Иринотекан Шилпа концентрат

Иринотекан Шилпа инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Иринотекан Шилпа концентрат 15 мл. Описание и применение Irinotekan Shilpa, аналоги и отзывы. Инструкция Иринотекан Шилпа концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг, что эквивалентно 17,33 мг иринотекана;

вспомогательные вещества: сорбит 400, кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный светло-желтого цвета раствор, свободный от видимых механических включений.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Иринотекан.

Код ATH L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Данные экспериментальных исследований.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы И. Под действием карбоксилированный эстеразы в большинстве тканей иринотекан метаболизируется до соединения SN-38, более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение
ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирует Репликационный вилку и приводит к цитотоксического действия. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим для
S-фазы клеточного цикла.

Иринотекан и SN-38 in vitro не распознаваемые в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivoпротив моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16 / С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

- Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального карциномы.

• В комбинированной терапии с фолиновой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследование ИИИ фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата «1 раз в 2 недели» (см. Раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» на 1-й день после введения иринотекана гидрохлорида в дозе 180 мг / м2 (1 раз в каждые 2 недели) проводили инфузии ФК (200 мг / м2 внутривенно в течение 2:00) и 5-ФУ (400 мг / м2 внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг / м2 в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме.

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали в 198 пациентов.

Таблица 1

НЗ: не значим.

*: Согласно анализу, проведенному в группе требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4% у пациентов, получавших терапию иринотеканом в сочетании с
5-ФУ / ФК, и 25,6% - у пациентов, получавших только 5-ФУ / ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов меньше 500 клеток / мм 3) составляла 5,8% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5-ФУ / ФК, и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ / ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ / ФК (р = 0,046).

Качество жизни в этом исследовании ИИИ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом был стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровье / качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного применения иринотекана в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

• В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом / 5-ФУ / ФК как лечение первой линии метастатического карциномы толстой или прямой кишки было проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы ИИИ с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации
иринотекан / 5-ФУ / ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая пользу, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположением первичной опухоли, количеством пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице 2 ниже.

Таблица 2

а - 5 мг / кг каждые 2 недели;

б - по сравнению с контрольной группой.

• В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавлением инфузий
5-ФУ / ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, которые характеризовались диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице 3 ниже.

Таблица 3

ДИ - доверительный интервал.

• В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ИИИ фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг / м2 (в течение каждых двух недель с трех) в комбинации с иринотеканом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n = 410) или комбинированной терапии (n = 410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг / м2 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг / м2 в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг / м2 в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг / м2 в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг / м2 в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1-6,2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапии и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0-8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы ИИ (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг / м2 (в течение каждых двух недель с трех) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневной перерывом), иринотекан (200 мг / м2 в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); в общем 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневной перерывом), оксалиплатин (130 мг / м2 в виде двухчасовой инфузии в 1 -й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). капецитабин (1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневной перерывом), оксалиплатин (130 мг / м2 в виде двухчасовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). капецитабин (1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с семидневной перерывом), оксалиплатин (130 мг / м2 в виде двухчасовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). оксалиплатин (130 мг / м2 в виде двухчасовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели ). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). оксалиплатин (130 мг / м2 в виде двухчасовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели ). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

- монотерапия как терапия второй линии метастатического колоректального карциномы.

Были проведены клинические исследования ИИ / ИИИ фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, в которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность применения иринотекана оценивали в 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтверждено прогрессирования заболевания при применении 5-ФУ.

Таблица 4

НЗ - не применимы.

* - статистически значимое различие.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев составил 30%, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана к прогрессированию составляла 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили препарат в дозе 125 мг / м2 в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана к прогрессированию составляла 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся в 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг / м2, был подобен показателей, полученных в исследованиях схемы введения препарата 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 11 дней.

- В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в двух клинических исследованиях. В общем комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, експресував рецепторы к эпидермального фактора роста, а именно - пациенты, для которых цитотоксическое терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальное состояния здоровья по Карновский составил 60 баллов, но у большинства пациентов - ≥ 80 баллам.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице 5 ниже.

Таблица 5

ДИ - доверительный интервал.

1 - частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев).

2 - частота объективного ответа (пациенты с полной или частичной ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемость без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было отмечено влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р = 0,48).

Фармакокинетика / фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении иринотекана (например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена ​​значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

• Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного
SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что приводит к разной степени влияния на метаболизм у пациентов. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг / м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.

Пациентам, известны гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В настоящее время недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, каждые 3 недели получали иринотекан в дозе от 100 до 750 мг / м2 в виде 30-минутной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода иринотекана имеет двухфазный или трехфазный характер. Средний клиренс из плазмы крови составлял 15 л / ч / м2, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 157 л / м2. Период полувыведения в первой фазе трехфазной модели составил 12 минут, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения в конечной фазе составлял 14,2 часа. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность конечного периода полувыведения этого соединения составляет 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг / м2 средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг / мл для иринотекана и 56 г / мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг • ч / мл и 451 нг • ч / мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметров, полученных в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 растет пропорционально введенной дозы СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro составляло примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Исследование баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, показали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% - с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозы:

- гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуроновых конъюгату с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохрома P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопентановои кислоты и производного первичного амина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное аминопентановои кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимую цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза, клиренс иринотекана снижается примерно на 40%. У пациентов этой группы введения 200 мг иринотекана / м2 приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг иринотекана / м2 пациентам с опухолью с нормальными показателями функции печени.

Клинические характеристики

Иринотекан Шилпа Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

• в качестве монотерапии пациентам, которым установлен режим лечения с применением
  5-ФУ оказался неэффективным.

В сочетании с цетуксимабом иринотекан применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермального фактора роста пациентам, которые ранее не получали лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом иринотекан применять как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применять как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника (см. Раздел «Особенности применения»).
• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства Иринотекан Шилпа.
• Период беременности и кормления грудью.
• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.
• Тяжелая недостаточность костного мозга.
• Общее состояние пациента> 2 (по классификации ВОЗ).
• Сопутствующее лечение зверобоем.

Особые меры безопасности.

Во время приготовления и введения иринотекана следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

уничтожение

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Особые меры безопасности при хранении.

Раствор препарата Иринотекан Шилпа в растворах для инъекций (0,9% раствор (масса / объем) натрия хлорида и 5% раствор (масса / объем) глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение до 28 дней при условии ограждения от воздействия света и хранения в контейнерах из полиэтилена низкой плотности или ПВХ-контейнерах при 5 ° C или 30 ° C. Было продемонстрировано, что при отсутствии защиты от света раствор сохраняет физико-химическую стабильность до 3 дней.

В то же время с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендуется готовить растворы для инфузий непосредственно перед введением и проводить инфузии можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не введено сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор не готовили в контролируемых и валидизированных асептических условиях, его следует хранить при температуре 2-8 ° C в течение не более 24 часов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразной действие, препараты, также оказывают антихолинэстеразной действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки сульфаметонию и противодействовать нейромышечном блокированию недеполяризующих препаратов.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита
SN-38 повышалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, поэтому такого одновременного применения следует избегать (см. Раздел «Особенности применения»). В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг / м2 вводили в сочетании со зверобоем ( Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %.

Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом (ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно следует применять антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия пероральных антикоагулянтов и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Иринотекан Шилпа.

- Вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Иринотекан Шилпа.

• Живые атенуйованих вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекций). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).
• Фенитоин - из-за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Иринотекан Шилпа следует с осторожностью.

• Циклоспорин, такролимус - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Особенности применения

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях иринотекан необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, составляет 2.

- В отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после применения иринотекана, и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на начальном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. В случае отсутствия надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Проводить противодиарейными лечения необходимо в отделении, где пациенту вводили иринотекан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить своему врачу из отделения, в котором пациенту вводили иринотекан, о возникновении диареи.

Рекомендуемое в настоящее время противодиарейными лечения заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно продолжаться меньше 12:00.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток / мм 3), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем)
• диарея, сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в дальнейших циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении 3-4 степени в соответствии с Шкалы оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза / брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг / дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении 3-4 степени в первую цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг / дл.

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости горячки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм 3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в дальнейших циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

На начальном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. Раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза - см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения иринотеканом рекомендуется с профилактической целью применять противорвотное препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, что сопровождается отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

В случае отсутствия клинических противопоказаний (см. Раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0, 25 мг атропина сульфата подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразною активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения расти.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз иринотекана рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно, связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, его следует вводить с осторожностью, чтобы избежать экстравазации и контролировать состояние места инфузии по признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижение биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан Шилпа следует подбирать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять иринотекан к исчезновению обструкции кишечника (см. Раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия.

Пациенты, которым ранее проводили облучение органов малого таза / брюшной полости, имеют повышенный риск появления миелосупрессии после введения иринотекана. Врачи с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивной лучевую терапию (например облучения> 25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Со стороны сердца.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»).

Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов.

У пациентов, имели множественные факторы риска в дополнение к основному новообразования, иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и в течение не менее трех месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / использование средств контрацепции у мужчин и женщин.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры контрацепции во время лечения иринотеканом и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иринотекан Шилпа в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Период кормления грудью.

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормления грудью следует приостановить (см. Раздел «Противопоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были задокументированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения иринотекана и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом но не работать с механизмами.

Способ применения Иринотекан Шилпа и дозы

Данное лекарственное средство предназначено для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка к введения раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Шилпа следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, лекарственное средство следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирать калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан Шилпа из флакона и вводить дозу в инфузионный пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивать раствор вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии иринотекан обычно следует назначать 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может быть необходим более тщательный надзор или находящихся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) г. Рекомендовано доза Иринотекан Шилпа составляет 350 мг / м2, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 минут через каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение) эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования (см. Раздел «Фармакологические») - иринотекан и 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза Иринотекан Шилпа составляет 180 мг / м2, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии ФК или 5-ФУ. Обычно следует применять такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Иринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций степени
0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу Иринотекан Шилпа и
5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу иринотекана и / или 5-ФУ следует уменьшить на 15-20%:

- гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения
3-4 степени и лихорадка 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степени))

- негематологическая токсичность (3-4 степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м2 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Терапию иринотеканом следует продолжать до наличии объективных признаков прогрессирования заболевания или к возникновению неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу иринотекана необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинового времени, больше 50%, клиренс иринотекана снижается (см. Раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м2.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза Иринотекан Шилпа составляет 200 мг / м2.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять Иринотекан Шилпа (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применять иринотеан пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. Раздел «Особенности применения»).

Подобно другим противоопухолевых препаратов, Иринотекан Шилпа следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузий на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения по применению цитотоксических препаратов.

Дети

Иринотекан Шилпа предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные эффекты

Данные клинических исследований.

Данные по побочных реакций были получены в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается появление подобных побочных реакций.

Самыми распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующим побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.

Очень часто наблюдался преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).

Монотерапия.

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или наверняка, были связаны с введением иринотекана, сообщалось в 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг / м2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (³ 1 / 10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг / м2 каждые 3 недели):

- инфекции и инвазии.

Часто инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто нейтропения, анемия.

Часто тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто снижение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто холинергический синдром.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто алопеция (оборотная).

- Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 14%. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составил 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение приблизительно в 10% пациентов, получавших противорвотное препараты.

Запор наблюдался в менее чем 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток / мм 3) наблюдался в 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 18% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм 3.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций случались примерно в 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии) в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщали примерно в 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина <8 г / дл и 0,9% с уровнем гемоглобина <6,5 г / л).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм) наблюдалось в 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), среди которых в 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов была на уровне £ 50000 клеток / мм3.

Во многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочные реакции, которые ожидаются при применении цетуксимаба (например угревую сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз / эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия, ишемия / инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии 3 степени был основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозы препаратов иринотекан / 5-ФУ / ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии 3/4 степени - диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан / 5-ФУ / ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связанные с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA : кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, что, возможно или наверняка, были связаны с применением иринотеану и о которых сообщали в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг / м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ / ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотеканом (по схеме 180 мг / м2 каждые 2 недели):

- инфекции и инвазии.

Часто инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто фебрильная нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто уменьшение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто холинергический синдром.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто диарея, рвота, тошнота.

Часто боль в животе, запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто алопеция (оборотная).

- Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: пропасниця.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с низкой частотой (в 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и / или лоперамида наблюдался в 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток / мм 3) был в 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 67,3% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм 3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и
0,9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии) в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась в 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина <8 г / дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм) наблюдалась в 32,6% пациентов и 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток / мм) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в
1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях иринотекана сообщали о следующих дополнительные побочные реакции, связанные с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боли в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см.«Особенности применения»).

Послерегистрационного наблюдения.

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа ( Clostridium difficile ), сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезии.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность *.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, которые проявляются в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. Раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеусом без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечный кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связана с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и / или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности * почечная недостаточность *.

Со стороны сосудов: гипотензия *.

* Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживания вследствие диареи и / или рвота, или сепсиса.

Срок годности Иринотекан Шилпа

3 года.

Условия хранения Иринотекан Шилпа

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка

По 15 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконах из темного стекла, закрытых резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с флип-офф компонентом. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед.

Местонахождение производителя

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 в S-26 Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия .