Ирино Спал концентрат

Ирино Спал инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Ирино Спал концентрат 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг). Описание и применение Irino Spal, аналоги и отзывы. Инструкция Ирино Спал концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество : иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг, что эквивалентно 17,33 мг иринотекана;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, соляная кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор, свободный от видимых механических включений.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства.

Код ATH L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотекину. Это противоопухолевый препарат, который действует как специфический ингибитор топоизомеразы 1-ДНК. В большинстве тканей иринотекана гидрохлорид с помощью карбоксилэстеразы метаболизируется до метаболита SN-38, превышающий по своей активности иринотекан, и более цитотоксический, чем иринотекан, в отношении некоторых клеточных линий опухолей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I иринотекана или SN-38 повреждает одноцепочечной ДНК, что, в свою очередь, блокирует репликацию ДНК и отвечает за цитотоксичность иринотекана. Было обнаружено, что эта цитотоксическое активность зависит от времени и является специфической относительно S-фазы митоза.

В условиях in vitro иринотекан и SN-38 не распознаваемые в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина.

К тому же иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности в условиях in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома проток поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16 / С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4 , аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р388).

Кроме противоопухолевой активности препарата, наиболее значимый фармакологический эффект иринотекана заключается в подавлении ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального карциномы.

• В комбинированной терапии с Фолиевая кислотой и 5-фторурацилом.

Исследование ИИИ фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата «1 раз в 2 недели» (см. Раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» на 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг / м2 (1 раз в каждые 2 недели) проводили инфузии фолиниевой кислоты (ФК) (200 мг / м2 внутривенно в течение 2:00) и 5-фторурацилом (5-ФУ) (400 мг / м2 внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг / м2 в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме.

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали в 198 пациентов.

НЗ - не значащий.

* - согласно анализу, проведенному в группе требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44,4% у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6% - у пациентов, получавших только 5-ФУ / ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов меньше 500 клеток / мм 3) составляла 5,8% у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ / ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ / ФК (р = 0,046).

Качество жизни в этом исследовании ИИИ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом был стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровье / качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

• В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумаба в комбинации с иринотекан / 5-ФУ / ФК как лечение первой линии метастатического карциномы толстой или прямой кишки было проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы ИИИ с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан / 5-ФУ / ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая пользу, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположением первичной опухоли, количеством пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже.

а - 5 мг / кг каждые 2 недели;

б - по сравнению с контрольной группой.

• В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавлением инфузий 5-ФУ / ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, которые характеризовались диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал.

• В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ИИИ фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг / м2 (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n = 410) или комбинированной терапии (n = 410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг / м2 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг / м2 в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг / м2 в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг / м2 в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг / м2 в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1-6,2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапии и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0-8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы ИИ (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг / м2 (в течение каждых двух недель с трех) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг / м2 в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); в общем 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг / м2 в виде 2 часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). капецитабин (1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг / м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб ( 7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). капецитабин (1000 мг / м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг / м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб ( 7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). оксалиплатин (130 мг / м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). оксалиплатин (130 мг / м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг / кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб). составило 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полная и частичная ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

• Монотерапия как терапия второй линии метастатического колоректального карциномы.

Были проведены клинические исследования ИИ / ИИИ фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, в которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали в 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтверждено прогрессирования заболевания при применении 5-ФУ.

НЗ - не применимы.

* - статистически значимое различие.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемости без прогрессирования через 6 месяцев составил 30%, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана к прогрессированию составляла 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг / м2 в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана к прогрессированию составляла 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся в 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг / м2, был подобен показателей, полученных в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 11 дней.

• В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в двух клинических исследованиях. В общем комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, експресував рецепторы к эпидермального фактора роста, а именно - пациенты, для которых цитотоксическое терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальное состояния здоровья по Карновский составил 60 баллов, но у большинства пациентов - ≥ 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал.

1 - частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев).

2 - частота объективного ответа (пациенты с полной или частичной ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемость без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было отмечено влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р = 0,48).

• Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг / 2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.

Пациентам, которые являются известными гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В настоящее время недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

абсорбция

В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг / м2 средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг / мл для иринотекана и 56 нг / мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг × ч / мл и 451 нг × ч / мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозе от 100 до 750 мг / м2 в виде 30-минутной инфузии каждые три недели, объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 157 л / м2 тела.

Связывание с белками плазмы in vitro составляло примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

метаболизм

Исследование баланса массы и метаболизма с применением иринотекана, меченого изотопом 14С, показали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% - с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозы:

• гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуроновых коньюганту с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;
• окисления с помощью цитохрома P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевои кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови, дальше в порядке убывания количества: производное аминопепнатоевои кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимую цитотоксическое действие.

вывод

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозе от 100 до 750 мг / м2 в виде 30-минутной инфузии каждые три недели, иринотекан проявлял двухфазный или трехфазный профиль вывода. Средний клиренс иринотекана из плазмы крови составлял 15 л / ч / м2. Период полувыведения плазмы первой фазы трехфазной модели составил 12 минут, второй фазы - 2,5 часа, а конечный период полувыведения - 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль элиминации со средним сроком полувыведения 13,8 часа.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введения 200 мг / м2 иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг / м2 иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Линейность / нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметров, полученных в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 растет пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетические / фармакодинамические отношения

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропения и диарея) связана с влиянием (площади под кривой «концентрация-время») начального лекарственного средства и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдался между гематологической токсичности (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов к минимуму) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой «концентрация-время» иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Доклинические данные по безопасности

Было показано, что иринотекан и SN-38 проявляют мутагенное активны в условиях in vitro на клетках CHO в тесте на хромосомные аберрации, а также в условиях in vivo на мышах в тесте на микроядернисть.

Однако в тесте Эймса было показано, что они лишены всякого мутагенного потенциала.

У крыс, которым вводили 1 раз в неделю в течение 13 недель максимальную дозу 150 мг / м2 (что менее половины рекомендуемой дозы человека), через 91 неделю после окончания лечения не было сообщено о опухоли связанные с лечением.

Исследование токсичности при однократном и многократном введении дозы иринотекана были проведены на мышах, крысах и собаках. Основные токсические эффекты были обнаружены в гематопоэтических и лимфатической системах. У собак сообщали о задержке диареи, связанной с атрофией и фокальным некрозом слизистой оболочки кишечника. Наблюдалась также алопеция.

Тяжесть этих эффектов была зависимой от дозы и обратима.

Репродукция

Иринотекан проявлял тератогенный эффект у крыс и кроликов в дозах, меньших терапевтической дозы человека. У крыс с внешними отклонениями, которые родились от крыс которым вводили иринотекан, выявлено снижение рождаемости. Это не был замечен в морфологически нормальных крысят. У беременных крыс которым вводили иринотекан наблюдалось уменьшение веса плаценты, а в их потомства - снижение жизнеспособности плода и увеличение случаев нарушения поведения.

Клинические характеристики

Ирино Спал Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом и Фолиевая кислотой пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

• в качестве монотерапии пациентам, которым установлен режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В сочетании с цетуксимабом препарат можно применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермального фактора роста пациентам, которые ранее не получали лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным (см. Раздел « Фармакологические »).

В комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом препарат можно применять как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) препарат можно применять как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или нарушения кишечной проходимости (см. Раздел «Особенности применения»);
• повышенная чувствительность к действующему веществу или других вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»;
• кормления грудью
• уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»);
• тяжелая недостаточность костного мозга
• состояние здоровья по индексу ВОЗ> 2;
• сопутствующее лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• живые атенуйованих вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Полная информация о противопоказаниях цетуксимабу или бевацизумаба или капецитабина приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

Как и с другими противоопухолевыми средствами, препарат нужно готовить и обращаться с ним осторожно. Необходимо использовать очки, маску и перчатки.

Если раствор лекарственного средства или раствор для инфузий попадает на кожу, ее следует немедленно промыть водой и вымыть водой с мылом. Если раствор лекарственного средства или раствор для инфузий попадает на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Подготовка к введения инфузии

Как и любые другие лекарственные средства для инъекций, раствор лекарственного средства следует готовить асептически (см. «Срок годности»).

Если во флаконах или после разведения наблюдается любой осадок, препарат следует утилизировать в соответствии со стандартными процедурами по цитотоксических средств.

Следует асептически отобрать необходимое количество раствора лекарственного средства из флакона калиброванным шприцем и ввести в 250 мл инфузионный пакет или флакон, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Полученный раствор следует тщательно перемешать при ручном вращении.

Утилизация

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств (см. Раздел «Противопоказания»).

Вакцина против желтой лихорадки

Риск развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

зверобой

Снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг / м2 вводили в сочетании со зверобоем ( Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые атенуйованих вакцины

Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых атенуйованих вакцин противопоказано при лечении иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижена.

Не рекомендуется одновременное применение лекарственных средств ( см. Раздел «Особенности применения») .

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами / ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и его следует избегать (см. Раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и / или UGT1A1 (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин)

Риск снижения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижение фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств-индукторов CYP3A4 уменьшает эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% и более. Кроме индукции ферментов CYP3A4, снижение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судом, возникающее вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итроконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин)

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб)

Риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении этих препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб)

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Использовать с осторожностью

Антагонисты витамина K: повышенный риск возникновения кровоизлияний и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. Если показаны антагонисты витамина K, необходима повышенная частота мониторинга международного нормализованного отношения.

Одновременное использование требующий внимания

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус): чрезмерная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов.

Нейромускульни блокирующие агенты: невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку иринотекан имеет антихолинэстеразной действие, лекарственные препараты с Антихолинэстеразные действием могут удлинять нейромышечную блокирующее действие суксаметония и нейромышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств.

другие комбинации

5-фторурацил / Фолиевая кислота одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб: информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Особенности применения

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, препарат необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения в следующих случаях:

• у пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ = 2;
• в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана как средства монотерапии его обычно назначают по графику дозировок каждые 3 недели. Однако схему дозирования 1 раз в неделю (см. Раздел «Фармакологические свойства») можно применять пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которым угрожает особая опасность нейтропении.

отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после применения иринотекана, и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на начальном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. В случае отсутствия надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Проводить противодиарейными лечения необходимо в отделении, где пациенту вводили препарат. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача или отделения, в котором пациенту вводили иринотекан.

Рекомендуемое в настоящее время противодиарейными лечения заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно продолжаться меньше 12:00.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <500 клеток / мм 3), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• диарея тяжелой степени (пациент необходимо проводить регидратацию внутривенным путем)
• диарея, сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в дальнейших циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III-IV степени в соответствии с Шкалы оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза / брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг / дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III-IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг / дл.

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости горячки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм 3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в дальнейших циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени

На начальном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. Раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза следует ознакомиться с разделом «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом каждого курса лечения лекарственным средством рекомендуется с профилактической целью применять антиблювальни препараты. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, что сопровождается отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром

Если появляется острый холинергический синдром (определен как ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение), следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно), если клинически не противопоказано ли (см. раздел «Побочные реакции»).

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразною активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения расти.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих дозах рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

расстройства дыхания

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может быть летальной. К факторам риска, возможно, связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с факторами риска должны тщательно контролировать наличие респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.

экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии по признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с большей частотой снижение биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата следует подбирать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан к исчезновению обструкции кишечника (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

лучевая терапия

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии после лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивной лучевую терапию (например облучения> 25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Эта группа пациентов может потребовать корректировки дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Со стороны сердца

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов, имели множественные факторы риска в дополнение к основному новообразования, иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Другое

Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или нарушение кровообращения наблюдались у пациентов, у которых наблюдались эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и / или рвотой или сепсисом.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Одновременное введение иринотекана с сильным ингибитором (например, кетоконазол) или индуктором (например, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) CYP3A4 может изменить метаболизм иринотекана и следует избегать его (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины, которые могут забеременеть / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

период беременности

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Период кормления грудью

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормления грудью следует приостановить (см. Раздел «Противопоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных (см. Раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности головокружение или расстройств зрения, которые могут возникнуть в течение 24 часов после применения иринотекана, и рекомендовать отказаться от управления автотранспортом и работы с механизмами, если такие симптомы появляются.

Способ применения Ирино Спал и дозы

способ применения

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение)

Рекомендуемая доза составляет 350 мг / м2, введенных путем инфузии продолжительностью 30-90 минут через каждые 3 недели.

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения)

Эффективность и безопасность применения препарата в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивается в соответствии со схемой (см. Раздел «Фармакологические»).

• Схема Иринотекан + 5-ФУ / ФК каждые 2 недели

Рекомендуемая доза составляет 180 мг / м2, что вводится один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, с последующим введением путем инфузии 5-ФУ и ФК.

По дозировке и способу применения сопутствующего цетуксимаба следует обратиться к инструкции по применению этого лекарственного средства.

Обычно следует применять такую ​​же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

По дозировке и способу применения бевацизумаба следует обратиться к инструкции по применению бевацизумаба.

По дозировке и способу применения комбинации капецитабина см. раздел «Фармакологические» и обратитесь к соответствующим разделам инструкции по применению капецитабина.

коррекция дозы

Препарат следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата и / или 5-ФУ (в случае применения) следует уменьшить на 15-20%:

• гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III-IV степени, сопровождающееся лихорадкой II-IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени))
• негематологическая токсичность (III-IV степени).

Рекомендации по изменению дозы цетуксимаба при применении в комбинации с иринотеканом должны происходить в соответствии с инструкцией о применении этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении в комбинации с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина до 800 мг / м2 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией о применении капецитабина.

продолжительность лечения

Лечение препаратом следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков неприемлемой токсичности.

особые популяции

Пациенты с нарушениями функции печени

При монотерапии: пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинового времени, больше на 50%, клиренс иринотекана снижается (см. Раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза составляет 350 мг / м2.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг / м2.
• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять препарат (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Применять иринотекан пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более интенсивного наблюдения (см. Раздел «Особенности применения»).

дети

Безопасность и эффективность иринотекана у детей еще не установлены. Нет данных о применении иринотекана детям.

способ применения

Меры предосторожности, которые следует предпринять перед обращением или приемом лекарственного средства.

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. в разделе «Особые меры безопасности».

Дети

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых пациентов .

Передозировка

Симптомы

Сообщалось о передозировке в дозах, примерно вдвое превышающих рекомендуемые терапевтические дозы может быть летальным. Наиболее значимыми побочными реакциями, о которых сообщали, были сильная нейтропения и сильная диарея.

мероприятия

Есть известного антидота против иринотекана. Следует начать интенсивную поддерживающую терапию для предотвращения дегидратации вследствие диареи, а также для лечения любых инфекционных осложнений.

Побочные эффекты

Клинические исследования

Данные по побочных реакций были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается появление подобных побочных реакций.

Самыми распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующим побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.

Очень часто наблюдался преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, которые возникали в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).

монотерапия

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или наверняка, были связаны с введением иринотекана, сообщали в 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг / м2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1/100), редко (от ³ 1 / 10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг / м2 каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии.

Часто инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто нейтропения, анемия.

Часто тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто снижение аппетита.

Со стороны нервной системы.

Очень часто холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто алопеция (оборотная).

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 14%. Среднее время до появления жидкого стула после инфузии иринотекана составил 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение приблизительно в 10% пациентов, получавших противорвотное препараты.

Запор наблюдался в менее чем 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток / мм 3) наблюдался в 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 18% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 7,6% с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм 3.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась в 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Инфекции случались примерно в 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии) в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия отмечалась примерно в 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина <8 г / дл и 0,9% с уровнем гемоглобина <6,5 г / л).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм) наблюдалось в 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), среди которых в 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов была на уровне £ 50000 клеток / мм3.

Во многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром, преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение в менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели, небольшой или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3% пациентов.

комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочные реакции, которые ожидаются при применении цетуксимаба (например угревую сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто - все степени тяжести побочных реакций: тромбоз / эмболия. Часто - все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда. Часто - побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения. Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакций, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином: часто - побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия, ишемия / инфаркт миокарда. Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени был основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозы препаратов иринотекан / 5-ФУ / ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III / IV степени - диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан / 5-ФУ / ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связанные с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, что, возможно или наверняка, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг / м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ / ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотекана (по схеме 180 мг / м2 каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии.

Часто инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы.

Очень часто холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто диарея, рвота, тошнота.

Часто боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто алопеция (оборотная).

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: пропасниця.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с низкой частотой (в 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и / или лоперамида наблюдался в 3,4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток / мм 3) был в 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, в 67,3% количество нейтрофилов была менее 1000 клеток / мм 3, включая 2,7% с количеством нейтрофилов <500 клеток / мм 3. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Инфекции случались примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии) в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась в 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина <8 г / дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток / мм) наблюдалась в 32,6% пациентов и 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (<50000 клеток / мм) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром, преходящий острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался в 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана ни был четко установлен.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные показатели, транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях иринотекана сообщали о следующих дополнительные побочные реакции, связанные с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боли в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, нарушения со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см.«Особенности применения»).

послерегистрационного наблюдения

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа ( Clostridium difficile ), сепсис, грибковая инфекция * вирусная инфекция **.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезии, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность ***.

Со стороны сосудов: гипотензия ***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, которые проявляются в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются редко (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. Раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеусом без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечный кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобиларни расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие нарушения и реакции в месте введения инъекции реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связана с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и / или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности ***, почечная недостаточность ***.

* Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочной аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, ЦМВ колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживания вследствие диареи и / или рвота или сепсиса.

Срок годности Ирино Спал

2 года.

Разведенный препарат (раствор для инфузий)

Асептически приготовленный раствор лекарственного средства физически и химически устойчивым с инфузионными растворами (0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор глюкозы) в течение 40 дней при хранении в контейнерах с LDPE (полиэтилен низкой плотности) или PVC (поливинилхлорид) при температуре 2 8 ° C или 25 ° C в защищенном от света месте. При воздействии света химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в тех же условиях в течение 4 дней.

С целью уменьшения микробиологической опасности инфузионные растворы следует готовить непосредственно перед применением, а инфузию начать как можно быстрее после приготовления. Если раствор не используется немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет потребитель.

Условия хранения Ирино Спал

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 ° С . Не замораживать . Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Упаковка

Ирина СПАЛ 40 по 2 мл во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Ирина СПАЛ 100: по 5 мл во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

SP Akur Labs Pvt. ООО.

Местонахождение производителя

Плот № 12 Биотек Парк Фейз 2, Лалгади Малакпет, Шамирпет (М), Медхал достать, Телангана, 500101, Индия.

Заявитель.

PP Фармасьютикалз Прайвет Лимитед.

Местонахождение заявителя.

С-158, Окла Индастриал Эриа, Фейз - И Нью Дели ДЛ 110020, Индия.