Иринотекана гидрохлорид концентрат

Иринотекана гидрохлорид инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Иринотекана гидрохлорид концентрат 2 мл, 5 мл. Описание и применение Irinotekana gidrohlorid, аналоги и отзывы. Инструкция Иринотекана гидрохлорид концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства.

Код ATH L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Иринотекан является полусинтетической производной камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы И. Под действием карбоксилированный эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической по сравнению с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирует Репликационный вилку и вызывает цитотоксическое действие. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим для S-фазы клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN- 38 in vitro не распознаваемые в значительной степени мультирезистентным белком Р-гликопротеином и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Кроме того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivoпротив моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16 / С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих мультирезистентный белок Р-гликопротеин (винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика / фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении препарата «иринотекана гидрохлорид» (например, лейкопения и диарея), связанная с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена ​​значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, к которым снижались уровне лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

• Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного
SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в промоторе; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие, как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3-го и 4-й степени) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг / м2). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.

Пациентам, известны гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозе от 100 до 750 мг / м2 в виде 30-минутной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс из плазмы составлял 15 л / ч / м2, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) равен 157 л / м2. Период полувыведения в первой фазе трехфазной модели равен 12 мин, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равен 14,2 часа. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг / м2 средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг / мл для иринотекана и 56 г / мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг • ч / мл и 451 нг • ч / мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметров, полученных в ходе исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 растет пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro составляло примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Исследование баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом 14С, показали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи), 22% - с мочой.

Каждый из 2 нижченазваних путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозы:

- гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуроновых конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохрома P4503A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевои кислоты и похиднои первичного амина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производная аминопепнатоевои кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимую цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы после введения 200 мг / м2 иринотекана наблюдается такая же экспозиция препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг / м2 иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Клинические характеристики

Иринотекана гидрохлорид Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой - для пациентов, не получавших ранее химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

• в качестве монотерапии - для пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила оказалось неэффективным.

В сочетании с цетуксимабом «иринотекана гидрохлорид» применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы эпидермального фактора роста, пациентам, которые ранее не получавших лечения метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиновой кислотой и бевацизумабом «иринотекана гидрохлорид» применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) «иринотекана гидрохлорид» применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных компонентов препарата «иринотекана гидрохлорид».

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника (см. Раздел «Особенности применения»).

• Период кормления грудью.

• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.

• Тяжелая недостаточность костного мозга.

• Состояние здоровья по индексу ВОЗ> 2.

• Одновременное лечение зверобоем.

• Вакцинация против желтой лихорадки (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку «иринотекана гидрохлорид» оказывает антихолинэстеразной действие, препараты, также оказывают антихолинэстеразной действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки сульфаметонию и противодействовать нейромышечном блокированию недеполяризувальних препаратов.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P4503A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например, кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P4503A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана (см. Раздел «Особенности применения»). В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг / м2 вводили в сочетании со зверобоем ( Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %.

Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать международное нормализованное отношение. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение с препаратом « иринотекана гидрохлорид» .

- Вакцины против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом « иринотекана гидрохлорид» .

- Живые атенуйованих вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

- Фенитоин - из-за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Нижеуказанные лекарственные средства применять вместе с препаратом « иринотекана гидрохлорид» следует с осторожностью.

- Циклоспорин, такролимус - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы в связи с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Особенности применения

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеуказанных случаях «иринотекана гидрохлорид» необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с индексом общего состояния 2 по ВОЗ;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после применения препарата «иринотекана гидрохлорид», или в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата «иринотекана гидрохлорид». Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Проводить противодиарейными лечения необходимо в отделении, где пациенту вводили «иринотекана гидрохлорид». После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором ему вводили «иринотекана гидрохлорид».

Рекомендовано на сегодняшний день противодиарейными лечения заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно продолжаться меньше чем 12:00.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток / мм 3), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем)

- диарея, сохраняется в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

Во время лечения препаратом «иринотекана гидрохлорид» рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости горячки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура> 38 ° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм 3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. Раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Относительно пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза - см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения препаратом «иринотекана гидрохлорид» рекомендуется с профилактической целью применять антиблювотни препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, что сопровождается отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. Раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата п.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата «иринотекана гидрохлорид» рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациенты с факторами риска при лечении иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии по признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижение биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата «иринотекана гидрохлорид» следует подбирать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.

Пациенты не должны применять «иринотекана гидрохлорид» к исчезновению обструкции кишечника (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Заболевания сердца.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций, даже с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается применение инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергались масштабного облучения, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозировке.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять контрацепцию.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).

Применение в период беременности или кормления грудью

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять «иринотекана гидрохлорид» во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам - при лечении и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью.

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок животных. Неизвестно, выделяется иринотекан в грудное молоко. Поэтому, из-за вероятности возникновения побочных реакций у детей, кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата «иринотекана гидрохлорид» и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом но не работать с механизмами.

Способ применения Иринотекана гидрохлорид и дозы

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка к введения раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата «иринотекана гидрохлорид» следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в концентрате или в растворе есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, набирают калиброванным шприцем необходимое количество концентрата препарата «иринотекана гидрохлорид» из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии препарат «иринотекана гидрохлорид» обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или находящихся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно назначить еженедельную схему применения препарата (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) г. Рекомендовано доза препарата «иринотекана гидрохлорид» составляет 350 мг / м2, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения») .

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения) : эффективность и безопасность применения препарата «иринотекана гидрохлорид» в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) оценивали при применении «иринотекана гидрохлорида» и 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели (см. раздел «Фармакологические»). Рекомендуемая доза препарата «иринотекана гидрохлорид» составляет 180 мг / м2, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5-фторурацила. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Иринотекана гидрохлорид следует вводить после исчезновения всех побочных реакций степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака, Канада) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата «иринотекана гидрохлорид» и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели до исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеуказанных побочных реакций дозу препарата «иринотекана гидрохлорид» и / или 5-ФУ следует снизить на 15-20%:

- гематотоксичность (нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4-й степени, сопровождающееся лихорадкой 2-4-й степени), тромбоцитопения и лейкопения (4-й степени))

- негематологическая токсичность (3-4-й степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м2 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом «иринотекана гидрохлорид» следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤2 начальную дозу препарата «иринотекана гидрохлорид» необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинового времени, больше на 50%, клиренс иринотекана снижается (см. Раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому у этих пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата «иринотекана гидрохлорид» составляет 350 мг / м2.

• Для пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза препарата «иринотекана гидрохлорид» составляет 200 мг / м2.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять «иринотекана гидрохлорид» (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация по применению препарата «иринотекана гидрохлорид» в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применять «иринотекана гидрохлорид» пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют более внимательного наблюдения (см. Раздел «Особенности применения»).

Подобно другим противоопухолевых препаратов, «иринотекана гидрохлорид» следует готовить к применению и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузий на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки - следует немедленно промыть пораженное место водой.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяются к цитотоксическим препаратам.

Дети

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату «иринотекана гидрохлорид» не существует. Следует проводить интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные эффекты

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например угревая сыпь 88%).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным риском, сопровождавший добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4-й степеней тяжести по сравнению с применением только болюсного иринотекана / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные в таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто - побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия.

Часто - побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто - побочные реакции 3-4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.

Побочные реакции 3-го и 4-й степеней тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто - побочные реакции 3-го и 4-й степеней тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.

Перечисленные ниже побочные реакции, расценены как вероятно связанные с применением препарата «иринотекана гидрохлорид», наблюдались в 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м2, и 145 пациентов, получавших «иринотекана гидрохлорид» в комбинации с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг / м2.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу препарата «иринотекана гидрохлорид».

• Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения «иринотекана гидрохлорида».

• Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение ( Clostridium difficile ).

Тошнота и рвота.

• Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших антиблювотни средства.

• Комбинированная терапия: наблюдалась низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Обезвоживания.

Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата «иринотекана гидрохлорид» и / или лоперамида, наблюдались с такой частотой:

• монотерапия: менее чем у 10% пациентов;

• комбинированная терапия 3,4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

• Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов; при этом в 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов <500 клеток / мм 3). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм 3, а в 7,6% - ниже уровня 500 клеток / мм 3. Обычно полное выздоровление наступало в 22-й день. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдался в 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно в 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). Примерно в 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией, а в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно в 58,7% пациентов наблюдалась анемия (в 8% уровень гемоглобина был менее 8 г / дл, а в 0,9% - менее 6,5 г / л). В 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 000 / мм 3); в 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50 000 / мм 3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало в 22-й день.

• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов <500 клеток / мм 3). В течение циклов лечения, подвергались оценке, в 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм 3, а в 2,7% - ниже уровня 500 клеток / мм 3. Обычно полное выздоровление наступало до 7-8-го дня. В 3,4% пациентов в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения) примерно в 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией, а в одном случае привели к летальному исходу. В 97,2% пациентов развивалась анемия (в 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г / дл). Тромбоцитопения (<100 000 тромбоцитов / мм 3) наблюдалась у 32,6% пациентов в 21,8% циклов лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов <50 000 / мм 3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов при монотерапии и в 1,4% пациентов - при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, что возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата «иринотекана гидрохлорид». Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов - при комбинированной терапии. Четко установленного причинной связи с применением препарата «иринотекана гидрохлорид» не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов - при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги и парестезии.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение уровней аланинаминотрансферазы (15% пациентов), аспартатаминотрансферазы (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было 1-го или 2-й степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3-й степени наблюдалось соответственно в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4-й степени какого-либо показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Со стороны нервной системы.

В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанные с применением препарата «иринотекана гидрохлорид».

Побочные реакции, которые можно ожидать.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

• Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширение толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

Изредка наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

• Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и / или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичности тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

• Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.

• Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезии.

• Со стороны нервной системы.

У пациентов, получавших иринотекан, наблюдалось нарушение речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии в такое реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

• Исследования.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, преимущественно была связана с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (т.е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

Срок годности Иринотекана гидрохлорид

2 года.

Особые меры безопасности при хранении.

Раствор препарата «иринотекана гидрохлорид» в растворах для инъекций (0,9% раствор (масса / объем) натрия хлорида и 5% раствор (масса / объем) глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 28 дней при условии ограждения от действия света и хранения в контейнерах из полиэтилена низкой плотности или ПВХ-контейнерах при температуре 5-30 ° C. Было продемонстрировано, что при отсутствии защиты от света раствор сохраняет физико-химическую стабильность до 3 дней.

В то же время с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендуется готовить растворы для инфузий непосредственно перед введением и проводить инфузии можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не введено сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидизированных асептических условиях, то его следует хранить при температуре 2-8 ° C не более 24 часов.

Условия хранения Иринотекана гидрохлорид

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка

По 2 мл или 5 мл во флаконах, по 1 флакону в предупредительной пластиковой коробке и в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя

Украина, 61115, Харьковская обл., Город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.