Кабометикс таблетки

Кабометикс инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Кабометикс таблетки 20 мг, 40 мг, 60 мг. Описание и применение Kabometiks, аналоги и отзывы. Инструкция Кабометикс таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: кабозантиниб ( S ) -малат.

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит кабозантинибу ( S ) -малату, что эквивалентно кабозантинибу 20 мг, 40 мг, 60 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид (безводный), магния стеарат.

пленочная оболочка: опадрай желтый (03K92254): гипромеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг

Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантиниб.

Код АТХ L01XE26.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Кабозантиниб - низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, что ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (RTKs), которые принимают участие в процессах роста опухолей и ангиогенеза, патологическому изменению костной ткани, устойчивости к лекарственным средствам и метастатической прогрессии опухоли. В результате оценки ингибирующей активности против различных киназ, кабозантиниб был определен ингибитором рецепторов МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецепторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стволовых клеток (КИТ), TRKB, Fms-образную тирозинкиназы-3 (FLT3) и тие-2.

фармакодинамические эффекты

Кабозантиниб показал замедление роста опухоли, связанную с дозой, регресс опухоли и / или подавленное метастазирования в широком диапазоне доклинических моделей опухоли.

кардиологическая электрофизиология

Увеличение от исходного уровня в Корректированный интервале QT с корректировкой Фридериция (QTcF) на 10-15 мсек на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом (в дозе 140 мг в день) наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании с участием больных медуллярный рак щитовидной железы. Этот эффект не был связан с морфологическими изменениями предсердной волны или возникновением новых сердечных ритмов. В этом исследовании ни один пациент, который получал кабозантиниб, не имел подтвержденного QTcF> 500 мс, что не было подтверждено при лечении НКК или ГЦК (в дозе 60 мг).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные по почечноклеточного карциномы (НКК) после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Безопасность и эффективность лекарственного средства КАБОМЕТИКС при лечении почечноклеточного карциномы после предварительного лечения средствами, которые влияют на VEGF, оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании ИИИ фазы (METEOR). Пациенты с распространенной светлоклеточный почечноклеточного карциномой (НКК), которые ранее получали менее 1 курс лечения ингибиторами рецепторов тирозинкиназы VEGF (VEGFR TKI), были рандомизированы (1: 1) для приема КАБОМЕТИКСУ (N = 330) или эверолимуса (N = 328). Пациенты могли получать другие предыдущие курсы терапии, включая цитокины, или антитела, направленные на VEGF, на рецепторы запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) или его лиганды. Допускались ранее леченные пациенты с метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы, а первичный анализ был проведен среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками были доля пациентов с объективной ответом и общая выживаемость (ОВ). Оценка опухоли проводились каждые 8 ​​недель в течение первых 12 месяцев, затем - через каждые 12 недель.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были подобными в группах, принимавших КАБОМЕТИКС и эверолимус. Большинство пациентов были мужского пола (75%), средний возраст - 62 года. 71% пациентов получили только один предыдущий курс VEGFR TKI; 41% пациентов получили сунитиниб как единственный предыдущий курс VEGFR TKI. В соответствии с критериями прогностической категории риска Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (MSKCC), 46% имели благоприятный ход (0 факторов риска), 42% - промежуточный (1 фактор риска), 13% - плохой (2 или 3 фактора риска). 54% пациентов имели 3 или более органов с метастазами, включая легкие (63%), лимфатические узлы (62%), печень (29%) и кости (22%). Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяца (диапазон 0,3-20,5) у пациентов, получавших КАБОМЕТИКС, и 4,4 месяца (диапазон 0,21-18,9) у пациентов,

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдается при применении КАБОМЕТИКСУ по сравнению с эверолимусом (рисунок 1 и таблица 1). Планируемый промежуточный анализ общей выживаемости проводился при анализе выживаемости без прогрессирования заболевания и не достиг границы статистической значимости (202 явления, НR = 0,68 [0,51, 0,90], р = 0,006). В следующем незапланированном промежуточном анализе общей выживаемости было показано статистически значимое улучшение у больных, принимавших КАБОМЕТИКС по сравнению с группой эверолимуса (320 явлений, медиана 21,4 месяца и 16,5 месяца, НR = 0,66 [0,53 0, 83], р = 0,0003, рисунок 2). Сопоставимые результаты по ЗВ наблюдались при дальнейшем (дескриптивный) анализе 430 явлений.

Исследовательский анализ выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости в группе «все рандомизированные пациенты, которые получили не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства» также показал надежные результаты в пользу КАБОМЕТИКСУ по сравнению с эверолимусом в разных подгруппах по возрасту (до <65 лет по сравнению с> 65 лет, пол, группа риска Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (благоприятный, промежуточный, плохой), ECOG статус (0 или 1), время от постановки диагноза до рандомизации (до <1 года по сравнению с> 1 года), МЕТ статус опухоли (высокий по сравнению с низким или неизвестным), метастазы в костях (отсутствие по сравнению с наличием), висцеральные метастазы (отсутствие по сравнению с присутствием), метастазы в костях и висцеральные метастазы (отсутствие по сравнению с наличием),количество предыдущих курсов VEGFR-TKI (1 сравнительно> 2), продолжительность первого VEGF(<6 месяцев по сравнению> 6 месяцев). Результаты по доли пациентов с объективной ответом приведены в таблице 2.

Рисунок 1. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания, определенной независимым комитетом радиологической экспертизы у пациентов с НКК после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (первые 375 рандомизированных пациентов) (метод Каплана-Мейера, исследования METEOR)

Резюме результатов выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), определено независимым комитетом радиологической экспертизы у пациентов с НКК после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (исследование METEOR)

1 Стратифицированные логарифмический ранговый критерий

Рисунок 2. Кривая общей выживаемости пациентов с НКК после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (метод Каплана -Мейера, исследования METEOR)

Таблица 2

Резюме данных о количестве пациентов с объективной ответом согласно отчету независимого комитета радиологической экспертизы (IRC) и отчета исследователей среди больных НКК после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

1 Критерий хи-квадрат

Клинические данные по лечению пациентов с почечноклеточного карциномой, ранее не получавших лечения

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС у пациентов с почечноклеточного карциномой, ранее не получавших лечения, оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании (CABOSUN). Пациенты (N = 157) с ранее нелеченной, местно-распространенной или метастатической светлоклеточный НКК были рандомизированы (1: 1) для получения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (N = 79) или сунитиниб (N = 78). Пациенты должны были иметь заболевание средней или высокого риска в соответствии с определениями категорий риска по классификации Международного консорциума баз данных метастатических форм НКК (IMDC). Пациенты были стратифицированы по группам риска IMDC и наличием метастазов (да / нет). Около 75% пациентов перенесли операцию по удалению почки до начала лечения.

Пациент должен был иметь один или два из следующих факторов риска в случае среднего риска и три или более факторов в случае высокого риска: время с момента диагностики НКК к системному лечения <1 года, гемоглобин <НМН (нижняя граница нормы), корригированный уровень кальция > ВМН (верхняя граница нормы), индекс KPS <80%, нейтрофилы> ВМН, тромбоциты> ВМН.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Вторичные конечные точки эффективности были определены как показатель объективного ответа и общая выживаемость. Оценку опухоли проводились каждые 12 недель.

Выходные демографические показатели и характеристики заболевания были аналогичными в группах применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС и сунитиниб. Большинство пациентов были мужчинами (78%); средний возраст - 62 года. Распределение пациентов по группам риска IMDC был следующим: 81% пациентов в группе среднего риска (1-2 фактора риска), а 19% - в группе высокого риска (≥3 факторов риска). Большинство пациентов (87%) имели оценку по функциональному статусу ECOG 0 или 1; 13% - оценку 2. Костные метастазы обнаружены у 36% пациентов.

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, которое ретроспективно оценивал независимый комитет по проведению слепой радиологической экспертизы (IRC), продемонстрировало преимущества в пользу лекарственного средства КАБОМЕТИКС сравнению с сунитиниб (рисунок 3, таблица 3). Результаты анализа, проведенного исследователем и IRC, по определению выживаемости без прогрессирования заболевания согласовывались между собой.

Пациенты с положительным и отрицательным статусом МЕТ демонстрировали благоприятный эффект лекарственного средства КАБОМЕТИКС сравнению с сунитиниб; причем большая активность наблюдалась у пациентов с положительным статусом МЕТ по сравнению с пациентами с отрицательным статусом MET (HR = 0,32 (0,16, 0,63) по сравнению с 0,67 (0,37, 1,23)), соответственно .

Терапию лекарственным средством КАБОМЕТИКС связывали с тенденцией к более длительной выживаемости по сравнению с сунитиниб (таблица 3). Это исследование было недостаточно мощным для анализа общей выживаемости, а полученные данные были незрелыми.

Данные о показателя объективного ответа приведены в таблице 3.

Рисунок 3. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с НКК, ранее не получавших лечения (данные IRC, метод Каплана-Мейера)

Результаты эффективности у пациентов с НКК, ранее не получавших лечения (популяция ITT, исследования CABOSUN)

а Согласно принятому в ЕС цензуры данных.

б Факторы стратификации в соответствии с IxRS включали категории рисков IMDC (средний риск, высокий риск и наличие метастазов в костях (да / нет)).

в Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса с корректировкой на факторы стратификации в соответствии с IxRS. Отношение рисков <1 указывает на выживаемость без прогрессирования в пользу кабозантинибу.

Клинические данные при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)

Безопасность и эффективность лекарственного средства КАБОМЕТИКС оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы ИИИ (CELESTIAL). Пациенты (N = 707) с ГЦК, которая не реагирует на радикальное лечение, и ранее получавших сорафениб в связи с распространенной формой заболевания, были рандомизированы (2: 1) для получения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (N = 470) или плацебо ( N = 237). Пациенты могли получать еще одну предварительную системную терапию в связи с распространенной формой заболевания в дополнение к сорафениба. Рандомизация была стратифицированная по этиологии заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или иная категория пациентов), географическим регионом (Азия, другие регионы) и при наличии екстрагепатичного распространение заболевания и / или макроваскулярных инвазий (да / нет).

Первичная конечная точка эффективности была определена как общая выживаемость. Вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания и показатель объективного ответа, которые оцениваются исследователем с использованием Критериев оценки ответа на лечение при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Опухоли оценивали каждые 8 ​​недель. Субъекты продолжали лечение слепым методом после радиологического подтверждение прогрессирования заболевания, пока они чувствовали клинические преимущества или пока не возникнет потребность в дальнейшей системной терапии или местной, направленной на печень противоопухолевой терапии. Переход с плацебо в кабозантинибу НЕ разрешался во время слепой фазы лечения.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были подобными между группами применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС и плацебо и представлены ниже для всех 707 рандомизированных пациентов:

Мужчины: 82%

Средний возраст: 64 года.

Европеоидная раса: 56%, азиаты: 34%

Оценка функционального статуса по критериям ECOG на уровне 0: 53% или на уровне 1: 47%

Печеночная недостаточность степени А по классификации Чайлд - Пью: 99%, степени В 1%

Этиология ГКК включала 38% пациентов с вирусом гепатита В (ВГВ), 21% с вирусом гепатита С (ВГС), 40% других (ни ВГВ, ни ВГС).

Наличие макроскопической сосудистой инвазии и / или внепеченочных опухоли: 78%.

Уровни альфа-фетопротеина (AFP) ≥400 мкг / л 41%.

Местно-регионарная трансартериальна эмболизация или процедуры хемоинфузии: 44%

Лучевая терапия перед лечением кабозантинибом: 37%

Медиана продолжительности лечения сорафениба: 5,32 месяца

72% пациентов получали один, а 28% - 2 предыдущие схемы системной терапии для лечения распространенной формы заболевания.

Статистически значимое улучшение общей выживаемости было продемонстрировано для лекарственного средства КАБОМЕТИКС относительно плацебо (таблица 4, рисунок 4).

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и показатель объективного ответа представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты эффективности у пациентов с ГЦК (популяция ITT, исследования CELESTIAL)

1 февраля-сторонний, стратифицированный, логарифмический ранговый критерий, в котором факторами стратификации является этиология заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или иная категория пациентов), географический регион (Азия , другие регионы) и наличие екстрагепатичного распространение заболевания и / или макроваскулярных инвазий (да / нет) (по данным IVRS).

2 Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса.

3 По оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST 1.1.

4 Стратифицированные критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля (CMH).

Рисунок 4. Кривая общей выживаемости (метод Каплана-Мейера, исследования CELESTIAL)

Рисунок 5. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания (метод Каплана-Мейера, исследования CELESTIAL)

Доля системной непроменевои и локальной направленной на печень системной противоопухолевой терапии не по протоколу (NPACT) составила 26% в группе применения кабозантинибу и 33% в группе плацебо. Пациентам, получали такие виды терапии, пришлось прекратить лечение исследуемым режимом. Поисковый анализ общей выживаемости с цензурой данных за применением NPACT обеспечил данные в поддержку результатов первичного анализа: показатель HR, скорректированный на факторы стратификации (на IxRS), составил 0,66 (95% ДИ: 0,52, 0,84; стратифицировано логарифмическое ранговое p-значение = 0,0005). Расчет средней продолжительности общей выживаемости методом Каплана-Мейера составил 11,1 месяца в группе кабозантинибу по сравнению с 6,9 месяцами в группе плацебо, что дает расчетную отличие в медиана на уровне 4,2 месяца.

Качество жизни оценивали без привязки к конкретному заболевания (QoL) с помощью опросника EuroQoL EQ-5D-5L. Негативное влияние лекарственного средства КАБОМЕТИКС сравнению с плацебо на показатель индекса полезности EQ-5D наблюдался в течение первых недель лечения. После этого периода доступны лишь ограниченные данные QoL.

педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представить результаты исследований лекарственного средства КАБОМЕТИКС во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению гепатоцеллюлярной карциномы, а также карцином почек и почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматозу, светлоклеточный саркомы, мезобластнои нефрома, почечной медуллярной карциномы и рабдоиднои опухоли почек) (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно информации о применении лекарственного средства у детей).

Фармакокинетика.

абсорбция

После приема внутрь максимальная концентрация кабозантинибу в плазме крови достигается через 3-4 часа. Профили концентрация в плазме в зависимости от времени показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после введения, что свидетельствует о том, что кабозантиниб может пройти желудочно-печеночную рециркуляцию.

Повторное ежедневное применение кабозантинибу в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантинибу примерно в 4-5 раз (на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время») по сравнению с однократным введением дозы стабильное состояние достигнуто примерно на 15 день.

Пища с высоким содержанием жира умеренно повысила максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (41% и 57% соответственно) по сравнению с состояниями натощак у здоровых добровольцев, принимавших перорально одну дозу кабозантинибу, что составляла 140 мг. Информация о влиянии пищи, принятой за 1:00 после введения кабозантинибу, отсутствует.

Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантинибом в капсулах и в таблетках после введения разовой дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19% максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после введения таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Менее 10% разница показателей площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» наблюдалась после приема таблеток кабозантинибу (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК).

распределение

Кабозантиниб имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека ( ≥ 99,7%). На основании измерения фармакокинетических показателей, объем распределения (Vz) составляет примерно 212 л. Связывание с белками плазмы не менялось в пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Метаболизм

Кабозантиниб метаболизируется in vivo . Четыре метаболиты имелись в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») более 10% от исходных метаболитов: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6-десметил амида. Два неконъюгированного метаболиты (XL184-N-оксид и продукт расщепления амида XL184) имеют <1% целевой активности подавления киназы выходного кабозантинибу, каждый из них составляет <10% общего воздействия на плазму крови, связанного с лекарственным средством.

Кабозантиниб представляет собой субстрат для метаболизма CYP3A4 in vitro , так нейтрализующее антитело к CYP3A4 подавляет образование метаболита XL184-N-оксида на> 80% в микросомальной инкубации печени человека, катализируемая NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантинибу. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантинибу (т.е. снижение на <20%).

вывод

При пероральном применении кабозантинибу в дозах от 20 мг до 140 мг среднее время полувыведения крови кабозантинибу по данным исследований с участием 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев составляет около 110 часов. Средний клиренс (воображаемый клиренс) составляет почти 2,48 л / ч, после стабильной экспозиции . Около 81% меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 48 суток после приема однократной дозы 14C-кабозантинибу у здоровых добровольцев, при этом почти 54% дозы выводилось с калом, а около 27% - выводилось с мочой.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

почечная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью, 11%) у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с острой почечной недостаточностью не изучали.

печеночная недостаточность

По результатам интегрированного анализа популяционной фармакокинетики кабозантинибу у здоровых добровольцев и больных раком (в т.ч. ГЦК) клинически значимого различия среднего уровня экспозиции кабозантинибу в плазме не наблюдали среди пациентов с нормальной функцией печени (n = 1425) и легкой формой печеночной недостаточности ( n = 558). Данные по отношению к пациентам со средней формой печеночной недостаточности (n = 15) по критериям NCI-ODWG (Рабочей группы по вопросам дисфункций органов при Национальном институте рака (США)) ограничены. Фармакокинетику кабозантинибу ни оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантинибу в зависимости от расы пациента.

Клинические характеристики

Кабометикс Показания

Почечноклеточного карцинома (НКК)

КАБОМЕТИКС показан для лечения распространенной почечноклеточного карциномы (НКК):

- у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения и имеют средний или высокий риск (см. Раздел «Фармакодинамическое свойства»);

- у взрослых пациентов после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

КАБОМЕТИКС показан в качестве монотерапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у взрослых пациентов, ранее получавших лечение сорафениба.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Предварительный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней перед применением разовой дозы кабозантинибу, увеличивал содержание кабозантинибу в плазме крови на 38% (AUC) и уменьшал клиренс кабозантинибу на 29% у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок).

Предварительный прием рифампицина, мощного индуктора CYP3A4 в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дней перед применением разовой дозы кабозантинибу, уменьшал содержание кабозантинибу в плазме крови на 77% (AUC) и увеличивал клиренс кабозантинибу в 4,3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного введения мощных индукторов CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой ( Hypericum perforatum )).

Регуляторы рН желудочно-кишечного тракта

Предварительный прием эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП) в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней перед применением разовой дозы кабозантинибу 100 мг указывает на то, что это не имеет клинически значимого влияния на содержание кабозантинибу в плазме крови (AUC) в здоровых добровольцев. При одновременном введении кабозантинибу с агентами, изменяют рН желудка, корректировки дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты рецепторов Н2 и антациды).

ингибиторы MRP2

Данные исследований in vitro указывают, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантинибу в плазме.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты, такие как холестирамин и холестагель, могут вступать в реакцию с кабозантинибом и влиять на поглощение (или реабсорбцию), снижая дозу, является неблагоприятным воздействием (см. Раздел «Фармакодинамика»). Клиническое значение этих потенциальных воздействий неизвестно.

Влияние кабозантинибу на другие лекарственные средства

Влияние кабозантинибу на фармакокинетику противозачаточных стероидов не исследовали. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, в частности барьерный.

Через высокие уровни связывания кабозантинибу с белками плазмы крови (см. Раздел «Фармакокинетика») возможно взаимодействие с варфарином - замещение протеинов плазмы. В таком случае следует контролировать показатели международного коэффициента нормализации (INR).

Ингибиторы P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 mМ), но не субстратом P-гликопротеинових (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантинибу в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, которые вливают на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) во время приема кабозантинибу.

Особенности применения

Поскольку большинство побочных реакций могут возникать в начале лечения, необходим тщательный контроль в течение первых восьми недель лечения с целью выявления побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к лекарственному средству о возможной коррекции дозы. События, обычно раннее начало, включают гипокальциемии, гипокалиемии, тромбоцитопения, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ), протеинурию и желудочно-кишечного тракта (боли в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

Во время базисного клинического исследования (исследование METEOR) 59,8% и 70% пациентов с почечноклеточного карциномой после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), требовали снижения дозы и прерывания терапии вследствие побочных реакций, соответственно. Для 19,3% пациентов потребовалось два снижение дозы. Среднее время до первого снижения дозы составлял 55 дней, а к прерыванию первой дозы - 38 дней.

У пациентов с почечноклеточного карциномой, ранее не получавших лечения, снижение дозы и прерывания терапии проведено 46% и 73% пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании, соответственно (исследования CABOSUN).

При лечении гепатоцеллюлярной карциномы после предварительной системной терапии снижение дозы и прекращения терапии произошло у 62% и 84% пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании, соответственно (исследования CELESTIAL). Для 33% пациентов потребовалось два снижение дозы. Среднее время до первого снижения дозы составлял 38 дней, а к прерыванию первой дозы - 28 дней. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендовано обеспечить более тщательный мониторинг.

Влияние на гепатобилиарную систему

Атипичные результаты функции печени (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина) часто наблюдается у пациентов, получающих лечение кабозантинибом. Перед началом лечения кабозантинибом рекомендовано провести функциональные печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин) и обеспечить тщательный мониторинг этих параметров во время лечения. В случае ухудшения результатов функциональных печеночных проб в связи с лечением кабозантинибом (т.е. при отсутствии альтернативной причины) следует придерживаться рекомендаций по модификации дозы, которые представлены в таблице 5 (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Кабозантиниб выводится преимущественно печенью. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендовано обеспечить более тщательный мониторинг общей безопасности (см. Также разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Печеночная энцефалопатия на фоне лечения кабозантинибом появлялась в отношении большей части пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (В по шкале Чайлд - Пью). КАБОМЕТИКС не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (С по шкале Чайлд - Пью), поскольку кабозантиниб не изучали в этой популяции, и его экспозиция может увеличиваться у этих пациентов.

печеночная энцефалопатия

В исследовании ГЦК (исследование CELESTIAL) случаи печеночной энцефалопатии сообщали чаще в группе кабозантинибу, чем в группе плацебо. На фоне применения кабозантинибу возникала диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение электролитного баланса. У пациентов с ГЦК и нарушением функции печени эти реакции со стороны других систем и органов могут быть предвестниками развития печеночной энцефалопатии. Рекомендуется контролировать состояние пациента на предмет признаков и симптомов печеночной энцефалопатии.

Перфорации и свищи

При лечении кабозантинибом отмечались серьезные перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свищи, в частности с летальным исходом. Состояние пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона, язвенным колитом, перитонитом, дивертикулитом или аппендицитом), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнениями от предыдущей хирургии ЖКТ (особенно когда это связано с замедленным или неполным заживлением раны) следует тщательно оценить перед началом лечения кабозантинибом и контролировать во время лечения на предмет возникновения симптомов перфораций и свищей, включая абсцессы и сепсис. Постоянная или периодическая диарея во время лечения может быть фактором риска развития фистулы прямой кишки. Лечение кабозантинибом следует прекратить пациентам, у которых появилась перфорация ЖКТ или фистула,

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Диарея, тошнота / рвота, снижение аппетита, а также стоматит / боль в ротовой полости являются самыми частыми сообщенным побочными реакциями со стороны ЖКТ (см. Раздел «Побочные реакции»). Для предупреждения обезвоживания, нарушения электролитного баланса и потери веса следует назначить безотлагательное медикаментозное лечение, в частности поддерживающую терапию антиэметики, противодиарейными средствами и антацидами. В случае постоянных или рецидивирующих побочных реакций со стороны ЖКТ следует рассмотреть целесообразность приостановки терапии или снижения дозы или полной отмены кабозантинибу (см. Таблицу 5).

тромбоэмболические события

Во время лечения кабозантинибом наблюдали эпизоды венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Пациентам с высоким риском появления эпизодов тромбоэмболии или пациентам с наличием этих эпизодов в анамнезе следует назначать кабозантиниб с осторожностью. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) на фоне лечения кабозантинибом наблюдали тромбоз портальной вены, в том числе один случай с летальным исходом. Пациенты с инвазией портальной вены в анамнезе, скорее всего, испытывают большему риску развития тромбоза портальной вены. Пациентам с острым инфарктом миокарда или с любым другим клинически значимым тромбоэмболических осложнений применения кабозантинибу следует прекратить.

кровотечения

При приеме кабозантинибу зарегистрированы случаи тяжелых кровотечений, иногда с летальным исходом. Перед началом лечения кабозантинибом состояние пациентов, у которых возникла тяжелая кровотечение, нужно тщательно оценить. Пациентам с высоким риском кровотечений или пациентам группы риска кабозантиниб не следует назначать.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) сообщали о случаях кровотечений с летальным исходом, которые чаще возникали на фоне применения кабозантинибу, чем плацебо. Факторы риска тяжелых кровотечений у пациентов с распространенной ГЦК могут включать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды и наличие цирроза печени, что приводит к варикозу вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследование CELESTIAL не набирали пациентов с сопутствующим лечением антикоагулянтами или антитромбоцитарных средств. Также в это исследование не включали пациентов, которым не лечили или полностью не вылечили варикоз с кровотечениями или высоким риском кровотечения.

тромбоцитопения

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) сообщали о случаях тромбоцитопении и снижения уровней тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень тромбоцитов и скорректировать дозировку в соответствии со степенью тяжести тромбоцитопении (см. Таблицу 5).

Осложнения при заживлении ран

Зарегистрированы случаи осложнения процесса заживления ран при приеме кабозантинибу. Рекомендуется прекратить терапию кабозантинибом за 28 дней до плановой операции, включая хирургическую стоматологию, если возможно. Решение о возобновлении лечения кабозантинибом после проведения хирургических вмешательств необходимо принимать, учитывая клиническую оценку процесса заживления раны. Пациентам с усложнением процесса заживления ран, требующих медицинского вмешательства, лечения кабозантинибом следует прекратить.

артериальная гипертензия

Применение кабозантинибу ассоциировалось с повышением частоты развития артериальной гипертензии. Перед началом лечения кабозантинибом необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется мониторинг артериального давления и лечения артериальной гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняется несмотря на принятые соответствующие медицинские мероприятия, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшения дозы. В случае гипертонического криза лечение кабозантинибом следует прекратить.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ)

Случаи возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ) были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. При тяжелом СДПЕ следует учитывать возможность прекращения лечения кабозантинибом. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома прием кабозантиниб в следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени.

протеинурия

Во время лечения кабозантинибом сообщалось о случаях возникновения протеинурии. Во время лечения кабозантинибом нужно регулярно контролировать содержание белка в моче. Кабозантиниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), также известного как синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе), были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. СОЗЛ, что может сопровождаться судорогами, нарушение зрения, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами. Пациентам с СОЗЛ рекомендуется прекратить лечение кабозантинибом.

Удлинение интервала QT

Кабозантиниб рекомендуется применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих лекарственные средства, способствующие продлению интервала QT, и пациентам с соответствующими предварительным сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении кабозантинибу нужен периодический мониторинг с помощью ЭКГ и определения сывороточных концентраций калия, кальция, магния.

Атипичные результаты биохимического анализа крови

Применение кабозантинибу связано с повышенной частотой нарушения электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемии, гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемию). Рекомендуется контролировать параметры биохимического анализа крови во время лечения кабозантинибом, а при необходимости - назначить соответствующую заместительную терапию согласно стандартам клинической практики. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с ГЦК можно объяснить нарушением электролитного баланса, появляется на фоне лечения. Если серьезные отклонения лабораторных показателей от нормы сохраняются или периодически повторяются, необходимо рассмотреть целесообразность приостановки терапии, уменьшения дозы или полной отмены кабозантинибу (см. Таблицу 5).

Ингибиторы и индукторы CYP3A4.

Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременный прием кабозантинибу и ингибитора CYРЗА4 кетоконазола может привести к выраженному увеличению экспозиции кабозантинибу. Особая осторожность требуется при применении агентов, являются сильными ингибиторами CYP3A4, одновременно с кабозантинибом. Одновременное применение кабозантинибу с мощными индукторами CYP3A4, например рифампицин, может уменьшать экспозицию и распределение кабозантинибу. Поэтому следует избегать совместного введения агентов, которые являются сильными индукторами CYP3A4, и кабозантинибу (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстрат P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC50 = 7,0 mМ), но не субстратом P-гликопротеина (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантинибу в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, влияющих на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) во время приема кабозантинибу (см . раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

ингибиторы MRP2

Введение ингибиторов MRP2 может увеличивать концентрацию кабозантинибу в плазме крови. Ингибиторы MRP2 следует применять осторожно (включая циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предостережение относительно вспомогательных веществ

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

1 таблетка, покрытая оболочкой, 20 мг - содержит 15,54 мг лактозы.

1 таблетка, покрытая оболочкой, 40 мг - содержит 31,07 мг лактозы.

1 таблетка, покрытая оболочкой 60 мг - содержит 46,61 мг лактозы.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения кабозантинибом следует избегать беременности. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и 4 месяцев после завершения курса лечения. Поскольку пероральные контрацептивы, возможно, не будут считаться эффективными методами контрацепции, в случае их использования следует принимать другие меры предосторожности (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

беременность

Данных по применению кабозантинибу беременными женщинами нет. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней клинической необходимости.

кормление грудью

Неизвестно, попадает кабозантиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантинибом и на протяжении 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность .

Данных о влиянии кабозантинибу на фертильность человека нет. Результаты исследований указывают на то, что кабозантиниб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Кабозантиниб имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантинибом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, такие как утомляемость и слабость. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения Кабометикс и дозы

Лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС должен назначать и проводить врач, имеющий опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

способ применения

КАБОМЕТИКС предназначен для перорального применения. Таблетки глотают целиком, не измельчая. Пациентам не следует употреблять пищу с 2:00 до и по крайней мере 1:00 после приема препарата КАБОМЕТИКС.

дозы

Рекомендуемая доза КАБОМЕТИКС для лечения НКК и ГЦК составляет 60 мг один раз в сутки.

Лечение лекарственным средством следует продолжать до момента прекращения получения пациентом клинических преимуществ от терапии или до момента появления недопустимых признаков токсичности.

Возникновение подозреваемых побочных реакций на препарат может потребовать временного прекращения лечения и / или снижение дозы лекарственного средства КАБОМЕТИКС (см. Таблицу 5). В случае необходимости дозу рекомендуется уменьшить до 40 мг в сутки, а затем до 20 мг в сутки.

При развитии токсичности 3 степени по классификации СТСАЕ (Единые терминологические критерии побочных реакций) или выше или при развитии непереносимых токсичности 2 степени, необходимо временно приостановить лечение. В случае возникновения серьезных или непереносимых проявлений токсичности рекомендуется снизить дозу.

Пропущенную дозу следует принимать, если до приема следующей дозы осталось меньше 12:00.

Таблица 5

Рекомендуемая коррекция доз лекарственного средства КАБОМЕТИКС и необходимые меры в случае развития побочных реакций

Примечание: Критерии оценки степени тяжести побочных реакций по NCI-CTCAE v4.

Сопутствующие лекарственные средства

Следует с осторожностью сопутствующее применять лекарственные средства, которые являются сильными ингибиторами СYP3A4, и следует избегать постоянного сопутствующего применения лекарственных средств, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует учитывать выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства, не имеет или имеет минимальную ингибирующее активность по влиянию на изофермент CYP3A4.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуют корректировки дозы кабозантинибу пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет).

Этническая принадлежность

Этническая принадлежность не нуждается в корректировке дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Кабозантиниб следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени.

Кабозантиниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку безопасность и эффективность кабозантинибу для этой популяции больных не установлены.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Поскольку имеются лишь ограниченные данные о применении кабозантинибу у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (В по шкале Чайлд - Пью), невозможно дать рекомендации по дозировке. Для этих пациентов рекомендовано обеспечить мониторинг общей безопасности (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Учитывая отсутствие клинического опыта применения кабозантинибу у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (С по шкале Чайлд - Пью) кабозантиниб не рекомендуется применять в этой категории пациентов (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью

Данные по применению у пациентов с сердечной недостаточностью ограничены. Не существует конкретных рекомендации по дозированию для этой популяции пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность кабозантинибу для детей и подростков (<18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Не применять детям.

Передозировка

Специального лечения при передозировке кабозантинибом не существует, а возможные симптомы передозировки не установлены. При подозрении на передозировку прием кабозантинибу следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Необходим контроль лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма и мониторинг их по крайней мере еженедельно или при наличии для этого клинических показаний. Побочные реакции, связанные с передозировкой, лечат симптоматически.

Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями у пациентов с НКК (частота ≥ 1%) является диарея, артериальная гипертензия, обезвоживание, гипонатриемия, тошнота, снижение аппетита, эмболия, утомляемость, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ).

Наиболее распространенными побочными реакциями любой степени (наблюдавших меньшей мере у 25% пациентов) среди больных НКК были диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, повышение АСТ, повышение АЛТ, тошнота, снижение аппетита, СДПЕ, дисгевзия, снижение уровня тромбоцитов, стоматит, анемия, рвота, снижение массы тела, диспепсия и запор. АГ наблюдали чаще у пациентов с НКК, ранее не получавших лечения (67%) по сравнению с больными НКК, которым ранее применяли средства, влияющие на VEGF (37%).

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями у пациентов с ГЦК (частота ≥ 1%) является печеночная энцефалопатия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, астения и диарея. Наиболее распространенными побочными реакциями любой степени (наблюдавших меньшей мере у 25% пациентов) среди больных ГЦК были диарея, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, утомляемость, снижение аппетита, артериальная гипертензия и тошнота. Перечень побочных реакций приведены в таблице 6.

В таблице 6 побочные реакции распределены по классам систем органов согласно терминологии MedDRA и классифицированы по частоте по данным о все степени тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 6

Побочные реакции на лекарственное средство (ПРЛЗ), зарегистрированные при применении кабозантинибу в клинических исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Данные по нижеуказанных реакций у пациентов, принимавших препарат КАБОМЕТИКС в дозе 60 мг в сутки (перорально), полученные при базисных исследований с участием пациентов с НКК после терапии на основе лекарственных средств, влияющих на VEGF, и НКК, ранее не получавших лечение, а также с участием пациентов с ГЦК после предварительной системной терапии (см. раздел «Фармакологические»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании НКК после применения лекарственных средств, влияющих на VEGF (METEOR), перфорацию ЖКТ степени 2 или 3 было зарегистрировано в 0,9% пациентов с почечноклеточного карциномой, получавших лечение кабозантинибом (у 3 из 331). Медиана времени до появления перфораций составила 10,0 недель.

В исследовании НКК с участием пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN), перфорацию ЖКТ степени 4 и 5 обнаружили в 2,6% (в 2 из 78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) перфорацию ЖКТ степени 3 или 4 обнаружили в 0,9% пациентов, леченных кабозантинибом (4 из 467). Медиана времени до появления перфораций составила 5,9 недель.

В клинической программе исследования кабозантинибу отмечались случаи перфорации с летальным исходом.

печеночная энцефалопатия

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) печеночную энцефалопатию (печеночную энцефалопатию, энцефалопатию, гиперамонимичну энцефалопатию) отмечали у 5,6% пациентов, получавших кабозантиниб (26 из 467). Реакции степени 3 - 4 наблюдали в 2,8%; также зафиксирован один случай степени 5 (0,2%). Медиана времени до развития энцефалопатии составила 5,9 недель. В исследованиях НКК (METEOR и CABOSUN) случаев печеночной энцефалопатии не зафиксировано.

диарея

В исследовании НКК после предшествующей терапии средствами, которые влияют на VEGF (METEOR), диарею выявлено у 74% пациентов, получавших кабозантиниб (245 из 331). Реакции степени 3 - 4 составляли 11%. Медиана времени до появления диареи составила 4,9 недель.

В исследовании НКК среди пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN), диарею наблюдали у 73% пациентов, получавших кабозантиниб (57 из 78). Реакции степени 3 - 4 зафиксированы в 10% случаев.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) диарею наблюдали у 54% пациентов, получавших кабозантиниб (251 из 467) реакции степени 3 - 4 зафиксированы в 9,9%. Медиана времени до появления всех этих случаев составила 4,1 недели. Вследствие диареи у 84 из 467 (18%), 69 из 467 (15%) и у 5 из 467 (1%) пациентов пришлось менять дозу, прекратить терапию и полностью отменить лечение, соответственно.

фистулы

В исследовании НКК после предшествующей терапии средствами, которые влияют на VEGF (METEOR), свищи наблюдались в 1,2% (в 4 из 331) пациентов, принимавших кабозантиниб, в частности фистулы прямой кишки в 0,6% (в 2 из 331) . Один случай классифицированы как побочную реакцию 3 степени, а остальные - как реакции 2 степени. Медиана времени до появления фистулы составила 30,3 недели.

В исследовании НКК с участием пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN), фистулы не обнаружили.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) фистулы наблюдали в 1,5% (7 из 467) больных ГЦК. Медиана времени до появления фистулы составляла 14 недель.

В программе клинической разработки кабозантинибу сообщали о случаях свищей с летальным исходом.

кровотечение

В исследовании НКК после предшествующей терапии средствами, которые влияют на VEGF (METEOR), частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составляла 2,1% у пациентов с НКК, которые получали кабозантиниб (у 7 из 331). Медиана времени до начала кровотечения составила 20,9 недели.

В исследовании НКК с участием пациентов, ранее не получавших лечения (CABOSUN) частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составляла 5,1% (4/78) среди пациентов с НКК, которые получали кабозантиниб.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составляла 7,3% у пациентов, получавших кабозантиниб (34 из 467). Медиана времени до начала кровотечения составила 9,1 недели.

В программе клинической разработки кабозантинибу сообщали о случаях кровотечения с летальным исходом.

Синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

В исследованиях METEOR, CABOSUN или CELESTIAL не было сообщений о случаях СОЗЛ, но в других клинических исследованиях редко сообщалось о случаях СОЗЛ (в 2 с 4872 пациентов; 0,04%).

Сообщение о побочных реакциях

▼ Это лекарственное средство является объектом дополнительного мониторинга.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности Кабометикс

3 года.

Условия хранения Кабометикс

Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

20 мг по 7 таблеток, покрытых оболочкой в ​​блистере, по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в ​​бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке

40 мг по 7 таблеток, покрытых оболочкой в ​​блистере, по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в ​​бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке

60 мг по 7 таблеток, покрытых оболочкой в ​​блистере, по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в ​​бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Патеон Франция / Patheon France.

Местонахождение производителя

40 бульвар где Шамперт, Бургуин-Жалльё, 38300, Франция / 40 boulevard de Champaret, Bourgoin Jallieu, 38300, France.

Заявитель.

ИПСЕН ФАРМА / IPSEN PHARMA.

Местонахождение заявителя.

65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция / 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.