Вимизим концентрат

Вимизим инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Вимизим концентрат 5 мл. Описание и применение Vimizim, аналоги и отзывы. Инструкция Вимизим концентрат утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: elosulfase alfa;

1 мл содержит 1 мг элосульфазы альфа; 1 флакон содержит 5 мг элосульфазы альфа;

вспомогательные вещества : натрия ацетат, тригидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, L-аргинина гидрохлорид сорбит (Е 420) полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующая, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты.

Код ATХ A16A B12.

Фармакологические свойства

Елосульфаза альфа - это рекомбинантная форма человеческой N -ацетилгалактозамин-6-сульфатазы ( rhGALNS ) товары в культуре клеток яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

механизм действия

Мукополисахаридоз - это группа расстройств лизосомальных хранения, вызванных недостаточностью специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма глюкозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз IVA типа (МПС IVA ) характеризуется отсутствием или значительным снижением активности N -ацетилгалактозамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы вызывает накопление субстратов ГАГ: кератинсульфату (КС) и хондроитин-6-сульфата ( C 6 S ) - в лизосомальных отделах клеток во всем организме. Накопление приводит к генерализованной клеточной, тканевой и органной дисфункции. Назначение елосульфазы альфа - обеспечить экзогенный фермент N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы, что увлекается лизосомами и усиливает катаболизм ГАГ (КС и C 6 S ). Интересы фермента клетками в лизосомы происходит с участием катиононезалежних рецепторов маннозы-6-фосфата, что приводит к восстановлению активности GALNS и клиренса КС и C 6 S .

Фармакологические.

В проведенных клинических исследованиях с применением Вимизиму оценивалось влияние лечения на системные проявления мукополисахаридоза IVA типа (МПС IVA) по разным доменам, включая выносливость, дыхательную функцию, скорость роста и подвижность, а также содержание КС в моче.

Всего в шести клинических исследованиях участвовали и принимали Вимизим 235 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA).

Безопасность и эффективность Вимизиму оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании 3 фазы с участием 176 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) в возрасте от 5 до 57 лет. У большинства пациентов отмечались низкий рост, пониженная выносливость и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. Для участия в исследовании отбирали пациентов, на начальном уровне могли пройти более 30 метров (м), но менее чем 325 м в 6-минутном тесте ходьбы (6 MWT).

Пациенты получали елосульфазу альфа по 2 мг / кг еженедельно (n = 58) или 2 мг / кг каждые две недели (n = 59) или плацебо (n = 59) в среднем за 24 недель. Перед каждой инфузией все пациенты принимали антигистаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение относительно исходного уровня расстоянии в 6 MWT сравнению с плацебо на 24-й неделе. Вторичными конечными точками были изменения относительно начального уровня результата 3-минутного теста подъем по лестнице (MSCT) и уровней КС в моче на 24-й неделе. Всего 173 пациентов были последовательно отобраны для участия в продолжении исследования, в котором пациенты получали 2 мг / кг елосульфазы альфа еженедельно или 2 мг / кг каждые две недели, после чего всех пациентов переводили на введение 2 мг / кг еженедельно при наличии результатов оценок на 24-й неделе.

Первичную и вторичные конечные точки оценивали на 24-й неделе (см. Таблицу 1). Смоделирован эффект лечения относительно расстояния, пройденного за 6 минут, по сравнению с плацебо, составлял 22,5 м (ДИ95, 4,0, 40,9; p = 0,0174) для пациентов, получавших лечение по схеме 2 мг / кг в неделю. Смоделирован эффект лечения по количеству ступенек, пройденных за 1 минуту по сравнению с плацебо, составил 1,1 ступени / мин (ДИ95, -2,1, 4,4; p = 0,4935) для пациентов, получавших лечение согласно схеме 2 мг / кг в неделю. Смоделирован эффект лечения по изменению в процентах уровня КС в моче по сравнению с плацебо, составил -40,7% (ДИ95, -49,0, -32,4; p <0,0001) для пациентов, получавших лечение согласно схеме 2 мг / кг в неделю. Отличие была самой между группами плацебо и еженедельного введения препарата относительно всех конечных точек.

Таблица 1

Результаты плацебо-контролируемого клинического исследования с введением исследуемого препарата в дозе 2 мг / кг в неделю

* Один пациент в группе Вимизиму выбыл после первой инфузии.

‡ Среднее значение, рассчитанное на основе модели сравнения Вимизиму и плацебо с поправкой на начальный уровень.

В дополнительных продолжениях исследований у пациентов, получавших елосульфазу альфа в дозе 2 мг / кг еженедельно, отмечалось сохранение первоначального улучшения относительно выносливости и устойчивое снижение уровня КС в моче в течение периода до 156 недель.

дети

Важно начать лечение как можно раньше.

Большинство пациентов, которые принимали Вимизим в ходе клинических исследований, принадлежали к возрастного диапазона детей и подростков (в возрасте от 5 до 17 лет). В открытом исследовании 15 детей с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA)до 5 лет (9 месяцев - <5 лет) получали 2 мг / кг Вимизиму один раз в неделю в течение 52 недель. Пациенты продолжали получать лечение в течение еще как минимум 52 недель в обсервационном исследовании длительного последующего наблюдения. Длительность лечения составила 104 недели. Результаты оценки безопасности и фармакодинамики у этих пациентов соответствуют результатам, полученным у пациентов в течение первых 52 недель (см. Раздел «Побочные реакции»). На начальном уровне среднее значение (± СО) нормализованной z-оценки роста в положении стоя составило -1,6 (± 1,61). После первых 52 недель лечения нормализована z-оценка роста в положении стоя составила 1,9 (± 1,62). На 104-й неделе лечения нормализована z-оценка роста в положении стоя составила 3,1 (± 1,13). Информацию по применению препарата детям см.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели елосульфазы альфа оценивали в 23 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA), которые еженедельно получали внутривенные инфузии 2 мг / кг елосульфазы альфа продолжительностью около 4:00 в течение 22 недель, и сравнивали показатели на 0-й неделе и 22-й неделе. На 22-й неделе средние значения AUC0-t и Cmax выросли на 181% и 192% соответственно, по сравнению с 0-й неделей.

Таблица 2

фармакокинетические свойства

1 AUC0-t - площадь под кривой «плазменная концентрация-время» от времени ноль до времени последней пригодной для определения концентрации;

2 Cmax - максимальная наблюдаемая плазменная концентрация;

3 CL - общий клиренс елосульфазы альфа после введения;

4 t1 / 2 - период полувыведения;

5 Tmax - время от нулевой до максимальной плазменной концентрации.

Метаболизм

Елосульфаза альфа - это белок, который, как ожидается, метаболически деградировать путем гидролиза пептидов. Согласно прогнозируется, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику елосульфазы альфа.

вывод

Вывод елосульфазы альфа почками считается незначительным метаболическим путем клиренса. Период полувыведения (t1 / 2) увеличивался с 7,52 минуты на 0-й неделе до 35,9 минуты на 22-й неделе. На 22-й неделе пациенты мужского и женского пола имели сопоставимый клиренс елосульфазы альфа без связанных с возрастом или массой тела тенденций. Оценивалось влияние антител на фармакокинетику елосульфазы альфа. Очевидной связи между общим титром антител и клиренсом елосульфазы обнаружено не было. Однако у пациентов с нейтрализующими антителами значение общего клиренса (CL) были ниже, а t1 / 2 - длиннее. Несмотря на изменения фармакокинетического профиля, присутствие нейтрализующих антител не влияла на фармакодинамику, эффективность или безопасность у пациентов, получавших лечение елосульфазою альфа.

Клинические характеристики

Вимизим Показания

Лечение мукополисахаридоза IVA типа (синдрома Моркио А, МПС IVA) у пациентов любого возраста.

Противопоказания

Гиперчувствительность, что представляет угрозу для жизни (анафилактические реакции), к действующему веществу или любых вспомогательных веществ (см. Раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований по изучению взаимодействия не проводилось.

Особенности применения

Анафилаксия и тяжелые аллергические реакции

В клинических исследованиях были случаи анафилаксии и тяжелых аллергических реакций. Таким образом, когда вводится елосульфаза альфа, необходимо обеспечить возможность быстрого предоставления соответствующей медицинской помощи. Если возникают такие реакции, инфузию прекращают и начинают соответствующее лечение. Следует соблюдать современных медицинских стандартов для оказания неотложной терапии. Необходима особая осторожность при повторном введении препарата пациентам, у которых во время инфузии развились аллергические реакции.

инфузионные реакции

Инфузионные реакции (ИР) были наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях. IP могут включать аллергические реакции. Перед инфузией пациентам следует принять антигистаминные препараты с антипиретиками или без (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Лечение ИР определяется тяжестью реакции и включает замедление или временную остановку инфузии и / или введения дополнительных антигистаминных средств, антипиретиков и / или кортикостероидов. Если возникает тяжелая ИР, инфузию немедленно останавливают и начинают соответствующее лечение. Повторное введение препарата после тяжелой реакции следует проводить с осторожностью и под наблюдением врача.

Компрессия спинного мозга / шейного отдела спинного мозга

В клинических исследованиях компрессия спинного мозга / шейного отдела спинного мозга наблюдалась как у пациентов, получавших лечение Вимизимом, так и у тех, кто получал плацебо. Необходимо осуществлять мониторинг состояния пациентов о симптомах компрессии спинного мозга / шейного отдела спинного мозга (включая боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить соответствующее клиническое лечение.

Диета с ограничением количества натрия

Это лекарственное средство содержит 8 мг натрия в 1 флаконе, что составляет 0,4% от рекомендованного ВОЗ суточного потребления натрия (2 г) для взрослых, и вводится разведенным в растворе натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инфузий ( см. раздел «Способ применения и дозы»). Это следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты с ограничением количества натрия.

Сорбит (E 420)

Это лекарственное средство содержит 100 мг сорбита в 1 флаконе, что эквивалентно 40 мг / кг. Пациентам с редкими состояниями, как врожденная непереносимость фруктозы, не следует принимать этот препарат, за исключением явной необходимости.

У младенцев и детей младшего возраста (до 2 лет) может быть недиагностированная наследственная непереносимость фруктозы. Внутривенное введение лекарственных средств, содержащих сорбит / фруктозу, может быть опасным для жизни. До начала лечения следует тщательно взвесить пользу лечения для ребенка и связанные с ним риски.

До начала применения этого лекарственного средства у каждого пациента необходимо собрать подробный анамнез в отношении симптомов наследственной непереносимости фруктозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Данные по применению Вимизиму беременным женщинам отсутствуют.

Результаты исследований на животных не показали никаких прямых или косвенных вредных воздействий препарата на беременность или эмбриофетальной развитие. Следует заметить, что эти исследования имеют ограниченное значение. В качестве меры пресечения желательно избегать применения Вимизиму во время беременности, кроме случаев, когда это крайне необходимо.

кормление грудью

Результаты проведенных исследований влияния на репродуктивную функцию животных показали, что елосульфаза альфа выводится в молоко. Неизвестно, выводится елосульфаза альфа в грудное молоко, но системная экспозиция через грудное молоко не ожидается. Учитывая отсутствие данных о человека, кормящим грудью, Вимизим следует применять, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск для ребенка.

фертильность

В доклинических исследованиях елосульфазы альфа нарушения фертильности не наблюдали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние Вимизиму на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительный. Во время инфузий Вимизиму наблюдалось головокружение если после инфузии появляется головокружение, это может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения Вимизим и дозы

Лечение Вимизимом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Вимизиму должен осуществлять подготовленный должным образом медицинский работник, способный оказывать неотложную медицинскую помощь. Для пациентов, которые хорошо переносят инфузии, можно рассмотреть введение препарата в домашних условиях под наблюдением должным образом подготовленного медицинского работника.

дозировка

Рекомендуемая доза елосульфазы альфа составляет 2 мг / кг массы тела с введением один раз в неделю. Общий объем инфузии следует вводить в течение примерно 4:00 (см. Таблицу 3).

Учитывая вероятность реакций гиперчувствительности к елосульфазы альфа, пациенты должны получить антигистаминные средства с антипиретиками или без в течение 30-60 минут до начала инфузии (см. Раздел «Особенности применения»).

особые популяции

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Безопасность и эффективность Вимизиму для пациентов старше 65 лет не установлено; альтернативную схему лечения для таких пациентов рекомендовать нельзя. Неизвестно, пациенты пожилого возраста переносят препарат иначе, чем молодые пациенты.

дети

Дозировка для педиатрических пациентов такое же, как и для взрослых. Имеющиеся на сегодня данные представлены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

способ применения

Только для внутривенных инфузий.

Пациентам с массой тела менее 25 кг раствор следует вводить в общем объеме 100 мл. Если препарат разведен в 100 мл, начальная скорость инфузии должна составлять 3 мл / час. Если больной хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минут согласно следующей схеме: сначала увеличить скорость до 6 мл / ч, затем каждые 15 минут на 6 мл / ч, пока не будет достигнуто максимальной скорости 36 мл / час.

Пациентам с массой тела 25 кг или более раствор следует вводить в общем объеме 250 мл. Если препарат разведен в 250 мл, начальная скорость инфузии должна составлять 6 мл / час. Если больной хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минут согласно следующей схеме: сначала увеличить скорость до 12 мл / ч, затем каждые 15 минут на 12 мл / ч, пока не будет достигнуто максимальной скорости 72 мл / час.

Таблица 3

Рекомендуемые объем и скорость инфузии *

Скорость инфузии можно увеличивать, если пациент хорошо ее переносит.

Инструкции по разведению лекарственного средства перед введением приведены в разделе «Подготовка инфузии Вимизиму».

Каждый флакон Вимизиму предназначен исключительно для одноразового применения. Вимизим необходимо развести раствором натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инфузий, соблюдая правила асептики. Разведенный раствор вводится пациенту с помощью набора для инфузии. Можно использовать набор для инфузии, оборудован встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.

Любой неиспользованный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Подготовка инфузии Вимизиму

Следует соблюдать правила асептики.

Вимизим необходимо развести перед введением.

Количество флаконов, которые нужно развести, зависит от массы тела конкретного пациента. Рекомендуемая доза составляет 2 мг / кг.

1. Количество флаконов, которые нужно развести в зависимости от массы тела конкретного пациента и рекомендованной дозы 2 мг / кг, определяют с помощью такого расчета:

• Масса тела пациента (кг), умноженная на 2 (мг / кг) = доза пациента (мг).
• Доза пациента (мг), разделенная на 1 (мг / мл концентрата Вимизиму) = общее количество миллилитров Вимизиму.
• Общее количество (мл) Вимизиму, разделена на 5 мл во флаконе = общее количество флаконов.

2. Рассчитанную общее количество флаконов округляют до следующего целого значения. Получают из холодильника соответствующее количество флаконов. НЕ нагревать флаконы и не обрабатывать их в микроволновой печи. НЕ встряхивать флаконы.
3. Контейнер для инфузий, содержащий раствор натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инфузий, считается пригодным для применения для внутривенного введения. Общий объем инфузии зависит от массы тела пациента.

• Пациентам с массой тела менее 25 кг раствор следует вводить в общем объеме 100 мл.
• Пациентам с массой тела 25 кг или более раствор следует вводить в общем объеме 250 мл.

4. Прежде чем отобрать Вимизим из флакона, осмотрите каждый флакон относительно наличия твердых частиц и изменения окраски. Поскольку это белковый раствор, возможна незначительная флокуляция (образование скоплений тонких прозрачных волокон). Раствор Вимизиму должен быть прозрачным или слегка опалесцирующая и бесцветным или бледно-желтым. Не использовать, если цвет раствора изменился или если в растворе присутствуют твердые частицы.
5. С инфузионного контейнера отбирают и уничтожают объем раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инфузий, который равен объему концентрата Вимизиму, что будет добавляться (100 мл или 250 мл в зависимости от массы тела пациента).
6. Рассчитан объем Вимизиму из соответствующего количества флаконов медленно и осторожно отбирают, чтобы предотвратить чрезмерное взбалтывании.
7. Вимизим медленно и осторожно добавляют в контейнер для инфузий, предотвращая взбалтывания.
8. Инфузионный контейнер осторожно вращают, чтобы обеспечить равномерное распределение Вимизиму. НЕ встряхивать раствор.
9. Разведенный раствор вводят пациенту с помощью набора для инфузии. Можно использовать набор для инфузии, оборудован встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.

Разбавленные растворы: химическая и физическая стабильность при применении была подтверждена в течение 24 часов при температуре 2-8 ° C, а затем до 24 часов при температуре 23-27 ° C.

С точки зрения микробиологической безопасности разведенный раствор следует использовать сразу. Если препарат не используется сразу, пользователь несет ответственность за сроки и условия хранения при использовании; обычно препарат следует хранить не более 24 часов при температуре 2-8 ° C, а затем - до 24 часов при температуре 23-27 ° C в течение введения.

Дети

Вимизим применяют для лечения детей. Для получения информации по применению детям см. раздел «Способ применения и дозы». Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Передозировка

В клинических исследованиях применяли дозы елосульфазы альфа до 4 мг / кг в неделю специфических признаков или симптомов после применения высоких доз препарата выявлено не было. Различий между профилями безопасности не наблюдалось. Лечение нежелательных реакций описано в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Побочные эффекты

Общий обзор профиля безопасности

В основу оценки нежелательных реакций положен опыт лечения 176 пациентов с мукополисахаридозом IVA типа (МПС IVA) в возрасте от 5 до 57 лет, получавших 2 мг / кг елосульфазы альфа один раз в неделю (n = 58), 2 мг / кг елосульфазы альфа один раз каждые две недели (n = 59) или плацебо (n = 59) в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования.

Большинство нежелательных реакций в клинических исследованиях составляли инфузионные реакции (ИР), определенные как реакции, возникающие после начала инфузии и к концу дня после инфузии. В клинических исследованиях наблюдались серьезные ИР, включающих анафилаксии, гиперчувствительность и рвота. Наиболее частыми симптомами ИР (наблюдались у ≥ 10% пациентов, получавших Вимизим, и чаще на ≥ 5% по сравнению с плацебо) были головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, озноб, боль в животе. В большинстве случаев ИР были легкими или средней тяжести и чаще наблюдались в течение первых 12 недель лечения с тенденцией к снижению частоты со временем.

Ниже указаны данные описывают нежелательные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение Вимизимом.

Частоту определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, нечасто - анафилаксия.

Со стороны нервной системы : очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта : очень часто - диарея, рвота, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, боль в животе, тошнота.

Со стороны костно-м ' мышечной системы и соединительных тканей : очень часто - oзноб; часто - миалгия.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто - лихорадка.

Описание отдельных побочных реакций

иммуногенность

В клинических исследованиях у всех пациентов развились антитела к елосульфазы альфа. Примерно у 80% отмечалось выработки нейтрализующих антител, способных ингибировать связывание елосульфазы альфа с катиононезалежним рецептором маннозы-6-фосфата. Во всех исследованиях со временем отмечалось стойкое улучшение показателей эффективности и снижения концентрации кератинсульфату (КС) в моче, несмотря на наличие антител к елосульфазы альфа. Взаимосвязи между высшими титрами антител или положительностью к нейтрализующих антител и уменьшением показателей эффективности или частотой анафилаксии или других реакций гиперчувствительности обнаружено не было. Антитела IgE к елосульфазы альфа были обнаружены в ≤ 10% пациентов, получавших лечение, и не всегда ассоциировались с анафилаксией или другими реакциями гиперчувствительности и / или прекращением лечения.

дети

У пациентов в возрасте <5 лет общий профиль безопасности Вимизиму в дозировке 2 мг / кг / нед соответствовал профилю безопасности Вимизиму в старших детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации препарата имеет большое значение. Процедура позволяет осуществлять длительный мониторинг соотношения польза / риск для этого лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых нежелательные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности Вимизим

3 года.

Условия хранения Вимизим

Хранить в холодильнике при температуре от 2 ° до 8 ° С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инфузий.

Упаковка

По 5 мл раствора в прозрачном стеклянном флаконе (I типа), закупоренной пробкой (бутилкаучук) и обжатом алюминиевой крышкой типа flip-off seal с пластиковым колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

БиоМарин Интернешнл Лимитед.

Местонахождение производителя

Шанбалли, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия.