Исентресс таблетки

Исентресс инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Исентресс таблетки 400 мг. Описание и применение Isentress, аналоги и отзывы. Инструкция Исентресс таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: ралтегравир;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 400 мг ралтегравира;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кальция гидрофосфат безводный, гипромеллоза, полоксамер, натрия стеарилфумарат, магния стеарат.

оболочка таблетки : Опадрай® ИИ розовый, в состав которого входят: спирт поливиниловый частично гидролизованный, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е172) и железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета, овальные, двояковыпуклые с гравировкой «227» с одной стороны, и гладкие - с другой.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Код ATH J05A H08.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Ралтегравир - это ингибитор переноса цепочки интегразой, который является активным против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы - ВИЧ-кодированного фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирования интегразы предупреждает Ковалентное введение или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки хозяина. ВИЧ геномы, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждения дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активность in vitro

Ралтегравир в концентрациях 31 ± 20 нмоль на 95% (ПК95) подавляет репликацию ВИЧ-1 (по сравнению с нелеченной вирус-инфицированным культурой клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, которые были инфицированы адаптированным к культурам клеток вариантом H9ИИИВ ВИЧ-1. Кроме того, ралтегравир подавлял репликацию вируса в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-никак B подтипов и резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штаммы ВИЧ подгруппы 5-никак В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК50 от 5 до 12 нмоль.

резистентность

Большинство вирусов, выделенных у пациентов, не ответивших на лечение ралтегравира, имели высокий уровень резистентности к ралтегравира, которая стала результатом двух или более мутаций. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155 (N155 менялась на H), аминокислоте 148 (Q148 менялась на H, K или R), или 143 (Y143 менялась на C, H или R), или одновременно с одной или более дополнительными мутациями интегразы ( например, L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравира и дополнительно к другим мутаций, приводящих к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравира. Факторами, которые уменьшают вероятность развития резистентности, является ниже первичное вирусная нагрузка и применения других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, которые обеспечивают резистентность к ралтегравира, как правило, также обеспечивают резистентность к ингибитора переноса цепочки интегразы элвитегравира. Мутации в аминокислоте 143 обеспечивают большую резистентность к ралтегравира, чем в элвитегравира, а мутация E92Q обеспечивает большую резистентность к элвитегравира чем в ралтегравира. Вирусы, несущие мутацию в аминокислоте 148, вместе с другом или несколькими другими мутациями резистентности к ралтегравира, также могут иметь клинически значимую резистентность к долутегравиру.

клинический опыт

Свидетельство эффективности препарата Исентресс базируются на анализе данных за 96 недель двух непрерывных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, протоколы 018 и 019) с участием ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, и на анализе данных 240 недель непрерывного рандомизированного двойного слепого с активным контролем исследования (STARTMRK, протокол 021) с участием ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

эффективность

Взрослые пациенты с опытом лечения

BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2 (непрерывные многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования) - это исследования, в которых оценивается безопасность и антиретровирусная активность препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день в сочетании с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) по сравнению с плацебо плюс ОФО, среди ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 16 лет, с документально зафиксированной резистентностью по крайней мере к одному препарату в каждом из трех классов антиретровирусной терапии (нуклеозидные ингибиторы обратной трансферазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной трансферазы, ингибиторы протеазы). Перед рандомизации ОФТ выбиралась исследователем на основании анамнеза предыдущего лечения пациента, а также анализа первичной генотипической и фенотипической вирусной резистентности.

Демографические характеристики (пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сравнительными между группами приема препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день и плацебо. Пациенты имели предварительную экспозицию в среднем до 12 антиретровирусных препаратов в среднем в течение 10 лет. Для ОФО были применены в среднем 4 антиретровирусные терапии.

Результаты анализов на 48-й неделе и 96-й неделе

Долговременные результаты (48-го и 96-й недели) для пациентов, которые лечились рекомендованная доза препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день в объединенных исследованиях BENCHMRK 1 и 2, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности на 48-м и 96-й неделе

Ралтегравир достиг вирусологических ответов (применяя метод «отсутствие данных = неэффективность терапии») РНК ВИЧ <50 копий / мл в 61,7% пациентов в неделю 16-й, в 62,1% в неделю 48-й и в 57,0% в неделю 96-й. Некоторые пациенты имели вирусный рецидив между неделей 16-м и неделей 96-м. Факторы, ассоциировались с неудачей, включают начальное вирусная нагрузка и ОФО, которая не включала по крайней мере один мощный активный препарат.

Переход к приему ралтегравира

Исследование SWITCHMRK 1 и 2 (протоколы 032 и 033) оценивали ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших супрессивную терапию (контроль РНК ВИЧ <50 копий / мл стабильное лечение> 3 месяцев) 200 мг лопинавира (+) 50 мг ритонавира, 2 таблетки 2 раза в день, плюс не менее 2 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и были рандомизированы 1: 1 в группу продолжения терапии лопинавира (+) 2 таблетки ритонавира 2 раза в день (n = 174 и n = 178, соответственно) или в группу замены лопинавира (+) ритонавир 400 мг ралтегравира 2 раза в день (n = 174 и n = 176 соответственно). Пациентов с вирусологической неэффективностью в анамнезе не исключали и количество предыдущих антиретровирусных терапий не ограничивалось.

Эти исследования были прекращены после первого анализа эффективности на 24-й неделе, так как не смогли продемонстрировать отсутствие преимущества применения ралтегравира относительно применения лопинавира (+) ритонавир. В обоих исследованиях на 24-й неделе угнетение РНК ВИЧ до значений менее 50 копий / мл наблюдалась в 84,4% пациентов в группе ралтегравира по сравнению с 90,6% пациентов в группе лопинавира (+) ритонавир, (отсутствие данных = неэффективность терапии) . В разделе «Особенности применения» указано о необходимости применения ралтегравира с двумя другими активными препаратами.

Пациенты, не лечились ранее

STARTMRK (непрерывное многоцентровое рандомизированное двойное слепое с активным контролем исследование) - это исследование, в котором оценивалась безопасность и антиретровирусная активность 400 мг Исентресс 2 раза в день по сравнению с Эфавиренц 600 мг перед сном + эмтрицитабин (+) тенофовир у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые не лечившихся ранее, с концентрацией РНК ВИЧ> 5000 копий / мл. Рандомизация проводилась по уровню концентрации РНК ВИЧ при обследовании (≤ 50000 копий / мл и> 50000 копий / мл) и по статусу гепатита В или С (положительный или отрицательный результат).

Демографические характеристики (пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сравнительными между группами приема препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день и эфавиренза 60 мг на ночь.

Результаты анализов на 48-й неделе и 240-й неделе

Относительно первичной конечной точки эффективности процент (%) пациентов, достигших РНК ВИЧ <50 копий / мл в неделю 48-й составил 241/280 (86,1%) в группе приема препарата Исентресс и 230/281 (81,9%) в группе приема эфавиренза. Разница между лечение (Исентресс - эфавиренз) составляла 4,2% с соответствующим 95% интервалом доверия (-1,9, 10,3), устанавливая, что Исентресс не имеет преимущества над Эфавиренц (p-значение для отсутствия преимущества <0,001). В неделю 240-й, разница между лечение (Исентресс - эфавиренз) составляла 9,5% с соответствующим 95% интервалом доверия (1,7, 17,3). Результаты недели 48-го и недели 240-го для пациентов, которые принимают рекомендованную дозу препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день в исследовании STARTMRK, указанные в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности на 48-м и 240-й неделе

Пациенты детского возраста

IMPAACT P1066 - это открытое многоцентровое исследование фазы I / II, в котором оценивались фармакокинетический профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании принимали участие 126 детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет, лечившихся ранее. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, а затем последовательно дети младшего возраста. Пациенты получали таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг (возраст от 6 до 18 лет) или таблетки жевательные (возраст от 2 до 12 лет). Ралтегравир получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетическое оценку. Выбор дозы базировался на достижении одинакового содержания ралтегравира в плазме крови и минимальной концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были привлечены дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс.

Таблица 3. Исходные характеристики и результаты эффективности на 24-м и 48-й неделе в исследовании IMPAACT P1066 (2-18 лет)

Фармакокинетика.

абсорбция

Как было продемонстрировано, у здоровых добровольцев при применении разовой дозы внутрь натощак ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации tmax примерно через 3:00. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и значение максимальной концентрации увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С12г увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально дозе, при диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не установлена ​​пропорциональность доз.

При режиме применения препарата 2 раза в день фармакокинетический стабильное состояние достигается быстро, в течение примерно 2 суток после начала лечения. Значение AUC и максимальной концентрации свидетельствуют об отсутствии или минимальное накопление препарата, а значение С12г - о незначительном накопления препарата. Биодоступность ралтегравира не установлена.

Исентресс можно принимать независимо от приема пищи. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводимых с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от приема пищи. Прием многократных доз ралтегравира после еды со средним содержанием жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравира, увеличение относительно приема натощак составило 13%. C12г ралтегравира была выше на 66%, и Cmax выше на 5% после еды со средним содержанием жира по сравнению с приемом натощак. Прием ралтегравира после употребления пищи с высоким содержанием жира повышал AUC и Cmax примерно в 2, а C12г - в 4,1 раз. Прием ралтегравира после еды с низким содержанием жира уменьшал AUC и Cmax на 46% и 52%, соответственно; значительные изменения C12г не наблюдалось.

В общем значительная вариабельность наблюдалась фармакокинетики ралтегравира. Для C12г, которая наблюдалась в исследованиях BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации (CV) для мижсубьектнои вариабельности = 212%, а CV для внутришньосубьектнои вариабельности = 122%. Источники вариабельности могут включать разницу по сопутствующим приемом пищи и приемом сопутствующих лекарственных средств.

распределение

Примерно 83% ралтегравира связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко проникал через плацентарный барьер у крыс, но не проникал в мозг в любом заметной степени.

В двух исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравира 2 раза в день, препарат быстро оказывался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n = 18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 5,8% (диапазон от 1% до 53,5%) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n = 16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3% (диапазон от 1% до 61%) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3 - 6 раз меньше свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Воображаемый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9:00, с короткой альфа-фазой полувыведения (примерно 1:00), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. С калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, получается в результате гидролиза ралтегравир-глюкуронида, который секретируется в желчь, наблюдавшееся в доклинических исследованиях. Два компонента, ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид, выделяются с мочой в количестве 9% и 23% от дозы соответственно. Основной циркулирующей веществом был ралтегравир, что составляет около 70% от общей радиоактивности; остальные радиоактивно меченого препарата в плазме крови - ралтегравир-глюкуронид. Исследование, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и сДНК-выражены УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкуронида. Таким образом эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека есть УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1A1

При сравнении данных 30 взрослых лиц с генотипом * 28 / * 28 и 27 взрослых лиц с немутантный типу генотипа средний геометрический показатель (90% ДИ) AUC составил 1,41 (0,96, 2,09), а средний геометрический показатель AUC0- 12г. составил 1,91 (1,43, 2,55). Не считается нужным корректировки дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1A1 через генетический полиморфизм.

особые популяции

дети

На основании сравнительного исследования лекарственных форм в здоровых взрослых добровольцев таблетка жевательная имеет более высокую пероральную биодоступность, чем таблетка, покрытая оболочкой 400 мг. В этом исследовании прием таблетки жевательной с пищей с высоким содержанием жира приводил в среднем к уменьшению AUC на 6%, уменьшение Cmax на 62% и увеличение C12г на 188% по сравнению с применением в состоянии натощак. Прием таблетки жевательной с пищей с высоким содержанием жира не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому таблетку жевательную можно принимать независимо от приема пищи.

В таблице 4 приведены фармакокинетические параметры таблетки, покрытой оболочкой 400 мг и таблетки жевательной в зависимости от массы тела.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры ралтегравира по исследованию IMPAACT P1066 согласно дозировки

Лица пожилого возраста

Клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось на протяжении всего возрастного диапазона, исследовался (от 19 до 71 года, с несколькими (8) лицами в возрасте от 65 лет).

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось.

Нарушение функции почек

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации неизмененного ралтегравира из организма. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Ралтегравир выводится главным образом путем глюкуронизации в печени. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми пациентами не обнаружили. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику ралтегравира не изучали.

Клинические характеристики

Исентресс Показания

Лечение взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг с ВИЧ-1 инфекцией в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, приведенной в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулирует CYP3A4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследований in vitro и и иn vиvo , ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронирования УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследования in vitr o и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) - 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование указывает на то, что некоторое угнетение УДФ-ГТ1А1 может иметь место in vivo , несмотря на эффекты, наблюдавшиеся во время глюкуронизации билирубина. Однако частота колебаний этого эффекта вряд ли приведет к клинически важного взаимодействия между лекарствами.

Наблюдалась значительная меж- и внутришньосубьектна вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира. Следующая информация о взаимодействии между лекарствами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирок, тенофовир, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревир.

В некоторых исследованиях одновременное применение Исентресс с Дарунавир привело к умеренному снижению концентраций дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не обнаруживается клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира

Учитывая, что ралтегравир метаболизируется, главным образом, с участием УДФ-ГТ1А1, следует быть с осторожностью одновременно назначать Исентресс с препаратами, являются мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин). Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира неизвестен. Однако, если нельзя избежать одновременного применения с рифампицином, то для взрослых можно рассматривать удвоение дозы Исентресс. Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременного применения Исентресс рифампицин пациентам моложе 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, метаболизируют препарат, как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестен. Менее мощные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой,

Одновременное назначение препарата Исентресс с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир) может увеличить концентрации ралтегравира в плазме. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменные уровни ралтегравира, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровни ралтегравира в плазме, однако, механизм этого эффекта неизвестен (см. Таблицу 5 «Данные о фармакокинетических взаимодействия»). По данным клинических исследований, большинство пациентов применяли атазанавир и / или тенофовир, оба препарата, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравира, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдался у пациентов, получавших атазанавир и / или тенофовир, был обычно подобным профилю безопасности у пациентов, не применяли эти препараты.

Одновременное назначение Исентрессу с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравира за счет образования хелатов, что приводит к уменьшению уровней ралтегравира в плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6:00 после приема Исентрессу, значительно снижает уровень ралтегравира в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется. Одновременное применение Исентрессу с антациды, содержащие карбонат кальция, уменьшает уровне ралтегравира в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Исентрессу с антацидами, содержащие карбонат кальция, необходимости в коррекции дозы нет.

Одновременное назначение Исентрессу с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышению плазменных уровней ралтегравира (см. Таблицу 5 «Данные о фармакокинетических взаимодействия»). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях Фазы III, принимавших ингибиторы протонного насоса или блокаторы H2-рецепторов, были сравнительными с профилями безопасности в тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторов H2- рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 5. Данные о фармакокинетических взаимодействия

Особенности применения

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-заболевания и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная угнетение вируса при антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения Исентресс следует продолжать придерживаться соответствующих национальных мер безопасности для предупреждения передачи вируса.

В общем, наблюдалась значительная меж- и внутришньосубьектна вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, когда возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Относительно пациентов, которым ранее не проводилось лечение, являются ограниченные данные клинических исследований применения ралтегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальное направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует соблюдать меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют большую частоту случаев побочных явлений со стороны печени при комбинированной антиретровирусной терапии их состояние следует наблюдать согласно стандартной практикой. Если у таких пациентов признаки ухудшения течения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

С астосування препарата Исентресс пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и / или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнения движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клинических состояний или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: ЦМВ ретинит, общие или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название Pneumocystis carnii ) . Необходимо оценивать все симптомы воспалительных реакций и, если необходимо, назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях восстановления иммунитета: однако известность время до начала развития различен, и эти явления могут иметь место много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды . Одновременное применение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин . Следует с осторожностью назначать препарат Исентресс одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает уровень ралтегравира в плазме крови влияние на эффективность ралтегравира неизвестен. Однако если у взрослых пациентов одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Исентресс в 2 раза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации относительно одновременного применения Исентрессу и рифампицина у пациентов в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Кожные и аллергические реакции. Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших Исентресс одновременно с другими лекарствами, связанные с такими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, которые характеризовались сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение Исентрессу и других подозреваемых препаратов при появлении признаков или симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильного сыпи или сыпи, сопровождающееся лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, пузырей, поражение ротовой полости , конъюнктивита, отека лица, гепатита, эозинофилии, ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильного сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдается чаще при лечении пациентов, получающих схемы, содержащие Исентресс + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира или дарунавир без Исентрессу (см. Раздел «Побочные реакции»).

Лактоза. Препарат Исентресс содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или недостаточным всасыванием глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Умеренное количество данных, полученных у беременных женщин (от 300 до 1000 результатов беременности), указывает на отсутствие нарушений развития или признаков токсичности у плода или новорожденного ребенка, которые были бы связаны с применением ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в день. В экспериментах на животных для оценки влияния на репродуктивную функцию крыс и кроликов не наблюдалось признаки неблагоприятного влияния на развитие животных при пероральном применении ралтегравира во время органогенеза в дозах, вызвали системное воздействие, что примерно в 4 раза превышает системное влияние у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы 1200 мг. Поэтому в случае необходимости следует рассмотреть возможность применения ралтегравира во время беременности в дозе 400 мг 2 раза в день. Имеющиеся данные, полученные в постмаркетинговый период, позволяют предположить,

Регистрация случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния препарата Исентресс на мать и плод был создан Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

На основании проспективных сообщений, внесенных в реестр случаев применения антиретровирусных средств в период беременности (APR), в которых описывается более 500 случаев применения ралтегравира во время беременности, которая завершилась рождением живых детей (в том числе более 250 случаев применения этого препарата во время первого триместра беременности), не отмечалось разницы между общим риском появления врожденных дефектов при применении ралтегравира по сравнению с частотой врожденных дефектов - 2,7% - в контрольной группе женщин в США, включенных в программу анализа врожденных пороков в г.. Атланта (MACDP).

Период кормления грудью. Неизвестно, ралтегравир проникает в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко крыс. У крыс при введении самцы дозы 600 мг / кг / день средние концентрации активного вещества в молоке примерно в 3 раза превышают концентрации в материнской плазме.

Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Исентресс. Согласно общему правилу, не рекомендуется грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными матерями, с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

У некоторых пациентов возникало головокружение при применении режима лечения, включая Исентресс. Головокружение может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения Исентресс и дозы

Для перорального применения. Лечение препаратом Исентресс должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции. Исентресс следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Жевать, измельчать или делить таблетки на части Не рекомендуется. Исентресс принимать независимо от приема пищи.

Доза Исентрессу составляет 1 таблетку 400 мг 2 раза в день для лечения таких групп пациентов с ВИЧ-1 инфекцией:

• взрослые;
• дети с массой тела не менее 25 кг.

Если ребенок не может проглотить таблетку, покрытую оболочкой, возможно применение другой лекарственной формы - таблеток жевательных с соответствующим дозировкой.

Исентресс также представлен в лекарственной форме таблетки жевательные.

Для получения дополнительной информации по дозировке следует обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Исентресс, таблетки жевательные.

Максимальная доза таблеток жевательных составляет 300 мг дважды в день. Поскольку различные лекарственные формы препарата Исентресс имеют различные фармакокинетические профили, нельзя заменять таблетки жевательные на таблетки, покрытые оболочкой 400 мг.

Таблетки жевательные не изучали при лечении ВИЧ-инфекции у подростков (12-18 лет) и взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченная информация о применении ралтегравира пациентам пожилого возраста. Поэтому в этой популяции Исентресс следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Безопасность и эффективность ралтегравира не установлены у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Дети

Исентресс применять детям с массой тела не менее 25 кг.

Безопасность и эффективность применения таблеток ралтегравира по 400 мг для детей с массой тела менее 25 кг не установлена.

Передозировка

Есть специфической информации о лечении при передозировке препаратом Исентресс.

В случае передозировки рекомендованы стандартные поддерживающие мероприятия, например, удаление препарата, не впитался желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение при необходимости поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выводе ралтегравира нет.

Побочные эффекты

Профиль безопасности препарата Исентресс основывается на объединенных данных безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований III фазы с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования III фазы с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. В ходе лечения чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль и тошнота, которые возникали с частотой 5 % и более. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего, - синдром восстановления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших лечение, рекомендованную дозу Исентрессу 400 мг 2 раза в день в сочетании с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) применяли в 462 пациентов по сравнению с 237 пациентами, которые принимали плацебо в комбинации с ОФО. Во время двойного слепого лечения общий период последующего наблюдения составил 708 пациенто-лет в группе применения Исентрессу (400 мг 2 раза в день) и 244 пациенто-лет в группе применения плацебо.

Пациентам, которые ранее не лечились, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом клиническом исследовании применяли дозу 400 мг Исентрессу 2 раза в день в комбинации с фиксированной дозой эмтрицитабина 200 мг (+) 245 мг тенофовир в 281 пациента по сравнению с 282 пациентами, которым применяли 600 мг эфавиренца (EFV) на ночь в сочетании с эмтрицитабином (+) тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400 мг Исентрессу 2 раза в день, составил 1104 пациенто-лет, и 1036 пациенто-лет в группе, получавшей 600 мг эфавиренза на ночь.

В сводном анализе по пациентов, ранее не получавших лечения, показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составляли 3,9% у пациентов, получавших Исентресс + ОФО, и 4,6% у пациентов, получавших плацебо + ОФО.

У пациентов, ранее не получавших лечения, показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составляли 5% у пациентов, получавших Исентресс + эмтрицитабин (+) тенофовир, и 10% у пациентов, получавших эфавиренз + эмтрицитабин (+) тенофовир.

Побочные реакции, которые были признаны исследователями причинно-связанными с ралтегравира (монотерапия или в комбинации с ОФО), так же, как и побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении, приведены ниже системой орган-класс. Частота их возникновения определена как: часто - от ≥ 1/100 до <1/10, нечасто - от ≥ 1/1000 до <1/100, неизвестно - не могут быть определены в соответствии с полученными данными.

Таблица 6. Побочные реакции (ПР).

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался у пациентов с опытом лечения и у пациентов без опыта лечения, которые получали Исентресс вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были такими, что ожидались в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был похож в группах применения препарата Исентресс и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня КФК II-IV степени наблюдалось у пациентов, получавших Исентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолиз. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, или которые имеют какие-либо факторы риска, включая применение других препаратов, приводят к возникновению таких состояний (см. Раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекроза, в частности у лиц с обще известными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) однако известность время до начала различен и эти явления могут иметь место много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Для каждой из следующих клинических побочных реакций имел место по крайней мере один серьезный проявление: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, сыпь, независимо от причины, появлялся чаще у пациентов, получавших Исентресс + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира, или дарунавир без препарата Исентресс. Частота появления сыпи, признанного исследователем таким, что был вызван лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированы по экспозиции процента появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет а для связанного с приемом препарата сыпи составляли соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такого сыпи была от слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и / или гепатита С

В исследованиях фазы ИИИ было разрешено включение пациентов с опытом лечения (N = 114/699 или 16%; ВГВ = 6%, ВГС = 9%, ВГВ + ВГС = 1%) и опыт лечения (N = 34/563 или 6 %; ВГВ = 4%, ВГС = 2%, ВГВ + ВГС = 0,2%) с одновременным хроническим (но не острым) активным гепатитом В и / или гепатитом с, при условии, что показатели функциональной пробы печени на этапе включения не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В общем профиль безопасности препарата Исентресс был похож у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и / или гепатита С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В и / или С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В и / или гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе, у пациентов с опытом лечения отклонения по лабораторным показателям II степени или выше, представляющие ухудшение степени от начала показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно в 29%, 34% и 13% пациентов, имели сопутствующую инфекцию, которые лечились препаратом Исентресс, по сравнению с 11%, 10% и 9% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов без опыта лечения отклонения по лабораторным показателям II степени или выше, представляющие ухудшение степени от исходных показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно в 22%, 44% и 17% пациентов, имели сопутствующую инфекцию и лечились препаратом Исентресс по сравнению с 13%, 13% и 5% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс. имели место соответственно в 29%, 34% и 13% пациентов, имели сопутствующую инфекцию, которые лечились препаратом Исентресс, по сравнению с 11%, 10% и 9% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов без опыта лечения отклонения по лабораторным показателям II степени или выше, представляющие ухудшение степени от исходных показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно в 22%, 44% и 17% пациентов, имели сопутствующую инфекцию и лечились препаратом Исентресс по сравнению с 13%, 13% и 5% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс. имели место соответственно в 29%, 34% и 13% пациентов, имели сопутствующую инфекцию, которые лечились препаратом Исентресс, по сравнению с 11%, 10% и 9% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов без опыта лечения отклонения по лабораторным показателям II степени или выше, представляющие ухудшение степени от исходных показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно в 22%, 44% и 17% пациентов, имели сопутствующую инфекцию и лечились препаратом Исентресс по сравнению с 13%, 13% и 5% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс.

Следующие побочные реакции были определены в течение пост-маркетингового наблюдения, но не уведомлены как имеющие отношение к приему препарата, в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях Фазы III (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже существующей психиатрической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанный с приемом лекарств (DRESS), рабдомиолиз.

дети

Ралтегравир исследовали в 126 ВИЧ-1 инфицированных с опытом лечения антиретровирусными препаратами, детей и подростков в возрасте 2 - 18 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс. В 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность III степени, патологическое поведение и бессонница у одного пациента наблюдался связан с применением препарата аллергическая сыпь II степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей - АСТ IV степени и АЛТ III степени, которые были признаны серьезными.

Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет.

Ралтегравир также исследовали в 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. В этих 26 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, как у взрослых. У одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь III степени, что в результате привело к досрочному прерыванию терапии.

Срок годности Исентресс

2,5 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения Исентресс

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток, покрытых оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством против открытия флакона детьми. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Местонахождение производителя

Vaarderveg 39, 2031 BN, Харлем, Нидерланды.