
• Нейтропения (начальное количество нейтрофилов <1,5ь109 / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1ь109 / л), тромбоцитопения (<100х109 / л).
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

Особые меры безопасности.

Инструкции для медицинского персонала.

При работе с паклитакселом Актавис, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможные одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При хранении закрытых флаконов в холодильнике или в замороженном состоянии возможно выпадение осадка, который растворяется после незначительного встряхивания или без него при нагревании до комнатной температуры. Это не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в случае выявления нерастворенного осадка такие флаконы подлежат утилизации.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел Актавис необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг / мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор <0,22 мкм. При введении через такую ​​систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DЕНР) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DЕНР.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYР3А4 цитохрома Р450.

Клинические исследования показали, что СYР2С8-опосредованное преобразования паклитаксела на 6α-гидроксипаклитаксел является основным путем метаболизма препарата у человека. Одновременный прием кетоконазола, мощного ингибитора СYР3А4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Дополнительная информация о потенциальном взаимодействии паклитаксела с субстратами / ингибиторами СYР3А4 ограничено. Необходима осторожность при одновременном применении паклитаксела с лекарственными средствами, которые способны выступать ингибиторами СYР2С8 или СYР3А4 (например кетоконазолом и другими противогрибковыми производными имидазола, эритромицин, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелем, циметидином, ритонавиром, саквинавиром, индинавиром и нелфинавиром) поскольку токсическое воздействие паклитаксела может расти из-за повышения его экспозиции. Одновременное применение лекарственного средства с индукторами изоферментов СYР2С8 или СYР3А4 (например рифампицин, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, эфавирензом, невирапин) не рекомендуется из-за возможности уменьшения эффективности паклитаксела вследствие снижения его экспозиции.

Исследование с участием больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающих терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Так как возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела, с целью предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности, пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел Актавис следует вводить в цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности , характеризующиеся одышкой, гипотензией (требующих соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротический отек и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсичным, дозолимитирующим эффектом. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не реже двух раз в неделю.

Повторное введение препарата допускается только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥1,5 × 109 / л (≥1,0 × 109 / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня ≥100 × 109 / л
(≥75 × 109 / л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF).

Пациентам, у которых во время курса лечения паклитакселом наблюдается тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5 × 109 / л в течение 7 суток и более) или нейтропенический сепсис, дозу паклитаксела, применяемого в следующих курсах лечения, уменьшают (см. Раздел «Способ применение »).

Тяжелые нарушения функции печени

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III-IV степени.

Нет никаких доказательств того, что при введении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии пациентам с нарушением функции печени легкой степени повышается его токсичность. При длительном введении паклитаксела пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупрессии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать по развитию тяжелой миелосупрессии (см. «Способ применения и дозы»). Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушением функции печени легкой или средней степени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с тяжелым холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко при применении паклитаксела в виде монотерапии. При появлении тяжелых нарушений проводимости сердца при лечении указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии. Обычно у пациентов нет жалоб и в целом такие состояния не требуют лечения. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников.

Если паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которые являются кандидатами на такую ​​комбинированную терапию, перед началом лечения необходимо проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, общий осмотр, ЭКГ и ЭхоКГ исследования и / или MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг / м поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса). Более подробно см. инструкции трастузумаба или доксорубицина.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу лекарственного средства Паклитаксел Актавис рекомендуется уменьшить на 20% (у больных саркомой Капоши - на 25%). У пациентов с немелкоклеточным раком легких или раком яичников, получавших лечение первой линии при применении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще по сравнению с отдельным применением паклитаксела и циклофосфамину, с последующим применением цисплатина.

Следует избегать внутриартериального введения паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдались тяжелые тканевые реакции.

интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечившихся антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Гормональная контрацепция запрещена в случае HR + опухолей.

Тяжкий мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

вспомогательные вещества

Паклитаксел содержит масло касторовое полиетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Надлежащая информация по лечению паклитакселом беременных женщин отсутствует. Установлено, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность в экспериментах на кроликах. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно воздействовать на плод при применении беременными. Поэтому его не следует назначать в период беременности, за исключением необходимости. Женщинам репродуктивного возраста, которые лечатся паклитакселом, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Женщины и мужчины репродуктивного возраста и / или их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции в течение не менее 6 месяцев после лечения паклитакселом.

Кормление грудью . Паклитаксел противопоказан кормящим грудью. Неизвестно, проникает паклитаксел в грудное молоко. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Фертильность . Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс.

Пациенты мужского пола должны обратиться за консультацией относительно криоконсервации спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не зарегистрирована сообщений о том, что паклитаксел влияет на скорость реакции. Однако необходимо учитывать, что Паклитаксел содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работе с механизмами.

Способ применения Паклитаксел Актавис и дозы

До начала лечения паклитакселом Актавис всем пациентам необходимо получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами
Н2-рецепторов по следующей схеме:

Таблица 1.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤0,22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

Рекомендуемая комбинированная схема паклитаксела и цисплатина . Согласно продолжительности инфузии рекомендуются две дозы Паклитаксел Актавис:

- паклитаксел в дозе 175 мг / м2 вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг / м2 вводить в виде 24-часовой инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе
175 мг / м2 путем трехчасовых инфузий с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе
175 мг / м2 путем трехчасовых инфузий с интервалом 3 недели в ходе 4 курсов лечения после лечения AЦ.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг / м2) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела - 220 мг / м2, вводить путем трехчасовых инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела - 175 мг / м2 - вводить путем инфузии продолжительностью 3:00. Интервал между курсами -
3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение трастузумаба переносилось хорошо (подробнее см. Инструкцию трастузумаба).

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м2 путем трехчасовых инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг / м2 путем трехчасовых инфузий, затем - применять цисплатин в дозе 80 мг / м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши в больных СПИДом. Рекомендуемая доза составляет 100 мг / м2 путем трехчасовых инфузий через каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента.

Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥1,5 × 109 / л (≥1,0 × 109 / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов до уровня ≥100 × 109 / л
(≥75 × 109 / л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых была отмечена значительная нейтропения (количество нейтрофилов <0,5 × 109 / л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, мукозит (III степени тяжести или выше), следующие дозы паклитаксела следует уменьшать
на 25% (до 75 мг / м2).

Коррекция дозы в ходе лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и немелкоклеточным раком легких. Повторные введения паклитаксела возможны только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ³1,5 × 109 / л, а тромбоцитов - до уровня ³100 × 109 / л. Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5 × 109 / л в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой линии рака яичников) или на 25% (для больных с метастатическим раком молочной железы и раком яичников). Пациентам, у которых во время лечения паклитакселом наблюдается мукозит (II степени тяжести или выше), следующие дозы паклитаксела следует уменьшать на 25%.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел Актавис необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации паклитаксела 0,3-1,2 мг / мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤0,22 мкм. При введении через такую ​​систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Готовые к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре (примерно 25 ° С). Их следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Дети

Не рекомендуется применять паклитаксел детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности.

Передозировка

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Передозировка у детей может быть связано с острой токсичностью этанола.

Побочные эффекты

Если не указано иное, приведенные данные касаются совокупной базы безопасности 812 пациентов с солидными опухолями, получавших в ходе клинических исследований паклитаксел в качестве монотерапии. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные отличия, в конце данного раздела обособленно подразделение, базирующееся на данных клинических исследований с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, рак молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются. Возраст не влиял на один из наблюдаемых видов токсичности.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, или генерализованная крапивница) отмечались в двух (<1%) пациентов. В 34% пациентов (17% во всех курсах) отмечались незначительные реакции гиперчувствительности. Такие незначительные реакции, главным образом приливы и сыпь, не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным серьезным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (<500 клеток / мм 3) наблюдалась
у 28% пациентов, однако не ассоциировалась с фебрильными эпизодами. В 1% пациентов тяжелая нейтропения продолжалась ≥7 дней. Сообщалось о тромбоцитопении у 11% пациентов.
У 3% больных по крайней мере один раз в течение исследования отмечалось максимальное снижение количества тромбоцитов на уровне <50х109 / л. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, при этом в тяжелой форме (гемоглобин <5 ммоль / л) - у 6% больных. Частота и степень анемии зависели от исходных показателей гемоглобина.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, Вероятно, возникает чаще и в более тяжелой форме на фоне трехчасовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг / м2 (в 85% случаев - нейротоксичность, в 15% случаев - тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг / м2 в течение 24 часов ( в 25% случаев - периферическая нейропатия, в 3% - тяжелая) в комбинации с цисплатином. Обнаруженное очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников при лечении инфузии паклитаксела в течение 3:00 с последующим введением цисплатина. Кроме того, было обнаружено, что периферическая нейропатия может храниться 6 месяцев после отмены паклитаксела. Периферическая нейропатия может возникнуть уже после первого курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, при этом у 13% больных в тяжелой форме.

Реакции в месте инъекции , возникающие при введении препарата, могут приводить к возникновению локального отека, боли, эритемы и индурации. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушение и / или отслаивание кожи, которые иногда были связаны с экстравазацией. Также возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих его введения. До сих пор не существует специфического лечения реакций экстравазации.

В некоторых случаях, развитие реакции в месте инъекции наблюдался или во время длительного вливания препарата или только через 7-10 дней.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) , часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция наблюдалась в> 87% пациентов, получавших паклитаксел, начало ее было внезапным. В большинстве случаев алопеция наблюдалась меньше, чем через месяц после начала лечения паклитакселом. Потеря волос ≥50% может ожидаться у большинства пациентов, у которых отмечается алопеция.

В таблице далее приведен перечень побочных реакций, независимо от их тяжести, связываются с монотерапией паклитакселом, который вводился путем трехчасовых инфузий пациентам с метастазами (812 пациентов, леченных в ходе клинических исследований) и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании * применение паклитаксела.

По частоте изложенные далее побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100), редко (≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена ​​при имеющихся данных). В пределах каждой категории частоты побочных реакций приведены в порядке убывания тяжести.

* - побочные реакции, о которых сообщали в постмаркетинговом исследовании.

У пациентов с раком молочных желез, получавших паклитаксел в составе адъювантной терапии после схемы АС, отмечалась высокая частота нейросенсорной токсичности, реакций гиперчувствительности, артралгии / миалгии, анемии, инфекций, лихорадки, тошноты / рвоты и диареи, чем у больных, лечились только по схеме АС. Однако частота этих побочных реакций отвечала частоте, которая наблюдалась на фоне монотерапии паклитакселом, согласно приведенным выше.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Ниже приведены данные двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин, свыше 1050 пациенток) двух исследований ИИИ фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ пидпопуляции паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток) и двух исследований III фазы лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м2 путем трехчасовых инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг / м2 по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг / м2), доксорубицином (50 мг / м2) и циклофосфамидом (500 мг / м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м2) и доксорубицином (50 мг / м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться ГКС.

Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточностисоставляла <1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 10% пациентов по сравнению с 0%, сердечная недостаточность III-IV функционального класса у 2% пациентов по сравнению с 1%). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

У пациентов, которые одновременно проходили лучевую терапию, сообщалось о лучевой пневмонит.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сравнимой по данным клинического исследования 107 пациентов с саркомой Капоши.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы . Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (<0,5 × 109 / л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39% пациентов. Продолжительность нейтропении составила более 7 суток у 41% больных
и 30-35 суток у 8% больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью более 7 суток составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, наблюдалась у 14% пациентов, 1,3% - во время курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды (2,8%), связанные с применением препарата, которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (<50 × 109 / л) - в 9%. Лишь у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75 × 109 / л не менее 1 раз в течение периода лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb <11 г / дл) отмечалась у 61% пациентов, а тяжелая анемия (Hb <8 г / дл) - 10%. Трансфузий эритроцитарной массы нуждался 21% пациентов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей . Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ (SGOT) отмечалось, соответственно, в 28%, 43% и 44% пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Срок годности Паклитаксел Актавис

До открытия флакона. 3 года.

После вскрытия флакона перед разведением. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 ° С.

С микробиологической точки зрения, после открытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 ° С. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

после разведения

После разведения раствор для инфузий химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 ° С.

Условия хранения Паклитаксел Актавис

Хранить флакон в пачке для защиты от света. Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка

По 5 мл (30 мг) или по 16,67 мл (16,7 мл) (100 мг), или по 25 мл (150 мг), или по 43,33 мл (260 мг), или по 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в пачке картонной.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Síndan Farma SRL.

Актавис Италия С.п.А.

Местонахождение производителя

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния

Виа Пастеур, 10 20014 Нервиано (Милан), Италия.