Вильвио таблетки

Вильвио инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Вильвио таблетки 12,5 мг/75,0 мг/50,0 мг. Описание и применение Vil'vio, аналоги и отзывы. Инструкция Вильвио таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующие вещества: омбитасвир, паритапревир, ритонавир;

1 таблетка содержит омбитасвиру 12,5 мг, паритапревиру 75 мг, ритонавира 50 мг.

Вспомогательные вещества: кополивидон, витамин Е полиэтиленгликоль сукцинат, пропиленгликоля монолаурат, сорбитана монолаурат, кремния диоксид коллоидный (E 551), натрия стеарилфумарат, спирт поливиниловый, макрогол 3350, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета с тиснением «AV1» с одной стороны.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения гепатита С. Омбитасвир, паритапревир и ритонавир.

Код АТХ J05A P53.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Лекарственное средство Вильвио, который применяется в комбинации с дасабувиром, объединяет три противовирусные препараты прямого действия с различными механизмами действия и профилями резистентности, не перекрываются, мишенью этих препаратов является вирус гепатита С (ВГС) на многих этапах жизненного цикла вируса.

Ритонавир.

Ритонавир не имеет активности против ВГС. Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A, что повышает системную экспозицию субстрата CYP3A паритапревиру.

Омбитасвир.

Омбитасвир является ингибитором NS5A - белка ВГС, что играет ключевую роль в вирусной репликации.

Паритапревир.

Паритапревир является ингибитором протеазы NS3 / 4A ВГС, необходимой для протеолитического расщепления полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и играет ключевую роль в вирусной репликации.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства комбинации средства Вильвио с дасабувиром оценивали в здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. В таблице 1 приведены средние геометрические значения Cmax и AUC для омбитасвиру / паритапревиру / ритонавира 25 мг / 150 мг / 100 мг один раз в сутки с дасабувиром 250 мг два раза в сутки после нескольких применений вместе с пищей у здоровых добровольцев.

Абсорбция.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир абсорбировались после приема со средним значением Tmax примерно 4 - 5:00. Тогда как экспозиция омбитасвиру повышалась пропорционально дозе, экспозиция паритапревиру и ритонавира повышалась более чем пропорционально дозе. Накопление является минимальным для омбитасвиру и примерно в 1,5 - 2 раза выше для ритонавира и паритапревиру. Фармакокинетический равновесное состояние для комбинации достигается через 12 дней приема.

Биодоступность омбитасвиру и паритапревиру в составе лекарственного средства Вильвио составляла 50% при применении вместе с пищей.

Влияние паритапревиру / ритонавира на омбитасвир и дасабувир.

В присутствии паритапревиру / ритонавира экспозиция дасабувиру снижается на 50 - 60%, тогда как экспозиция омбитасвиру растет на 31 - 47%.

Влияние омбитасвиру на паритапревир / ритонавир и дасабувир.

В присутствии омбитасвиру экспозиция паритапревиру менялась несущественно (5 - 27%), тогда как экспозиция дасабувиру росла примерно на 30%.

Влияние дасабувиру на паритапревир / ритонавир и омбитасвир.

В присутствии дасабувиру экспозиция паритапревиру увеличивается на 50 - 65%, изменений в экспозиции омбитасвиру не происходило.

Влияние пищи.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир следует применять одновременно с приемом пищи. Во всех клинических испытаниях омбитасвир, паритапревир и ритонавир принимали вместе с пищей.

По сравнению с приемом натощак, применение омбитасвиру, паритапревиру, ритонавира вместе с пищей повышало среднюю экспозицию (AUC) на 82%, 211% и 49% соответственно. Повышение экспозиции не зависело от типа пищи (умеренное содержание жиров по сравнению с высоким содержанием жиров) и ее калорийности (600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Для максимизации экспозиции Вильвио следует принимать вместе с пищей без учета содержания жира или калорий.

Распределение.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир в значительной степени связываются с белками плазмы. Связывание с белками плазмы не претерпит существенных изменений у пациентов с нарушением функции почек или печени. Коэффициент концентрации в плазме крови человека составлял от 0,6 до 0,8, что указывает на преимущественное распределение омбитасвиру и паритапревиру в плазме цельной крови.

Омбитасвир примерно на 99,9% связывался с белками плазмы крови. Паритапревир примерно на 97-98,6% связывался с белками плазмы крови человека. Ритонавир более чем на 99% связывался с белками плазмы крови человека.

Данные in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом печеночных транспортеров захвата OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение.

Омбитасвир.

Омбитасвир метаболизируется путем амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг 14C-омбитасвиру без других препаратов выходной препарат в неизмененном виде оговаривал 8,9% суммарной радиоактивности в плазме человека; всего в плазме крови было идентифицировано 13 метаболитов омбитасвиру. Считается, что эти метаболиты не имеют противовирусной активности или нецелевой фармакологической активности.

После приема комбинации омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него период полувыведения омбитасвиру составлял примерно 21 - 25 часов. После приема дозы 25 мг 14C-омбитасвиру примерно 90% радиоактивного вещества выводилось с калом и 2% с мочой. Омбитасвир в неизмененном виде оговаривал 88% радиоактивности в кале, что указывает на то, что экскреция с желчью является основным путем выведения омбитасвиру.

Паритапревир.

Паритапревир метаболизируется с помощью CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200 мг / 100 мг 14C-паритапревиру / ритонавира у людей выходной препарат был основным циркулирующим компонентом и оговаривал примерно 90% радиоактивности в плазме. В циркулирующей крови было обнаружено менее 5 второстепенных метаболитов паритапревиру, которые обусловливали примерно 10% радиоактивности в плазме. Считается, что эти метаболиты не имеют противовирусной активности.

После приема комбинации омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него период полувыведения паритапревиру составлял примерно 5,5 часа. После приема 200 мг 14C-паритапревиру вместе со 100 мг ритонавира примерно 88% радиоактивного вещества выводилось с калом и незначительное количество (8,8%) с мочой. Метаболизм и экскреция исходного препарата с желчью способствовали выведению паритапревиру.

Ритонавир.

Ритонавир метаболизируется с помощью CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. Почти вся радиоактивность в плазме крови человека после однократного приема раствора с 600 мг 14C-ритонавира была обусловлена ​​ритонавиром в неизмененном виде.

После приема ритонавира вместе с омбитасвиром и паритапревиром период полувыведения ритонавира составлял примерно 4:00. После однократного приема дозы 600 мг 14C-ритонавира в виде перорального раствора 86,4% радиоактивного вещества выводилось с калом и 11,3% дозы экскретировалось с мочой.

Данные взаимодействия in vitro.

Омбитасвир и паритапревир НЕ ингибируют транспортер органических анионов (OAT1) in vivo . Ожидается, что в клинически значимых концентрациях они также не ингибируют транспортеры органических катионов (OCT1 и OCT2), транспортеры органических анионов (OAT3) или белки экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE1 и MATE2K). Ритонавир не ингибируется OAT1 и ожидается, что в клинически значимых концентрациях он также не ингибирует OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K.

Особые группы пациентов.

• • • • летнего возраста.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях III фазы, было обнаружено, что увеличение или уменьшение возраста на 10 лет относительно 54 лет (медианы возраста пациентов в исследованиях третьей фазы) приводит к изменению показателей экспозиции омбитасвиру примерно на 10% и изменения экспозиции паритапревиру на ≤20%. Информация о фармакокинетики у пациентов в возрасте> 75 лет отсутствует.

• • • • или масса тела.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях III фазы, было обнаружено, что у пациентов женского пола показатели экспозиции омбитасвиру, паритапревиру и ритонавира были примерно на 55%, 100% и 15% выше, чем у пациентов мужского пола. Однако потребности в коррекции дозы в зависимости от пола нет. Изменение массы тела на 10 кг относительно 76 кг (медиана массы тела в исследованиях третьей фазы) приводит к изменению показателей экспозиции омбитасвиру на <10%, не меняет экспозицию паритапревиру. Масса тела не является достоверным предиктором экспозиции ритонавира.

• • • • или этническая принадлежность.

В результате популяционного анализа фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях III фазы, было обнаружено, что пациенты монголоидной расы имели на 18% - 21% выше экспозиции омбитасвиру и на 37% - 39% выше экспозиции паритапревиру, чем представители других рас. Экспозиции ритонавира у пациентов различных рас были сопоставимыми.

• • • • функции почек.

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек изменения в экспозиции омбитасвиру, паритапревиру и ритонавира НЕ считались клинически значимыми. Ограниченные данные по пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывают на отсутствие клинически значимых изменений в экспозиции. Для ВГС-инфицированных пациентов с легкой, умеренной или тяжелым нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, коррекция дозы лекарственного средства Вильвио, который принимают с дасабувиром или без него, не нужно.

Фармакокинетику комбинации омбитасвиру 25 мг паритапревиру 150 мг ритонавира 100 мг с дасабувиром 400 мг или без него оценивали у пациентов с легкой (клиренс креатинина 60 -89 мл / мин), умеренным (КК 30 - 59 мл / мин) и тяжелой ( КК 15 - 29 мл / мин) нарушением функции почек.

Назначение лекарственного средства Вильвио с дасабувиром.

Показатели экспозиции омбитасвиру у пациентов с легкой, умеренной и тяжелым нарушением функции почек были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Значение Cmax паритапревиру были сопоставимы, но значение AUC были на 19%, 33% и 45% выше в случае легкого, умеренного или тяжелого нарушения функции почек соответственно. Плазменные концентрации ритонавира повышались при ухудшении функции почек значение Cmax и AUC были на 26% - 42%, 48% - 80% и 66% - 114% выше у пациентов с легкой, умеренной и тяжелым нарушением функции почек соответственно.

Назначение лекарственного средства Вильвио.

После приема препарата Вильвио изменения показателей экспозиции омбитасвиру, паритапревиру и ритонавира у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек были подобны тем, которые наблюдались при применении лекарственного средства Вильвио вместе с дасабувиром, но не считались клинически значимыми.

• • • • функции печени.

У пациентов с легким (класс А по Чайлд - Пью) и умеренным (класс В по Чайлд - Пью) нарушением функции печени изменения в экспозиции омбитасвиру, паритапревиру и ритонавира НЕ считались клинически значимыми. Для ВГС-инфицированных пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени коррекции дозы лекарственного средства Вильвио или дасабувиру не нужно.

Назначение лекарственного средства Вильвио с дасабувиром.

Фармакокинетику комбинации омбитасвиру 25 мг паритапревиру 200 мг ритонавира 100 мг с дасабувиром 400 мг оценивали у пациентов с легкой (класс А по Чайлд - Пью), умеренным (класс В по Чайлд - Пью) и тяжелым (класс С по Чайлд - Пью) нарушением функции печени.

У пациентов с легким нарушением функции печени средние значения Cmax и AUC паритапревиру, ритонавира и омбитасвиру снизились на 29% - 48%, 34% - 38% и до 8% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени средние значения Cmax и AUC омбитасвиру и ритонавира снизились на 29% - 30% и 30% - 33% соответственно, тогда как средние значения Cmax и AUC паритапревиру повысились на 26% - 62% по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени Cmax и AUC паритапревиру повышались в 3,2-9,5 раза; значение Cmax ритонавира уменьшались на 35%, а AUC - повышались на 13% показатели Cmax и AUC омбитасвиру уменьшались на 68% и 54% соответственно.

Таким образом, лекарственное средство Вильвио нельзя применять пациентам с умеренным и выраженным нарушение функции печени (класс В и С по Чайлд - Пью) (см. Раздел «Противопоказания»).

Назначение лекарственного средства Вильвио.

Фармакокинетика комбинации омбитасвиру 25 мг паритапревиру 200 мг ритонавира 100 мг у пациентов с легкой (класс А по Чайлд - Пью), умеренным (класс В по Чайлд - Пью) и тяжелым (класс С по Чайлд - Пью ) нарушением функции печени не оценивалась. Результаты оценки фармакокинетики комбинации 25 мг омбитасвиру, 200 мг паритапревиру и 100 мг ритонавира с 400 мг дасабувиру могут быть экстраполированы на комбинацию 25 мг омбитасвиру, 200 мг паритапревиру и 100 мг ритонавира.

Дети.

Фармакокинетика лекарственного средства Вильвио у детей не исследовалась.

Клинические характеристики

Вильвио Показания

Лечение хронического вирусного гепатита C (ХВГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными средствами. Для получения подробной информации о генотип-специфической активности смотри разделы «Особые меры безопасности» и «Способ применения и дозы».

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому активного или неактивного компонента препарата.
• Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (классы В и С по Чайлд - Пью).
• Одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол, например, такими, содержащиеся в большинстве пероральных контрацептивов или контрацептивных вагинальных кольцах.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышение плазменных уровней которых ассоциируется с развитием серьезных и опасных для жизни побочных эффектов. К таковым относятся: альфузозином гидрохлорид, апалутамид, амиодарон, астемизол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхицин (для пациентов с нарушением функции почек или печени), дизопирамид, дронедарон, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргометрин, фузидиевая кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин , ломитапид, луразидон, пероральный мидазолам, триазолам, пимозид, кветиапин, хинидин, ранолазин, сальметерол, силденафил (для лечения легочной артериальной гипертензии), тикагрелор.
• Одновременное применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, которые являются умеренными или сильными индукторами ферментов, может снизить концентрацию омбитасвиру, паритапревиру и ритонавира в плазме крови и привести к снижению их терапевтического эффекта. Например: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин, этравирин, ензалутамид, митотан, рифампицин, препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• Одновременное применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами CYP3А4 и могут привести к повышению концентрации паритапревиру в плазме крови. Например: кобицистат, индинавир, лопинавир / ритонавир, саквинавир, типранавир, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, кониваптан.
• Одновременное применение Вильвио в комбинации с дасабувиром и препаратами, которые являются мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил), может повышать концентрацию дасабувиру в плазме.
• Одновременное применение Вильвио в комбинации с дасабувиром и препаратами, которые являются мощными индукторами CYP2C8, может значительно снизить концентрацию дасабувиру в плазме.

Если лекарственное средство Вильвио назначается вместе с рибавирином, то следует также учитывать противопоказания к применению рибавирина. Для получения подробной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вильвио можно применять с дасабувиром или без него. При одновременном применении они взаимное влияние. Итак, профиль взаимодействия компонентов следует рассматривать как комбинацию.

• • • взаимодействие.

Одновременное применение с индукторами ферментов может увеличивать риск появления нежелательных явлений и повышение АЛТ. Одновременное применение с этинилэстрадиола может увеличивать риск повышения АЛТ. Примеры индукторов ферментов, одновременное назначение которых противопоказано, приведенные в разделе «Противопоказания».

• • • взаимодействие.
    • лекарственного средства Вильвио на другие препараты.

Исследование взаимодействия препаратов in vivo оценивали совокупный эффект всей композиции, включая ритонавир.

В следующем разделе описаны некоторые транспортные молекулы и метаболические ферменты, на которые влияет лекарственное средство Вильвио в сочетании с дасабувиром или без него. Ниже приведена информация о потенциальных взаимодействий с другими лекарственными средствами и коррекции доз.

• • • • средства, которые метаболизируются с помощью CYP3A4.

Ритонавир является мощным ингибитором CYP3A. Одновременное применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или отдельно) с лекарственными средствами, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP3A, может привести к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A и повышение плазменных уровней которых ассоциируется с развитием серьезных нежелательных явлений, противопоказано.

Субстраты CYP3A, которые оценивались в исследованиях взаимодействия препаратов и могут потребовать корректировки дозы и / или клинического мониторинга, включают циклоспорин, такролимус, сиролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам. Примеры других субстратов CYP3A4, которые могут потребовать корректировки дозы и / или клинического мониторинга, включают блокаторы кальциевых каналов (например нифедипин) и тразодон. Хотя бупренорфин и золпидем также метаболизируются CYP3A, исследования взаимодействий препаратов указывают на то, что корректировка дозы не требуется в случае сопутствующего применения этих лекарственных средств вместе с Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него.

• • • • средства, транспортируемых с помощью OATP и OCT1.

Паритапревир является ингибитором печеночных транспортеров захвата OATP1B1 и OATP1B3, а паритапревир и ритонавир являются ингибиторами OATP2B1. Ритонавир является ингибитором OCT1 in vitro , но клиническая значимость неизвестна. Одновременное применение лекарственного средства Вильвио (в комбинации с дасабувиром или самостоятельно) с лекарственными средствами, которые являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 или OCT1, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортеров, потенциально требует корректировки дозы / клинического мониторинга. Такие лекарственные средства включают некоторые статины, фексофенадин, репаглинид и антагонисты рецепторов ангиотензина II (например валзартан).

Субстраты OATP1B1 / 3, которые оценивались в исследованиях взаимодействия, включают правастатин и розувастатин.

• • • • средства, транспортируемых с помощью BCRP.

Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами BCRP in vivo . Одновременное применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или самостоятельно) вместе с лекарственными средствами, которые являются субстратами BCRP, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортеров, потенциально требует корректировки дозы / клинического мониторинга. Такие лекарственные средства включают сульфасалазин, иматиниб и некоторые статины.

Субстраты BCRP, которые оценивались в исследованиях взаимодействия, включают розувастатин.

• • • • средства, транспортируемых с помощью P-gp в кишечнике.

Хотя паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами P-gp in vitro , не было отмечено существенного изменения в экспозиции субстрата P-gp дигоксина в случае его применения одновременно с Вильвио и дасабувиром. Однако одновременное применение дигоксина с Вильвио без дасабувиру может привести к повышению плазменных концентраций. Вильвио может повышать плазменную экспозицию лекарственных средств, чувствительных к изменению активности кишечного P-gp (таких как дабигатрана этексилат).

• • • • средства, которые метаболизируются путем глюкуронизации (UGT1A1).

Паритапревир, омбитасвир и дасабувир являются ингибиторами UGT1A1. Одновременное применение Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него и лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом с помощью UGT1A1, приводит к повышению плазменных концентраций таких лекарственных средств. Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном (например, левотироксин) рекомендован регулярный клинический мониторинг.

Лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP2C19.

Одновременное применение с Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него может снизить экспозицию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2C19 (например, лансопразол, эзомепразол, S-мефенитоин), что может потребовать коррекции дозы / клинического мониторинга. Субстраты CYP2C19, оценены в исследованиях взаимодействия, включают омепразол и эсциталопрам.

• • • • средства, которые метаболизируются с помощью CYP2C9.

Лекарственное средство Вильвио, что применялся в комбинации с дасабувиром или без него, не влиял на экспозицию субстрата CYP2C9 варфарина. Ожидается, что другие субстраты CYP2C9, такие как НПВС (например ибупрофен), противодиабетические средства (например глимепирид, глiпiзид), не требуют коррекции дозы.

• • • • средства, которые метаболизируются с помощью CYP2D6 или CYP1A2.

Лекарственное средство Вильвио, что применялся в комбинации с дасабувиром или без него, не влиял на экспозицию субстрата CYP2D6 / CYP1A2 дулоксетина. Экспозиция циклобензаприну, субстрата CYP1A2, уменьшается. Для других субстратов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофиллин и кофеин) могут потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы. Ожидается, что для субстратов CYP2D6 (например, дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) коррекции дозы не требуется.

• • • • средства, которые экскретируются почками с помощью транспортных белков.

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир НЕ ингибируют транспортер органических анионов (OAT1) in vivo , что подтверждается отсутствием взаимодействия с тенофовиром (субстратом OAT1). Исследования in vitro показывают, что омбитасвир, паритапревир и ритонавир в клинически значимых концентрациях не является ингибиторами транспортеров органических катионов (OCT2), транспортеров органических анионов (OAT3) или белков экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE1 и MATE2K).

Таким образом, ожидается, что Вильвио с дасабувиром или без него не влияет на препараты, которые экскретируются главным образом почками с помощью этих транспортеров.

• • • других лекарственных средств на фармакокинетику омбитасвиру, паритапревиру и дасабувиру.
      • средства, ингибирующие CYP3A4.

Одновременное применение Вильвио (в комбинации с дасабувиром или отдельно) вместе с мощными ингибиторами CYP3A может повышать концентрации паритапревиру.

• • • • ферментов.

Считается, что одновременное применение Вильвио и дасабувиру с лекарственными средствами, которые являются мощными или умеренными индукторами ферментов, приводит к снижению плазменных концентраций омбитасвиру, паритапревиру, ритонавира и дасабувиру и уменьшения их терапевтического эффекта. Противопоказаны индукторы ферментов представлены в разделе «Противопоказания».

• • • • средства, ингибирующие CYP3A4 и транспортные белки.

Паритапревир метаболизируется с помощью CYP3A4 и выводится с желчью (субстрат печеночных транспортеров OATP1B1, P-gp и BCRР). Следует быть очень внимательными при сопутствующего применения Вильвио с другими лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами нескольких транспортеров (P-gp, BCRP и / или OATP1B1 / OATP1B3). Эти лекарственные средства могут приводить к клинически значимому повышению экспозиции паритапревиру (например, ритонавир с атазанавиром, эритромицин, дилтиазем или верапамил).

• • • • средства, ингибирующие транспортные белки.

Мощные ингибиторы P-gp, BCRP, OATP1B1 и / или OATP1B3 способны повышать экспозицию паритапревиру. Ожидается, что ингибирование этих транспортеров не приведет к клинически значимому повышению экспозиции омбитасвиру и дасабувиру.

• • • • которые получают антагонисты витамина К.

Поскольку функция печени может меняться во время лечения Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него, рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

• • • и потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Рекомендации по одновременному применению Вильвио с дасабувиром или без него в сочетании с другими лекарственными средствами приведены ниже. Относительно препаратов, противопоказанных к одновременного применения с Вильвио, обратитесь к разделу «Противопоказания». Коррекция дозы омбитасвиру / паритапревиру / ритонавира и дасабувиру не нужна при одновременном применении с лекарственными средствами, приведены ниже.

Если на фоне приема Вильвио в комбинации с дасабувиром или без него пациент уже принимает или начинает принимать другое лекарственное средство (средства), для которого ожидается потенциальная взаимодействие препаратов, следует рассмотреть возможность коррекции дозы сопутствующего лекарственного средства (средств) или соответствующего клинического мониторинга.

Если корректировка дозы сопутствующего лекарственного средства обусловлено лечением Вильвио или Вильвио с дасабувиром, следует провести повторное корректировки дозы после завершения приема Вильвио с дасабувиром или без него. Ниже показано изменения концентрации Вильвио, дасабувиру и сопутствующих препаратов.

Взаимодействие оценивалась для Вильвио с дасабувиром, но не для Вильвио без дасабувиру с карбамазепином, фуросемид, золпидемом, дарунавир (два раза в сутки), дарунавир (применение вечером), атазанавиром (применение вечером), рилпивирином, абакавиром / ламивудином, долутагревиром, метформином, сульфаметоксазол / триметопримом, циклобензаприном, каризопродол, гидрокодоном / парацетамолом или диазепамом.

Таким образом, для этих лекарственных средств результаты взаимодействия и рекомендации по дозировке Вильвио с дасабувиром могут быть экстраполированы на режим лечения Вильвио без дасабувиру.

Стрелки указывают направление изменения в экспозиции (Cmax и AUC) для Вильвио и других лекарственных средств, применяемых одновременно: ↑ - повышение (более чем на 20%), ↓ - снижение (более чем на 20%), ↔ - без изменений или изменения менее чем на 20%. Этот список не является исчерпывающим.

Антагонист альфа 1 -адренорецепторов.

Альфузозин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ альфузозином. Одновременное применение противопоказано.

Аминосалицилата.

Сульфасалазин (ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовался. Ожидается ↑ сульфасалазина. Сульфасалазин применять с осторожностью.

Блокаторы рецепторов ангиотензина.

Валзартан, лозартан, кандезартан (ингибирование OATP1B и / или CYP3A4 паритапревиром). Не исследовался. Ожидается ↑ валзартану, ↑ лозартана, ↑ кандезартана. Рекомендуемый клинический мониторинг и снижение дозы блокаторов рецепторов ангиотензина.

Противоаритмические средства.

Амиодарон, дизопирамид, дронедарон, хинидин, ранолазин (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ амиодарон, ↑ дизопирамид, ↑ дронедарон, ↑ хинидин, ↑ ранолазин. Одновременное применение противопоказано.

Бепридил, лидокаин (системно), пропафенон. Ожидается ↑ бепридил, ↑ лидокаин, ↑ пропафенона. Рекомендуется снизить дозу антиаритмических средств и контролировать их терапевтическую концентрацию в крови.

Дигоксин 0,5 мг разовая доза (ингибирование P-gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: ожидается ↔ дигоксин, Cmax 1,15 (1,04-1,27), AUC 1,16 (1,09-1,23), Ctrough 1,01 (0,97-1,05) ; ↔ омбитасвир, Cmax 1,03 (0,97-1,10), AUC 1,00 (0,98-1,03), Ctrough 0,99 (0,96-1,02) ↔ паритапревир, Cmax 0,92 (0,80-1,06), AUC 0,94 (0,81-1,08), Ctrough 0,92 (0,82-1,02) ↔ дасабувир, Cmax 0,99 (0,92-1,07), AUC 0,97 (0,91-1,02), Ctrough 0,99 (0,92-1,07) Коррекция дозы не требуется, рекомендуется надлежащий мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови. Вильвио без дасабувиру: ↑ дигоксин, Cmax 1,58 (1,43-1,73), AUC 1,36 (1,21-1,54), Ctrough 1,24 (1,07-1,43) ↔ омбитасвир, ↔ паритапревир, сила воздействия была такая же, как и при применении Вильвио с дасабувиром. Снизить дозу дигоксина на 30-50%.

Антибиотики (системное применение).

Кларитромицин, телитромицин (ингибирование CYP3A4 / P-gp кларитромицином и ритонавиром.

Не исследовался. Ожидается ↑ кларитромицин, ↑ телитромицин, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Эритромицин (ингибирование CYP3A4 / P-gp эритромицин, паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовался. Ожидается ↑ эритромицин, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир.

Применение Вильвио с дасабувиром или без него вместе с эритромицином может привести к повышению концентрации эритромицина и паритапревиру. Применять с осторожностью.

Фузидиевая кислота (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ фузидиевая кислота. Одновременное применение противопоказано.

Сульфаметоксазол, триметоприм 800/160 мг два раза в сутки (увеличение концентрации дасабувиру, возможно, через CYP2C8 ингибирования триметопримом). Вильвио с дасабувиром: ↑ сульфаметоксазол, Cmax 1,21 (1,15-1,28), AUC 1,17 (1,14-1,20), Ctrough 1,15 (1,10-1,20) ↑ триметоприм, Cmax 1,17 (1,12-1,22), AUC 1,22 (1,18-1,26), Ctrough 1,25 (1,19-1,31) ↔ омбитасвир, Cmax 0,88 (0,83-0,94), AUC 0,85 (0,80-0,90) ↓ паритапревир, Cmax 0,78 (0,61-1,01), AUC 0,87 (0,72-1,06) ↑ дасабувир, Cmax 1,15 (1,02-1,31), AUC 1,33 (1,23-1,44). Вильвио без дасабувиру: не исследовалось. Ожидается такое же влияние как при применении с Вильвио с или без дасабувиру. Не нужно корректировать дозу при применении с Вильвио с или без дасабувиром.

Противоопухолевые средства.

Енкорафениб, ибрутиниб, фостаматиниб, ивосидениб (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ енкорафениб, ↑ ибрутиниб, ↑ фостаматиниб, ↑ ивосидениб. Одновременное применение может повысить риск возникновения побочных реакций.

Апалутамид, ензалутамид, митотан (индуцирования CYP3A4 апалутамидом, ензалутамидом или митотаном). Не исследовался. Ожидается ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Иматиниб (ингибирование BCRP паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). Не исследовался. Ожидается ↑ иматиниб. Рекомендуемый клинический мониторинг и снижение дозы иматиниба.

Антикоагулянты.

Варфарин (5 мг разовая доза и другие антагонисты витамина К). ↔ R-варфарин, Cmax 1,05 (0,95-1,17), AUC 0,88 (0,81-0,95), Ctrough 0,94 (0,84-1,05) ↔ S-варфарин, Cmax 0,96 (0,85-1,08), AUC 0,88 (0,81-0,96), Ctrough 0,95 (0,88-1,02) ↔ омбитасвир, Cmax 0,94 (0,89-1,00), AUC 0,96 (0,93-1,00), Ctrough 0,98 (0,95-1,02) ↔ паритапревир Cmax 0,98 (0,82-1,18), AUC 1,07 (0,89-1,27), Ctrough 0,96 (0,85-1,09) ↔ дасабувир, Cmax 0,97 (0,89-1,06), AUC 0,98 (0,91-1,06), Ctrough 1,03 (0,94-1,13).

Никаких изменений фармакокинетики варфарина не ожидается. Рекомендуемый надлежащий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) для всех антагонистов витамина К через изменения функции печени во время лечения Вильвио с дасабувиром или без него.

Дабигатрана этексилат ( ингибирование кишечного P-gp паритапревиром и ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ дабигатрана этексилат. Вильвио без дасабувиру может повышать плазменные концентрации дабигатрана этексилат. Применять с осторожностью.

Флуиндион. ↓ флуиндион. Рекомендуемый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Противосудорожные средства.

Карбамазепин 200 мг 1 раз в день с последующим применением 200 мг два раза в день (индуцирования CYP3A4 карбамазепином). ↔ карбамазепин, Cmax 1,10 (1,07-1,14), AUC 1,17 (1,13-1,22), Ctrough 1,35 (1,27-1,45) ↓ карбамазепин 10,11 - эпоксид, Cmax 0,84 (0,82-0,87), AUC 0,75 (0,73-0,77), Ctrough 0,57 (0,54-0,61) ↓ омбитасвир Cmax 0,69 (0,61-0,78), AUC 0,69 (0,64-0,74) ↓ паритапревир Cmax 0,34 (0,25-0,48), AUC 0,30 (0,23-0,38) ↓ дасабувир Cmax 0,45 (0,41-0,50), AUC 0,30 (0,28-0,33). Одновременное применение противопоказано.

Фенобарбитал (индуцирования CYP3A4 фенобарбиталом). Не исследовался. Ожидается ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Фенитоин (индуцирования CYP3A4 фенитоином). Не исследовался. Ожидается ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

S-мефенитоин (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↓ S-мефенитоин. Для S-мефенитоин могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Антидепрессанты.

Эсциталопрам (10 мг разовая доза). Вильвио + дасабувир: ↔ эсциталопрам, Cmax 1,00 (0,96-1,05), AUC 0,87 (0,80-0,95) ↑ S-десметилциталопрам, Cmax 1,15 (1,10-1,21), AUC 1,36 (1,03-1,80) ↔ омбитасвир, Cmax 1,09 (1,01-1,18), AUC 1,02 (1,00-1,05), Ctrough 0,97 (0,92-1,02) ↔ паритапревир, Cmax 1,12 (0,88-1,43), AUC 0,98 (0,85-1,14), Ctrough 0,71 (0,56-0,89) ↔ дасабувир, Cmax 1,10 (0,95-1,27), AUC 1,01 (0,93-1,10), Ctrough 0,89 (0,79-1,00). Вильвио без дасабувиру: ↓ эсциталопрам, влияние было таким же, как при применении Вильвио + дасабувир; ↔ S-десметилциталопрам, Cmax 1,17 (1,08-1,26), AUC 1,07 (1,01-1,13) ↔ омбитасвир, ↔ паритапревир, влияние было таким же, как при применении Вильвио + дасабувир. Для эсциталопрама коррекция дозы не требуется.

Дулоксетин (60 мг разовая доза). Вильвио + дасабувир: ↓ дулоксетин, Cmax 0,79 (0,67-0,94), AUC 0,75 (0,67-0,83) ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,88-1,08), AUC 1,00 (0,95-1,06), Ctrough 1,01 (0,96-1,06) ↓ паритапревир, Cmax 0,79 (0,53-1,16), AUC 0,83 (0,62-1,10), Ctrough 0,77 (0,65-0,91) ↔ дасабувир, Cmax 0,94 (0,81-1,09), AUC 0,92 (0,81-1,04), Ctrough 0,88 (0,76-1,01). Вильвио без дасабувиру: ↔ дулоксетин, ↔ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио + дасабувир, ↔ паритапревир, Cmax 1,07 (0,63-1,81), AUC 0,96 (0,70-1, 32), Ctrough 0,93 (0,76-1,14). Коррекция дозы не требуется.

Тразодон (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ тразодон. Тразодон следует применять с осторожностью, рассмотреть возможность снижения дозы.

Антидиуретический гормон.

Кониваптан (ингибирование CYP3A4 / P-gp кониваптаном и паритапревиром / омбитасвиром /

ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ кониваптан, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол 400 мг один раз в день (ингибирование CYP3A4 / P-gp кетоконазолом и паритапревир / омбитасвиром / ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ кетоконазол, Cmax 1,15 (1,09-1,21), AUC 2,17 (2,05-2,29) ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,90-1,06), AUC 1,17 (1,11-1,24) ↑ паритапревир, Cmax 1,37 (1,11-1,69), AUC 1,98 (1,63-2,42) ↑ дасабувир, Cmax 1,16 (1,03-1,32), AUC 1,42 (1,26-1,59). Вильвио без дасабувиру: ↑ кетоконазол, ↑ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 1,72 (1,32-2,26), AUC 2,16 (1,76-2,66). Одновременное применение противопоказано.

Итраконазол, позаконазол (ингибирование CYP3A4 и / или P-gp итраконазолом, позаконазол и паритапревир / ритонавиром / омбитасвиром). Не исследовался. Ожидается ↑ итраконазол, ↑ позаконазол, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Вориконазол (индуцирование CYP2C19 и ингибирования CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается у пациентов с быстрым CYP2C19-метаболизмом: ↓ вориконазол, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир; у пациентов с медленным CYP2C19-метаболизмом: ↑ вориконазол, ↑ дасабувир, ↑ паритапревир. Одновременное применение противопоказано.

Противоподагрическое средства.

Колхицин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ колхицин. Пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендуется снизить дозу колхицина или сделать перерыв в приеме колхицина. Пациентам с нарушением функции почек или печени одновременное применение колхицина с Вильвио с дасабувиром или без него противопоказано.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ астемизол / терфенадин. Одновременное применение противопоказано.

Фексофенадин (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). Не исследовался. Ожидается ↑ фексофенадин. Применять с осторожностью.

Антигиперлипидемични средства.

Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки (повышение уровня дасабувиру, вероятно, из-за ингибирования CYP2C8, повышение уровня паритапревиру, вероятно, из-за ингибирования OATP1B1 гемфиброзилом). Вильвио с дасабувиром: ↑ паритапревир, Cmax 1,21 (0,94-1,57), AUC 1,38 (1,18-1,61) ↑ дасабувир, Cmax 2,01 (1,71-2,38), AUC 11,25 (9,05-13,99). Одновременное применение противопоказано. Вильвио без дасабувиру: не исследовалось. Взаимодействия не ожидается при одновременном назначении с Вильвио без дасабувиру. Коррекция дозы не требуется.

Ломитапид (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ ломитапид. Одновременное применение противопоказано.

Антимикобактериальная средства.

Рифампицин (индуцирования CYP3A4 рифампицином). Не исследовался. Ожидается ↓ паритапревир, ↓ омбитасвир, ↓ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Нейролептики.

Луразидон, пимозид, кветиапин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ пимозид, ↑ кветиапин, ↑ луразидон. Одновременное применение противопоказано.

Антиагреганты.

Тикагрелор (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ тикагрелор. Одновременное применение противопоказано.

Антигипергликемический средства группы пероральных бигуанидов.

Метформин 500 мг разовая доза. Вильвио с дасабувиром: ↓ метформин, Cmax 0,77 (0,71-0,83), AUC 0,90 (0,84-0,97) ↔ омбитасвир, Cmax 0,92 (0,87-0,98), AUC 1,01 (0,97-1,05), Ctrough 1,01 (0,98-1,04) ↓ паритапревир, Cmax 0,63 (0,44-0,91), AUC 0,80 (0,61-1,03), Ctrough 1,22 (1,13-1,31) ↔ дасабувир, Cmax 0,83 (0,74-0,93), AUC 0,86 (0,78-0,94), Ctrough 0,95 (0,84-1,07). Вильвио без дасабувиру: не исследовался, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется.

Блокаторы кальциевых каналов.

Амлодипин 5 мг разовая доза (ингибирование CYP3A ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ амлодипин, Cmax 1,26 (1,11-1,44), AUC 2,57 (2,31-2,86) ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,95-1,06), AUC 1,00 (0,97-1,04), Ctrough 1,00 (0,97-1,04) ↓ паритапревир, Cmax 0,77 (0,64-0,94), AUC 0,78 (0,68-0,88), Ctrough 0,88 (0,80-0,95) ↔ дасабувир, Cmax 1,05 (0,97-1,14), AUC 1,01 (0,96-1,06), Ctrough 0,95 (0,89-1,01). Вильвио без дасабувиру: не исследовался, ожидается эффект, подобный Вильвио с дасабувиром. Рекомендуется уменьшить дозу амлодипина на 50% и наблюдать за клиническим состоянием больного.

Дилтиазем, верапамил (ингибирование CYP3A4 / P-gp). Не исследовался. Ожидается ↑ дилтиазем, верапамил, ↑ паритапревир, ↑ / ↔ дасабувир. Применять с осторожностью из-за возможности повышения экспозиции паритапревиру.

Нифедипин (ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ нифедипин Снижение дозы и клинический мониторинг блокаторов кальциевых каналов рекомендуется при одновременном применении с Вильвио с дасабувиром или без него.

Контрацептивы.

Этинилэстрадиол / норгестимат 0,035 / 0,25 мг один раз в сутки (ингибирование УГО паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). ↔ этинилэстрадиол, Cmax 1,16 (0,90-1,50), AUC 1,06 (0,96-1,17), Ctrough 1,12 (0,94-1,33) метаболиты норгестимат: ↑ норгестрел, Cmax 2,26 (1,91-2,67), AUC 2,54 (2,09-3,09), Ctrough 2,93 (2,39-3,57) ↑ норэлгестромин, Cmax 2,01 (1,77-2,29), AUC 2,60 (2,30-2,95), Ctrough 3,11 (2,51-3,85), ↔ омбитасвир, Cmax 1 , 05 (0,81-1,35), AUC 0,97 (0,81-1,15), Ctrough 1,00 (0,88- 1,12); ↓ паритапревир, Cmax 0,70 (0,40-1,21), AUC 0,66 (0,42-1,04), Ctrough 0,87 (0,67-1,14) ↓ дасабувир, Cmax 0,51 (0,22-1,18), AUC 0,48 (0,23-1,02), Ctrough 0,53 (0,30- 0,95). Применение пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол противопоказано.

Норэтиндрон (таблетка, содержащая только прогестин) 0,35 мг один раз в день. Вильвио с дасабувиром: ↔ норэтиндрон, Cmax 0,83 (0,69-1,01), AUC 0,91 (0,76-1,09), Ctrough 0,85 (0,64-1,13) ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,93-1,08), AUC 0,99 (0,94-1,04), Ctrough 0,97 (0,90-1,03) ↑

паритапревир, Cmax 1,24 (0,95—1,62), AUC 1,23 (0,96—1,57), Ctrough 1,43
(1,13—1,80); Дасабувир, Cmax 1,01 (0,90—1,14), AUC 0,96 (0,85—1,09), Ctrough 0,95 (0,80—1,13).

Вильвио без дасабувиру: не исследовался, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется.

Диуретики.

Фуросемид 20 мг разовая доза (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ фуросемид, Cmax 1,42 (1,17-1,72), AUC 1,08 (1,00-1,17) ↔ омбитасвир, Cmax 1,14 (1,03-1,26), AUC 1,07 (1,01-1,12), Ctrough 1,12
(1,08-1,16) ↔ паритапревир, Cmax 0,93 (0,63-1,36), AUC 0,92 (0,70-1,21), Ctrough 1,26
(1,16-1,38) ↔ дасабувир, Cmax 1,12 (0,96-1,31), AUC 1,09 (0,96-1,23), Ctrough 1,06
(0,98-1,14). Вильвио без дасабувиру: не исследовался, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Следует наблюдать за клиническим состоянием больного; может потребоваться снижение дозы фуросемида до 50%. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не нужна.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Елагол икс. Ожидается ↑ елаголикс. Не рекомендуется одновременное применение омбитасвир / паритапревир / ритонавира с / без дасабувиру с елаголиксом 200 мг два раза в сутки в течение более 1 месяца. Одновременное применение омбитасвир / паритапревир / ритонавира с / без дасабувиру с елаголиксом 150 мг один раз в сутки должно быть ограничено 6 месяцами.

Алкалоиды спорыньи.

Эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргометрин (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ производные алкалоидов спорыньи. Одновременное применение противопоказано.

Глюкокортикоиды (ингаляционные).

Флютиказон (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ флютиказон.

Одновременное применение может повышать системную экспозицию флутиказона. Одновременное применение Вильвио и флутиказона, особенно долгосрочное, следует начинать, только если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов ГКС.

Стимуляторы перистальтики (пропульсанты).

Цизаприд (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ цизаприд. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные средства против вируса гепатита С.

Софосбувир 400 мг один раз в сутки (ингибирование BCRP и P-gp паритапревиром, ритонавиром и дасабувиром). ↑ софосбувир, Cmax 1,61 (1,38-1,88), AUC 2,12 (1,91-2,37) ↑ GS-331007, Cmax 1,02 (0,90-1,16), AUC 1,27 (1,14-1,42) ↔ омбитасвир, Cmax 0,93 (0,84-1,03), AUC 0,93 (0,87-0,99), Ctrough 0,92 (0,88-0,96) ↔ паритапревир, Cmax 0,81 (0,65-1,01), AUC 0,85 (0,71-1,01), Ctrough 0,82 (0,67-1,01) ↔ дасабувир, Cmax 1,09 (0,98-1,22), AUC 1,02 (0,95-1,10), Ctrough 0,85 (0,76-0,95). Коррекция дозы не требуется.

Растительные препараты.

Зверобой продырявленный ( H ypericum perforatum) (индуцирования CYP3A4 зверобоем продырявленным). Не исследовался. Ожидается ↓ дасабувир, ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы протеазы.

Общие комментарии по лечению больных с коинфекцией ВИЧ, включая обсуждение различных схем антиретровирусной терапии, которые могут быть использованы, пожалуйста, изложенное в разделе «Особые меры безопасности. Лечение пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ ».

Атазанавир 300 мг один раз в сутки одновременно с Вильвио (увеличение уровня паритапревиру через ингибирование OATP1B1 / B3 и CYP3A атазанавиром). Вильвио с дасабувиром: ↔ атазанавир, Cmax 0,91 (0,84-0,99), AUC 1,01 (0,93-1,10), Ctrough 0,90 (0,81-1,01) ↓ омбитасвир, Cmax 0,77 (0,70-0,85), AUC 0,83 (0,74-0,94), Ctrough 0,89 (0,78-1,02) ↑ паритапревир, Cmax 1,46 (1,06-1,99), AUC 1,94 (1,34-2,81), Ctrough 3,26 (2,06-5,16) ↔ дасабувир, Cmax 0,83 (0,71-0,96), AUC 0,82 (0,71-0,94), Ctrough 0,79 (0,66-0,94). Вильвио без дасабувиру: ↔ атазанавир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 2,74 (1,76-4,27), AUC 2,87 (2,08-3,97), Ctrough 3,71 (2,87-4,79) ↔ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром.

Атазанавир / ритонавир300/100 мг один раз в сутки за 12:00 до или после Вильвио (увеличение уровня паритапревиру через ингибирование OATP1B1 / B3 и CYP3A атазанавиром и CYP3A дополнительной дозой ритонавира). Вильвио с дасабувиром: ↔ атазанавир, Cmax 1,02 (0,92-1,13), AUC 1,19 (1,11-1,28), Ctrough 1,68 (1,44-1,95) ↔ омбитасвир, Cmax 0,83 (0,72-0,96), AUC 0,90 (0,78-1,02), Ctrough 1,00 (0,89-1,13) ↑ паритапревир, Cmax 2,19 (1,61-2,98), AUC 3,16 (2,40-4,17), Ctrough 11,95 (8,94-15,98) ↔ дасабувир, Cmax 0,81 (0,73-0,91), AUC 0,81 (0,71-0,92), Ctrough 0,80 (0,65-0,98). Вильвио без дасабувиру: не исследовался. Похожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром. Рекомендуемая доза атазанавира составляет 300 мг без ритонавира вместе с комбинацией Вильвио с дасабувиром. Атазанавир следует принимать то же время, что и комбинацию Вильвио с дасабувиром. Доза ритонавира в составе лекарственного средства Вильвио обеспечивает улучшение фармакокинетики атазанавира. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром не нужна. Назначать атазанавир с Вильвио без дасабувиру Не рекомендуется (↑ паритапревир). Сочетание атазанавира и комбинации Вильвио с дасабувиром повышает уровни билирубина, особенно когда в схему лечения гепатита С включено рибавирин.

Дарунавир 800 мг один раз в сутки, одновременно с Вильвио (механизм взаимодействия неизвестен). Вильвио с дасабувиром: ↓ дарунавир, Cmax 0,92 (0,87-0,98), AUC 0,76 (0,71-0,82), Ctrough 0,52 (0,47-0,58) ↔ омбитасвир, Cmax 0,86 (0,77-0,95), AUC 0,86 (0,79-0,94), Ctrough 0,87 (0,82-0,92) ↑ паритапревир, Cmax 1,54 (1,14-2,09), AUC 1,29 (1,04-1,61), Ctrough 1,30 (1,09-1,54) ↔ дасабувир, Cmax 1,10 (0,88-1,37), AUC 0,94 (0,78-1,14), Ctrough 0,90 (0,76-1,06). Вильвио без дасабувиру: ↔ дарунавир, Cmax 0,99 (0,92-1,08), AUC 0, 92 (0,84-1,00), Ctrough 0,74 (0,63-0,88) ↔ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 2,09 (1,35-3,24), AUC 1,94 (1,36-2,75), Ctrough 1,85 (1,41-2,42).

Дарунавир / ритонавир 600/100 мг два раза в сутки (механизм взаимодействия неизвестен). Вильвио с дасабувиром: ↔ дарунавир, Cmax 0,87 (0,79-0,96), AUC 0,80 (0,74-0,86), Ctrough 0,57 (0,48-0,67) ↓ омбитасвир, Cmax 0,76 (0,65-0,88), AUC 0,73 (0,66-0,80), Ctrough 0,73 (0,64-0,83) ↓ паритапревир, Cmax 0,70 (0,43-1,12), AUC 0,59 (0,44-0,79), Ctrough 0,83 (0,69-1,01) ↓ дасабувир, Cmax 0,84 (0,67-1,05), AUC 0,73 (0,62-0,86), Ctrough 0,54 (0,49-0,61). Вильвио без дасабувиру: не исследовался, похожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром.

Дарунавир / ритонавир800/100 мг один раз в сутки, за 12:00 до или после Вильвио (механизм взаимодействия неизвестен). Вильвио с дасабувиром: ↑ дарунавир, Cmax 0,79 (0,70-0,90), AUC 1,34 (1,25-1,43), Ctrough 0,54 (0,48-0,62) ↔ омбитасвир, Cmax 0,87 (0,82-0,93), AUC 0,87 (0,81-0,93), Ctrough 0,87 (0,80-0,95) ↓ паритапревир, Cmax 0,70 (0,50-0,99), AUC 0,81 (0,60-1,09), Ctrough 1,59 (1,23-2,05) ↓ дасабувир, Cmax 0,75 (0,64-0,88), AUC 0,72 (0,64-0,82), Ctrough 0,65 (0,58-0,72). Вильвио без дасабувиру: не исследовался, похожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром. Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг один раз в сутки в случае приема в то же время, что и Вильвио с дасабувиром (доза ритонавира в составе Вильвио обеспечивает улучшение фармакокинетики дарунавира). Эта схема может использоваться при отсутствии высокой резистентности к ИП (т.е. дарунавир-ассоциированных мутаций резистентности) Для комбинации Вильвио с дасабувиром коррекция дозы не требуется. Применение дарунавира вместе с комбинацией Вильвио с дасабувиром не рекомендуется пациентам с высокой резистентностью к ИП. Назначать дарунавир с Вильвио без дасабувиру Не рекомендуется (↑ паритапревир).

Лопинавир / ритонавир 400/100 мг дважды в сутки (увеличение уровня паритапревиру через ингибирование CYP3A / ефлюксних транспортеров лопинавира и увеличенной дозой ритонавира). Вильвио с дасабувиром: ↔ лопинавир, Cmax 0,87 (0,76-0,99), AUC 0,94 (0,81-1,10), Ctrough 1,15 (0,93-1,42) ↔ омбитасвир, Cmax 1,14 (1,01-1,28), AUC 1,17 (1,07-1,28), Ctrough 1,24 (1,14-1,34) ↑ паритапревир, Cmax 2,04 (1,30-3,20), AUC 2,17 (1,63-2,89), Ctrough 2,36 (1,00-5,55) ↔ дасабувир, Cmax 0,99 (0,75-1,31), AUC 0,93 (0,75-1,15), Ctrough 0,68 (0,57-0,80). Вильвио без дасабувиру: ↔ лопинавир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром, ↑ паритапревир, Cmax 4,76 (3,54-6,39), AUC 6,10 (4,30-8,67), Ctrough 12,33 (7,30-20,84). Одновременное применение противопоказано.

Индинавир, саквинавир, типранавир (ингибирование CYP3A4 ингибиторами протеазы). Не исследовался. Ожидается ↑ паритапревир. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Рилпивирин25 мг один раз в сутки утром с едой (ингибирование CYP3A ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ рилпивирин, Cmax 2,55 (2,08-3,12), AUC 3,25 (2,80-3,77), Ctrough 3,62 (3,12-4,21) ↔ омбитасвир, Cmax 1,11 (1,02-1,20), AUC 1,09 (1,04-1,14), Ctrough 1,05 (1,01-1,08) ↑ паритапревир, Cmax 1,30 (0,94-1,81), AUC 1,23 (0,93-1,64), Ctrough 0,95 (0,84-1,07) ↔ дасабувир, Cmax 1,18 (1,02-1,37), AUC 1,17 (0,99-1,38), Ctrough 1,10 (0,89-1,37). Вильвио без дасабувиру: не исследовался, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Одновременное применение комбинации Вильвио с дасабувиром и рилпивирину один раз в сутки следует рассматривать только для пациентов без известного удлинение интервала QT, и если не принимаются другие препараты, которые удлиняют интервал QT. Если такая комбинация используется, следует регулярно проводить мониторинг ЭКГ. Для Вильвио с дасабувиром или без него коррекция дозы не требуется.

Эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксила фумарат 600/300/200 мг один раз в сутки (возможно индуцирования CYP3A4 эфавирензом). Одновременное применение режимов на основе эфавиренза (индуктора ферментов) вместе с Вильвио и дасабувиром приводило к повышению АЛТ и, соответственно, к преждевременному прекращению исследования. Одновременное применение с эфавирензом противопоказано.

Невирапин, этравирин. Не исследовался. Ожидается ↓ дасабувир, ↓ омбитасвир, ↓ паритапревир. Одновременное применение противопоказано.

Противовирусные препараты против ВИЧ: ингибиторы интегразы.

Долутегравир 50 мг один раз в сутки (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, дасабувиром и омбитасвиром и CYP3A ингибирования ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ долутегравир, Cmax 1,22 (1,15-1,29), AUC 1,38 (1,30-1,47), Ctrough 1,36 (1,19-1,55) ↔ омбитасвир, Cmax 0,96 (0,89-1,03), AUC 0,95 (0,90-1,00), Ctrough 0,92 (0,87-0,98) ↔ паритапревир, Cmax 0,89 (0,69-1,14), AUC 0,84 (0,67-1,04), Ctrough 0,66 (0,59-0,75) ↔ дасабувир, Cmax 1,01 (0,92-1,11), AUC 0,98 (0,92-1,05), Ctrough 0,92 (0,85-0,99). Вильвио без дасабувиру: не исследовался, ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется при применении с Вильвио с дасабувиром или без него.

Ралтегравир 400 мг два раза в сутки (повышение уровня ралтегравира через ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ ралтегравир, Cmax 2,33 (1,66-3,27), AUC 2,34 (1,70-3,24), Ctrough 2,00 (1,17-3,42). Клинически значимых изменений в уровнях дасабувиру, паритапревиру и омбитасвиру не наблюдалось при одновременном применении. Вильвио без дасабувиру: ↑ ралтегравир, Cmax 1,22 (0,78-1,89), AUC 1,20 (0,74-1,95), Ctrough 1,13 (0,51-2,51). Клинически значимых изменений в уровнях дасабувиру, паритапревиру и омбитасвиру не наблюдалось при одновременном применении. Коррекция дозы ралтегравира или Вильвио с дасабувиром или без него не нужна.

Противовирусные препараты против ВИЧ: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Абакавир / ламивудин 600/300 мг один раз в сутки. Вильвио с дасабувиром: ↔ абакавир Cmax 0,87 (0,78-0,98), AUC 0,94 (0,90-0,99) ↔ ламивудин, Cmax 0,78 (0,72-0,84), AUC 0,88 (0,82-0,93), Ctrough 1,29 (1,05-1,58) ↔ омбитасвир, Cmax 0,82 (0,76-0,89), AUC 0,91 (0,87-0,95), Ctrough 0,92 (0,88-0,96) ↓ паритапревир, Cmax 0,84 (0,69-1,02), AUC 0,82 (0,70-0,97), Ctrough 0,73 (0,63-0,85) ↔ дасабувир, Cmax 0,94 (0,86-1,03), AUC 0,91 (0,86-0,96), Ctrough 0,95 (0,88-1,02). Вильвио без дасабувиру: влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы абакавиру или ламивудина при одновременном применении с Вильвио с дасабувиром или без него не нужна.

Эмтрицитабин / тенофовир200 мг / 300 мг один раз в сутки. Вильвио с дасабувиром: ↔ эмтрицитабин, Cmax 1,05 (1,00-1,12), AUC 1,07 (1,00-1,14), Ctrough 1,09 (1,01-1,17) ↔ тенофовир, Cmax 1,07 (0,93-1,24), AUC 1,13 (1,07-1,20), Ctrough 1,24 (1,13-1,36) ↔ омбитасвир, Cmax 0,89 (0,81-0,97), AUC 0,99 (0,93-1,05), Ctrough 0,97 (0,90-1,04) ↓ паритапревир, Cmax 0,68 (0,42-1,11), AUC 0,84 (0,59-1,17), Ctrough 1,06 (0,83-1,35) ↔ дасабувир, Cmax 0,85 (0,74-0,98), AUC 0,85 (0,75-0,96), Ctrough 0,85 (0,73-0,98). Вильвио без дасабувиру: ↔ эмтрицитабин, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↔ тенофовир, Cmax 0,80 (0,71-0,90), AUC 1,01 (0,96-1,07), Ctrough 1,13 (1,06-1,21) ↔ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↔ паритапревир, Cmax 1,02 (0,63-1,64), AUC 1,04 (0,74-1,47), Ctrough 1,09 (0,88-1,35).

Противовирусные препараты против ВИЧ: усилитель фармакокинетики.

Схемы, содержащие кобицистат (ингибирование CYP3A4 кобицистатом). Не исследовался. Ожидания ↑ омбитасвир, ↑ паритапревир, ↑ дасабувир. Одновременное применение противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КОА-редуктазы.

розувастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B паритапревиром и ингибирования BCRP паритапревиром, ритонавиром или дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ розувастатин, Cmax 7,13 (5,11-9,96), AUC 2,59 (2,09-3,21), Ctrough 0,59 (0,51-0,69) ↔ омбитасвир, Cmax 0,92 (0,82-1,04), AUC 0,89 (0,83-0,95), Ctrough 0,88 (0,83-0,94) ↑ паритапревир, Cmax 1,59 (1,13-2,23), AUC 1,52 (1,23-1,90), Ctrough 1,43 (1,22-1,68) ↔ дасабувир, Cmax 1,07 (0,92-1,24), AUC 1,08 (0,92-1,26), Ctrough 1,15 (1,05-1,25). Вильвио без дасабувиру: ↑ розувастатин, Cmax 2,61 (2,01-3,39), AUC 1,33 (1,14-1,56), Ctrough 0,65 (0,57-0,74) ↔ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 1,40 (1,12-1,74), AUC 1,22 (1,05-1,41), Ctrough 1,06 (0,85-1,32). Максимальная суточная доза розувастатина - 5 мг.

Правастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ правастатин, Cmax 1,37 (1,11-1,69), AUC 1,82 (1,60-2,08) ↔ омбитасвир, Cmax 0,95 (0,89-1,02), AUC 0,89 (0,83-0,95), Ctrough 0,94 (0,89-0,99) ↔ дасабувир, Cmax 1,00 (0,87-1,14), AUC 0,96 (0,85-1,09), Ctrough 1,03 (0,91-1,15) ↔ паритапревир, Cmax 0,96 (0,69-1,32), AUC 1,13 (0,92-1,38), Ctrough 1,39 (1,21-1,59). Вильвио без дасабувиру: ↑ правастатин, ↔ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 1,44 (1,15-1,81), AUC 1,33 (1,09-1,62), Ctrough 1,28 (0,83-1,96). Уменьшить дозу правастатина на 50%. Для Вильвио с дасабувиром или без него коррекция дозы не требуется.

Флувастатин ( ингибирование OATP1B / BCRP паритапревиром), Питавастатин ( ингибирование OATP1B паритапревиром). Не исследовался. Ожидается ↑ флувастатин, ↑ питавастатин. Одновременное применение с флувастатином и питавастатином не рекомендуется.

На период лечения с использованием Вильвио рекомендовано приостановление приема питавастатину / флувастатина. Если в период лечения возникает потребность в применении статинов, возможен переход на пониженные дозы правастатина или розувастатина.

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин (ингибирование CYP3A4 / OATP1B). Не исследовался. Ожидается ↑ ловастатин, симвастатин, аторвастатин. Одновременное применение противопоказано.

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин30 мг разовая доза один раз в день (влияние на циклоспорин через ингибирование CYP3A4 ритонавиром, повышение уровня паритапревиру, возможно, из-за ингибирования OATP / BCRP / P-gp циклоспорином). Вильвио с дасабувиром: ↑ циклоспорин, Cmax 1,01 (0,85-1,20), AUC 5,82 (4,73-7,14), Ctrough 15,8 (13,8-18,09) ↔ омбитасвир, Cmax 0,99 (0,92-1,07), AUC 1,08 (1,05-1,11), Ctrough 1,15 (1,08-1,23) ↑ паритапревир, Cmax 1,44 (1,16-1,78), AUC 1,72 (1,49-1,99), Ctrough 1,85 (1,58-2,18) ↓ дасабувир, Cmax 0,66 (0,58-0,75), AUC 0,70 (0,65-0,76), Ctrough 0,76 (0,71-0,82). Вильвио без дасабувиру: ↑ циклоспорин, Cmax 0,83 (0,72-0,94), AUC 4,28 (3,66-5,01), Ctrough 12,8 (10,6-15,6) ↔ омбитасвир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↑ паритапревир, Cmax 1,39 (1,10-1,75), AUC 1,46 (1,29-1,64), Ctrough 1,18 (1,08-1,30). Начиная одновременное применение с Вильвио, назначают одну пятую совокупной суточной дозы циклоспорина один раз в сутки одновременно с Вильвио. Необходимо мониторить уровень циклоспорина и корректировать дозу или частоту приема в случае необходимости. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не нужна.

Эверолимус 0,75 мг разовая доза (воздействие на эверолимус через ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ эверолимус, Cmax 4,74 (4,29-5,25), AUC 27,1 (24,5-30,1), Ctrough 16,1 (14,5-17,9) 4, ↔ орбитасвир, Cmax 0,99 (0,95-1,03), AUC 1,02 (0,99-1,05), Ctrough 1,02 (0,99-1,06) ↔ паритапревир, Cmax 1,22 (1,03-1,43), AUC 1,26 (1,07-1,49), Ctrough 1,06 (0,97-1,16) ↔ дасабувир, Cmax 1,03 (0,90-1,18), AUC 1,08 (0,98-1,20), Ctrough 1,14 (1,05-1,23). Вильвио без дасабувиру: не исследовался. Влияние ожидается такой же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Одновременное применение Вильвио с дасабувиром или без него и эверолимуса не рекомендуется из-за значительного увеличения экспозиции эверолимуса.

Сиролимус 0,5 мг разовая доза (воздействие на сиролимус через ингибирование CYP3A4 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ сиролимус, Cmax 6,40 (5,34-7,68), AUC 38,0 (31,5-45,8), Ctrough 19,6 (16,7-22,9) 6, ↔ омбитасвир, Cmax 1,03 (0,93-1,15), AUC 1,02 (0,96-1,09), Ctrough 1,05 (0,98-1,12) ↔ паритапревир, Cmax 1,18 (0,91-1,54), AUC 1,19 (0,97-1,46), Ctrough 1,16 (1,00-1,34) ↔ дасабувир, Cmax 1,04 (0,89-1,22), AUC 1,07 (0,95-1,22), Ctrough 1,13 (1,01-1,25).

Вильвио без дасабувиру: не исследовался. Влияние ожидается такой же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Одновременное применение сиролимуса с Вильвио и дасабувиром не рекомендуется, если только польза не превышает риск. При одновременном применении с Вильвио и дасабувиром сиролимус назначают по 0,2 мг два раза в неделю (через каждые 3 или 4 дня, в один и тот же день недели). Необходимо контролировать уровень сиролимуса в плазме крови каждые 4-7 дней, пока 3 последовательных измерения не покажут одинаковую минимальную концентрацию сиролимуса в крови. Дозу и / или частоту приема следует регулировать в случае необходимости. Через 5 дней после завершения лечения Вильвио с дасабувиром следует вернуться к дозирования и частоты приема сиролимуса, которые были до начала лечения Вильвио, контролируя концентрацию сиролимуса в крови.

Такролимус 2 мг разовая доза (влияние на уровень такролимуса через ингибирование CYP3A ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ такролимус, Cmax 3,99 (3,21-4,97), AUC 57,1 (45,5-71,7), Ctrough 16,6 (13,0-21,2) ↔ омбитасвир, Cmax 0,93 (0,88-0,99), AUC 0,94 (0,89-0,98), Ctrough 0,94 (0,91-0,96) ↓ паритапревир, Cmax 0,57 (0,42-0,78), AUC 0,66 (0,54-0,81), Ctrough 0,73 (0,66-0,80) ↔ дасабувир, Cmax 0,85 (0,73-0,98), AUC 0,90 (0,80-1,02), Ctrough 1,01 (0,91-1,11). Вильвио без дасабувиру: ↑ такролимус, Cmax 4,27 (3,49-5,22), AUC 85,8 (67,9-108), Ctrough 24,6 (19,7-30,8) ↔ омбитасвир, ↓ паритапревир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Одновременное применение с Вильвио и дасабувиром возможно, если польза превышает риск. Если эти лекарственные средства применяются одновременно, такролимус не следует применять в первый день приема Вильвио с дасабувиром. На следующий день можно возобновить прием такролимуса в сниженной дозе, учитывая концентрацию такролимуса в крови. Рекомендуемая доза такролимуса - 0,5 мг каждые 7 дней. Концентрацию такролимуса в цельной крови необходимо контролировать до начала и в течение применения с Вильвио и дасабувиром и корректировать дозу, если нужно. После окончания лечения Вильвио с дасабувиром дозу и частоту приема такролимуса необходимо корректировать в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Концентрацию такролимуса в цельной крови необходимо контролировать до начала и в течение применения с Вильвио и дасабувиром и корректировать дозу, если нужно. После окончания лечения Вильвио с дасабувиром дозу и частоту приема такролимуса необходимо корректировать в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Концентрацию такролимуса в цельной крови необходимо контролировать до начала и в течение применения с Вильвио и дасабувиром и корректировать дозу, если нужно. После окончания лечения Вильвио с дасабувиром дозу и частоту приема такролимуса необходимо корректировать в зависимости от концентрации такролимуса в крови.

Ингаляционные бета-агонисты.

Сальметерол (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ сальметерол. Одновременное применение противопоказано.

Стимуляторы секреции инсулина.

Репаглинид (ингибирование OATP1B1 паритапревиром). Не исследовался. Ожидается ↑ репаглинид. Применять с осторожностью. Может потребоваться снижение дозы репаглинида при применении с Вильвио с или без дасабувиру.

Миорелаксанты.

Каризопродол 250 мг разовая доза (СYР2С19 индукция ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↓ каризопродол, Cmax 0,54 (0,47-0,63), AUC 0,62 (0,55-0,70) ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,92-1,04), AUC 0,95 (0,92-0,97), Ctrough 0,96 (0,92-0,99) ↔ паритапревир, Cmax 0,88 (0,75-1,03), AUC 0,96 (0,85-1,08), Ctrough 1,14 (1,02-1,27) ↔ дасабувир, Cmax 0,96 (0,91-1,01), AUC 1,02 0,97-1,07), Ctrough 1,00 (0,92-1,10). Вильвио без дасабувиру: не изучалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении. Коррекция дозы каризопродол не нужна. Допускается повышение дозы в случае клинической необходимости.

Циклобензаприн 5 мг разовая доза (снижение возможно через индукцию СYР1А2 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↓ циклобензаприн, Cmax 0,68 (0,61-0,75), AUC 0,60 (0,53-0,68) ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,92-1,04), AUC 1,00 (0,97-1,03), Ctrough 1,01 (0,98-1,04) ↔ паритапревир, Cmax 1,14 (0,99-1,32), AUC 1,13 (1,00-1,28), Ctrough 1,13 (1,01-1,25) ↔ дасабувир, Cmax 0,98 (0,90-1,07), AUC 1,01 (0,96-1,06), Ctrough 1,13 (1,07-1,18). Вильвио без дасабувиру: не изучалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы циклобензаприну не нужна. Допускается повышение дозы в случае клинической необходимости.

Наркотические анальгетики.

Парацетамол (при применении в комбинации гидрокодон / парацетамол) 300 мг разовая доза. Вильвио с дасабувиром: ↔ парацетамол, Cmax 1,02 (0,89-1,18), AUC 1,17 (1,09-1,26) ↔ омбитасвир, Cmax 1,01 (0,93-1,10), AUC 0,97 (0,93-1,02), Ctrough 0,93 (0,90-0,97) ↔ паритапревир, Cmax 1,01 (0,80-1,27), AUC 1,03 (0,89-1,18), Ctrough 1,10 (0,97-1,26) ↔ дасабувир, Cmax 1,13 (1,01-1,26), AUC 1,12 (1,05-1,19), Ctrough 1,16 (1,08-1,25). Вильвио без дасабувиру: не изучалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется при применении с Вильвио с дасабувиром или без него.

Гидрокодон (при применении в комбинации гидрокодон / парацетамол) 5 мг разовая доза (ингибирование СYР 3А4 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ гидрокодон, Cmax 1,27 (1,14-1,40), AUC 1,90 (1,72-2,10) изменения для омбитасвиру, паритапревиру и дасабувиру такие же как для парацетамола (см. выше). Вильвио без дасабувиру: не изучалось. Ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Снижение дозы гидро кодона на 50% и / или клинический мониторинг следует проводить при применении с Вильвио с дасабувиром или без него.

Опиоиды.

Метадон 20-120 мг 1 раз в день. Вильвио с дасабувиром: ↔ R-метадон, Cmax 1,04 (0,98-1,11), AUC 1,05 (0,98-1,11), Ctrough 0,94 (0,87-1,01) ; ↔ S-метадон, Cmax 0,99 (0,91-1,08), AUC 0,99 (0,89-1,09), Ctrough 0,86 (0,76-0,96) ↔ омбитасвир / паритапревир и дасабувир (на основании сравнения исследований). Вильвио без дасабувиру: влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении метадона и Вильвио с дасабувиром или без него.

Бупренорфин / налоксон4-24 мг / 1-6 мг один раз в сутки (ингибирование CYP3A ритонавиром и ингибирования UGT паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ бупренорфин, Cmax 2,18 (1,78-2,68), AUC 2,07 (1,78-2,40), Ctrough 3,12 (2,29-4,27) ↑ норбупренорфин, Cmax 2,07 (1,42-3,01), AUC 1,84 (1,30-2,60), Ctrough 2,10 (1,49-2,97) ↑ налоксон, Cmax 1,18 (0,81-1,73), AUC 1,28 (0,92-1,79) ↔ омбитасвир / паритапревир и дасабувир (на основании сравнения исследований). Вильвио без дасабувиру: ↑ бупренорфин, Cmax 1,19 (1,01-1,40), AUC 1,51 (1,27-1,78), Ctrough 1,65 (1,30-2,08) ↑ норбупренорфин, ↔ налоксон, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром; ↔ омбитасвир / паритапревир (на основании сравнения исследований). Коррекция дозы не требуется при одновременном применении бупренорфина / налоксона и Вильвио с дасабувиром или без него.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5).

Силденафил в случае использования для лечения легочной гипертензии (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ силденафил. Одновременное применение противопоказано.

Ингибиторы протонной помпы.

Омепразол 40 мг один раз в сутки (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↓ омепразол, Cmax 0,62 (0,48-0,80), AUC 0,62 (0,51-0,75) ↔ омбитасвир, Cmax 1,02 (0,95-1,09), AUC 1,05 (0,98-1,12), Ctrough 1,04 (0,98-1,11) ↔ паритапревир, Cmax 1,19 (1,04-1,36), AUC 1,18 (1,03-1,37), Ctrough 0,92 (0,76-1,12) ↔ дасабувир, Cmax 1,13 (1,03-1,25), AUC 1,08 (0,98-1,20), Ctrough 1,05 (0,93-1,19). Вильвио без дасабувиру: ↓ омепразол, Cmax 0,48 (0,29-0,78), AUC 0,46 (0,27-0,77) ↔ омбитасвир, ↔ паритапревир, влияние было таким же, как при применении Вильвио с дасабувиром. В случае клинической необходимости следует повысить дозу омепразола. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не нужна.

Эзомепразол, лансопразол (индуцирование CYP2C19 ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↓ эзомепразол, лансопразол. В случае клинической необходимости следует повысить дозу эзомепразола / лансопразола.

Седативные / снотворные средства.

Золпидем 5 мг разовая доза. Вильвио с дасабувиром: ↔ золпидем, Cmax 0,94 (0,76-1,16), AUC 0,95 (0,74-1,23) ↔ омбитасвир, Cmax 1,07 (1,00-1,15), AUC 1,03 (1,00-1,07), Ctrough 1,04 (1,00-1,08) ↓ паритапревир, Cmax 0,63 (0,46-0,86), AUC 0,68 (0,55-0,85), Ctrough 1,23 (1,10-1,38) ↔ дасабувир, Cmax 0,93 (0,84-1,03), AUC 0,95 (0,84-1,08), Ctrough 0,92 (0,83-1,01). Вильвио без дасабувиру: не исследовался. Похожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы для золпидема не нужна. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не нужна.

Алпразолам 0.5 мг разовая доза (ингибирование CYP3A ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↑ алпразолам, Cmax 1,09 (1,03-1,15), AUC 1,34 (1,15-1,55) ↔ омбитасвир, Cmax 0,98 (0,93-1,04), AUC 1,00 (0,96-1,04), Ctrough 0,98 (0,93-1,04) ↔ паритапревир, Cmax 0,91 (0,64-1,31), AUC 0,96 (0,73-1,27), Ctrough 1,12 (1,02-1,23) ↔ дасабувир, Cmax 0,93 (0,83-1,04), AUC 0,98 (0,87-1,11), Ctrough 1,00 (0,87-1,15). Вильвио без дасабувиру: не исследовалось. Похожий эффект, как при применении Вильвио с дасабувиром. Рекомендуемый мониторинг клинической картины. В зависимости от клинического ответа может потребоваться снижение дозы алпразолама. Коррекция дозы Вильвио с дасабувиром или без него не нужна.

Мидазолам (пероральный), триазолам (ингибирование CYP3A ритонавиром). Не исследовался. Ожидается ↑ мидазолам или триазолам. Одновременное применение противопоказано. Если применяется мидазолам парентерально, то необходимо внимательное клиническое наблюдение относительно возможного угнетения дыхания и / или удлинение седации. Следует рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама.

Диазепам 2 мг разовая доза (индуцирование СYР2С19 ритонавиром). Вильвио с дасабувиром: ↓ диазепам, Cmax 1,18 (1,07-1,30), AUC 0,78 (0,73-0,82) ↓ нордиазепам, Cmax 1,10 (1,03-1,19), AUC 0,56 (0,45-0,70) ↔ омбитасвир, Cmax 1,00 (0,93-1,08), AUC 0,98 (0,93-1,03), Ctrough 0,93 (0,88-0,98) ↔ паритапревир, Cmax 0,95 (0,77-1,18), AUC 0,91 (0,78-1,07), Ctrough 0,92 (0,82-1,03) ↔ дасабувир, Cmax 1,05 (0,98-1,13), AUC 1,01 (0,94-1,08), Ctrough 1,05 (0,98-1,12). Вильвио без дасабувиру: не исследовался. Ожидается эффект, подобный таковому при применении Вильвио с дасабувиром. Коррекция дозы диазепама не нужна. Возможно повышение дозы в случае клинической необходимости.

Гормоны щитовидной железы.

Левотироксин (ингибирование UGT1A1 паритапревиром, омбитасвиром и дасабувиром). Не исследовался. Ожидается ↑ левотироксин. Могут потребоваться клинический мониторинг и корректировка дозы левотироксина.

Примечания.

1. Лопинавир / ритонавир 800/200 мг один раз в сутки (вечерний прием) также применялся вместе с Вильвио с дасабувиром или без него. Влияние на Cmax и AUC противовирусных препаратов прямого действия и лопинавира был подобен такого, который наблюдался при применении лопинавира / ритонавира 400/100 мг дважды в сутки с комбинацией Вильвио с дасабувиром или без него.
2. Рилпивирин также применялся вечером вместе с едой и ночью через 4:00 после ужина вместе с Вильвио и дасабувиром в двух других группах исследования. Влияние экспозиции рилпивирину был похож на тот, что наблюдался при утреннем применении рилпивирину вместе с пищей с Вильвио и дасабувиром (как показано в таблице выше).
3. Циклоспорин принимали отдельно в дозе 100 мг в дозе 10 мг вместе с Вильвио или в дозе 30 мг вместе с Вильвио + дасабувир. Уровни циклоспорина, нормализованы по дозе, приведены по взаимодействию с Вильвио с дасабувиром или без него.
4. C12- концентрация через 12:00 после приема разовой дозы эверолимуса.
5. 2 мг сиролимуса применяют отдельно, 0,5 мг принимают вместе с Вильвио с дасабувиром. Уровни сиролимуса, нормализованы по дозе, приведены по взаимодействию с Вильвио с дасабувиром.
6. C24-концентрация через 24 часа после приема разовой дозы циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.
7. Такролимус принимали отдельно в дозе 2 мг в дозе 0,5 мг вместе с Вильвио или в дозе 2 мг вместе с Вильвио + дасабувир. Уровни такролимуса, нормализованы по дозе, приведены по взаимодействию с Вильвио с дасабувиром или без него.
8. Показатели, нормализованы по дозе, приведены для метадона бупренорфина и налоксона.

Дозы, использовавшиеся для лекарственного средства Вильвио и дасабувиру составляли: омбитасвир 25 мг паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг один раз в сутки и дасабувир 400 мг дважды в сутки или 250 мг дважды в сутки. Показатели экспозиции дасабувиру, полученные для формы выпуска 400 мг и таблеток 250 мг, подобны. Лекарственное средство Вильвио с дасабувиром или без него предназначались в повторных дозах во всех исследованиях взаимодействия препаратов за исключением исследований взаимодействия с карбамазепином, гемфиброзилом, кетоконазолом и сульфаметоксазол / триметопримом.

дети

Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Лекарственное средство Вильвио не рекомендуется к применению в качестве монотерапии и должен назначаться в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ВГС.

Риск декомпенсации функции печени / печеночной недостаточности у пациентов с циррозом.

Послерегистрационные данные о применении лекарственного средства Вильвио с дасабувиром или без него и с рибавирином или без него содержат сообщения о случаях декомпенсации печеночной недостаточности, включая необходимость трансплантации печени или летальный исход. У большинства пациентов с тяжелыми последствиями были доказательства наличия запущенного или декомпенсированного цирроза еще до начала лечения. Хотя причинная связь трудно установить через позднюю стадию заболевания, потенциальный риск не может быть исключен.

Лекарственное средство Вильвио противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлд - Пью) (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с циррозом печени:

• Необходим контроль клинической симптоматики в связи с возможным появлением признаков декомпенсации функции печени (таких как асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода)
• биохимические показатели функции печени, включая прямой билирубин, нужно оценивать перед началом лечения, в течение первых 4 недель лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям;
• следует прекратить лечение при появлении четких признаков декомпенсации функции печени.

Повышенный риск подъема уровня АЛТ.

В ходе клинических исследований применения комбинации Вильвио + дасабувир с рибавирином или без него меньше чем у 1% пациентов (35 из 3039) после начала лечения наблюдалось повышение сывороточных уровней АЛТ до значений, в 5 и более раз превышали верхнюю границу нормы. Повышенные уровни АЛТ были обычно бессимптомные, возникали в течение первых 4 недель лечение, не сопровождались подъемом уровней билирубина и снижались в течение 2 недель после появления на фоне продолжения приема Вильвио с дасабувиром с рибавирином или без него.

Такие подъемы уровней АЛТ наблюдались достоверно чаще у пациентов, которые использовали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, например комбинированные оральные контрацептивы или контрацептивные влагалищные кольца (6 из 25 пациентов). В отличие от этого, среди женщин, которые использовали другие типы эстрогенов, такие как эстрадиол и конъюгированные эстрогены, применяемые в заместительной гормональной терапии, частота случаев повышение АЛТ была подобна таковой у пациентов, не принимавших никаких эстрогенов (1% ).

Пациентов, которые использовали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол (комбинированные оральные контрацептивы или контрацептивные влагалищные кольца) нужно перевести на альтернативный метод контрацепции (например прогестин или негормональные методы) до начала терапии Вильвио с дасабувиром.

Хотя повышение уровня АЛТ, которые наблюдались при применением Вильвио с дасабувиром, были бессимптомными, пациентов следует сообщить о необходимости немедленно обратиться за консультацией врача в случае появления ранних признаков воспаления печени, таких как усталость, слабость, отсутствие аппетита, тошнота и рвота, а также более поздних признаков, таких как желтуха или обесцвечивание кала. Постоянный мониторинг ферментов печени не является необходимым для пациентов, которые не имеют цирроза. Ранняя отмена приема препарата может привести к резистентности к препарату, но неизвестно, как это может повлиять на дальнейшую терапию.

Беременность и одновременное применение с рибавирином.

Особую осторожность следует соблюдать, чтобы избежать беременности у пациенток и женщин-партнеров пациентов мужского пола, применяют Вильвио в комбинации с рибавирином. Для получения подробной информации следует ознакомиться с инструкцию по применению рибавирина.

Генотип-специфическая активность.

По рекомендованных режимов для различных генотипов ВГС см. раздел «Способ применения и дозы». Эффективность Вильвио не исследовалось у пациентов с ХВГС 2,3,5 и 6 генотипов. Лекарственное средство Вильвио не следует применять для лечения больных с этими генотипами.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС.

Безопасность и эффективность применении Вильвио исследованы при применении в комбинации с дасабувиром и / или рибавирином. Применение с другими противовирусными средствами не исследовалось, поэтому не может быть рекомендован.

Повторное лечение.

Эффективность применения Вильвио пациентам, которые ранее принимали Вильвио или другие лекарственные средства тех же классов (ингибиторы NS3 / 4A или ингибиторы NS5A), не установлено.

Применение с такролимусом, сиролимус и эверолимусом.

Одновременное назначение Вильвио с такролимусом, сиролимус или эверолимусом, что применяется системно, повышает концентрацию иммунодепрессанты путем CYP3A- ингибирования ритонавиром. Серьезные и / или такие, которые представляют угрозу для жизни побочные реакции наблюдались при одновременном назначении Вильвио с дасабувиром и с такролимусом, что применялся системно. Такой же риск прогнозируется при одновременном применении с сиролимус или эверолимусом.

Следует избегать назначения такролимуса или сиролимуса с Вильвио, если риск превышает пользу. Одновременно применять такролимус или сиролимус с Вильвио и с дасабувиром необходимо с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эверолимус нельзя назначать из-за отсутствия информации по корректировке доз.

Концентрацию такролимуса или сиролимуса в крови следует контролировать после начала и в течение всего совместного использования с Вильвио и дасабувиром. При необходимости дозу и / или частоту приема такролимуса или сиролимуса следует откорректировать. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом в отношении любых изменений функции почек или нежелательных явлений, связанных с такролимусом или сиролимус.

Применение с ГКС, которые метаболизируются CYP3A (например флютиказоном).

Необходимо проявлять осторожность, применяя препарат Вильвио вместе с флютиказоном или другими ГКС, которые метаболизируются с помощью CYP3A. Одновременное применение ингаляционных глюкокортикоидов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, может повышать системную экспозицию глюкокортикоидов, а при применении схем, содержащих ритонавир, наблюдались случаи синдрома Кушинга и дальнейшего угнетения функции коры надпочечников. Одновременное применение лекарственного средства Вильвио и глюкокортикоидов, особенно долгосрочное, следует начинать, только если потенциальная польза лечения превышает риск системных эффектов ГКС.

Применение с колхицином.

Взаимодействие между Вильвио с дасабувиром или без него и колхицином не изучали. Снижение дозы колхицина или временном прекращении лечения колхицином рекомендуется больным с нормальной функцией почек и печени, если они нуждаются в лечении с применением Вильвио с дасабувиром или без него. Больным с почечной или печеночной недостаточностью одновременное применение колхицина и Вильвио с дасабувиром или без него противопоказано.

Применение со статинами.

Одновременное применение с симвастатином, ловастатином и аторвастатина противопоказано.

Применение с розувастатином.

Ожидается, что прием Вильвио с дасабувиром увеличивает экспозицию розувастатина более чем в 3 раза. Если в период лечения возникает потребность в применении розувастатина, максимальная суточная доза розувастатина должен составлять 5 мг. В случае применения лекарственного средства Вильвио без дасабувиру повышение экспозиции розувастатина менее выраженным. В такой комбинации максимальная суточная доза розувастатина должен составлять 10 мг.

Применение с питавастатином и флувастатином.

Взаимодействие между питавастатином и флувастатином и Вильвио не исследовались. Теоретически одновременное применение с Вильвио с дасабувиром или без него может увеличить экспозицию питавастатину и флувастатина. Временное прекращение терапии питавастатином и флувастатином рекомендовано в течение применения Вильвио. Если одновременно терапия статинами является необходимым во время курса лечения Вильвио, возможен переход на уменьшенные дозы правастатина / розувастатина.

Лечение пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ.

Низкие дозы ритонавира, входящий в состав лекарственного средства Вильвио, могут способствовать отбора мутаций резистентности к ингибиторам протеазы в коинфицированных ВГС / ВИЧ пациентов, если они не получают антиретровирусной терапии. Пациенты с сочетанной инфекцией ВГС / ВИЧ, которые не получают супрессивной антиретровирусной терапии, не должны лечиться Вильвио.

При наличии коинфекции ВГС / ВИЧ следует тщательно учитывать взаимодействия между препаратами .

Атазанавир можно применять в комбинации с Вильвио и дасабувиром при условии приема в одно и то же время. Атазанавир следует применять без ритонавира, поскольку ритонавир в дозе 100 мг один раз в сутки обеспечивается приемом Вильвио. Комбинация может повысить риск гипербилирубинемии (в том числе глазной желтухи), особенно когда в состав схемы лечения ХВГС входит рибавирин.

Дарунавир в дозе 800 мг 1 раз в сутки можно принимать в одно и то же время, что и Вильвио и дасабувиром, при отсутствии значительной резистентности к ингибиторам протеазы (пониженная экспозиция дарунавира). Дарунавир нужно применять без ритонавира, поскольку ритонавир в дозе 100 мг один раз в сутки обеспечивается приемом Вильвио.

Любые другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир / ритонавир), кроме атазанавира и дарунавира, противопоказано применять одновременно.

Экспозиция ралтегравира существенно увеличивается (в 2 раза). Комбинированное применение в течение 12 - 24 недель ограниченной выборке пациентов не связывалось с какими проблемами безопасности.

Экспозиция рилпивирину существенно увеличивается (в 3 раза) при одновременном применении с Вильвио и дасабувиром с потенциальным увеличением интервала QT. Добавление в схему лечения ингибиторов протеазы ВИЧ (атазанавира, дарунавира) может еще больше повысить экспозицию рилпивирину, поэтому не рекомендуется. Рилпивирин следует применять с осторожностью и повторно контролировать ЭКГ.

Любые другие ННИОТ (например эфавиренз, этравирин и невирапин), кроме рилпивирину, противопоказаны.

Реактивация вируса гепатита B.

Случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), иногда летальные, было зарегистрировано во время или после лечения противовирусными средствами прямого действия. Скрининг на наличие ВГВ следует проводить у всех пациентов до начала лечения. Пациенты с коинфекцией ВГС / ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и поэтому они нуждаются в наблюдении и ведения в соответствии с действующими клинических рекомендаций.

Применение больным сахарным диабетом.

У пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение контроля глюкозы, может свести к симптоматической гипогликемии, после начала лечения противовирусными средствами прямого действия. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, которые начали лечение противовирусными средствами прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а противодиабетические препараты при необходимости менять. Врач должен быть проинформирован о начале лечения противовирусными средствами прямого действия.

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вильвио детям и подросткам (до 18 лет) не установлено. Данные отсутствуют.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Существуют очень ограниченные данные по использованию лекарственного средства Вильвио беременным женщинам. В исследованиях на животных омбитасвир и паритапревир / ритонавир приводили к порокам развития. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Вильвио не следует применять беременным или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию.

Если рибавирин принимают вместе с Вильвио, следует учитывать противопоказания к применению рибавирина во время беременности.

Необходимо принять все возможные меры для предотвращения беременности у женщин-пациентов и женщин, являющихся партнерами мужчин-пациентов, когда лекарственное средство Вильвио применяют с рибавирином. Во всех исследованиях на животных рибавирин продемонстрировал значительный тератогенным и / или ембриоцидний эффект, поэтому рибавирин противопоказан к применению беременным и их партнерам мужского пола. Женщины репродуктивного возраста и их партнеры мужского пола не должны принимать рибавирин, если только они не используют эффективную контрацепцию в течение периода лечения и после завершения лечения: в течение еще 4 месяцев, если лечилась женщина, или 7 месяцев, если лечился человек. Для получения полной информации об использовании рибавирина во время беременности обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение этинилэстрадиола противопоказано в сочетании с Вильвио (см. Раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кормления грудью.

Неизвестно, паритапревир / ритонавир или омбитасвир и их метаболиты экскретируются в грудное молоко. В фармакокинетических исследованиях на животных было продемонстрировано выведение активных веществ и метаболитов в молоко. В связи с риском развития нежелательных реакций у младенцев, которых кормят грудью женщины, которые принимают этот препарат, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекратить лечение препаратом Вильвио, учитывая важность терапии для женщины. Если пациенты получают рибавирин, обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Фертильность.

Данные о влиянии средства Вильвио на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не указывали на вредное воздействие на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости во время лечения Вильвио в сочетании с дасабувиром и рибавирином.

Способ применения Вильвио и дозы

Лекарственное средство Вильвио должен назначать и контролировать врач с опытом лечения ХВГС.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначенные для перорального применения - их следует глотать целиком, не разжевывая, а не ломать, а не измельчать но не растворять. С целью максимизации абсорбции таблетки Вильвио следует принимать вместе с пищей без учета содержания жира или калорий.

Вильвио принимают внутрь по 2 таблетки один раз в сутки с пищей.

Лекарственное средство Вильвио должен использоваться в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения ВГС (см. Таблицу 2).

Для получения более подробной информации о дозировке дасабувиру и рибавирина, включая рекомендации по коррекции доз, обратитесь к инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

В случае пропуска приема дозы Вильвио назначенную дозу можно принять в течение следующих 12:00. Если прошло больше 12:00 от обычного времени приема Вильвио, то не следует принимать пропущенную дозу: пациент должен принять следующую дозу в соответствии с обычной схеме приема. Пациенты не должны принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Особенности дозирования для некоторых популяций пациентов.

Коинфекция ВГС / ВИЧ-1.

Следует придерживаться рекомендаций относительно дозирования для пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1, изложенных в таблице 2. Для получения рекомендаций относительно дозирования сопутствующих противовирусных препаратов против ВИЧ-1 обратитесь к разделу «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

реципиенты печени

Реципиентам печени с генотипом 1 ВГС рекомендуется назначать Вильвио с дасабувиром и рибавирином в течение 24 недель. Реципиентам печени с генотипом 4 ВГС рекомендуется назначать Вильвио с рибавирином. Рибавирин может быть применен в меньшей дозе. В исследовании пациентов после трансплантации печени доза рибавирина была индивидуальной и большинство пациентов получала от 600 до 800 мг рибавирина в сутки. Если Вильвио назначают одновременно с ингибиторами кальциневрина, то необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени.

Пациентам с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд - Пью) коррекция дозы лекарственного средства Вильвио не нужна. Применение лекарственного средства Вильвио противопоказано пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлд - Пью) (см. Разделы «Противопоказания», «Особые меры безопасности» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции почек.

Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с терминальной стадией почечной болезни, находящихся на диализе, коррекция дозы лекарственного средства Вильвио не нужна. В случае необходимости включения в схему лечения рибавирина обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина по применению пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы лекарственного средства Вильвио не нужна.

Коинфекция вирусом гепатита B.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вильвио пациентам с конфекции вируса гепатита В не установлено.

Дети

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Вильвио детям и подросткам (до 18 лет) не установлено. Данные отсутствуют.

Передозировка

Самая высокая задокументирована разовая доза, которую принимали здоровые добровольцы, составляла 350 мг для омбитасвиру, 400 мг для паритапревиру (с 100 мг ритонавира), 200 мг для ритонавира (с 100 мг паритапревиру). В исследованиях не наблюдалось нежелательных реакций, связанных с применением паритапревиру, ритонавира или омбитасвиру. На фоне приема высоких доз паритапревиру / ритонавира отмечались временные повышение непрямого билирубина.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать за пациентом. В случае появления каких-либо симптомов нежелательных реакций следует немедленно начать симптоматическое лечение.

Побочные эффекты

Если лекарственное средство Вильвио назначают вместе с рибавирином, то обратитесь к инструкции по медицинскому применению рибавирина для получения информации о побочных реакциях, связанные с рибавирином.

Общие данные.

Сводные данные о безопасности базируются на совокупности результатов, полученных в клинических испытаниях фазы 2 и 3 с участием более чем 2600 пациентов, принимавших препарат Вильвио и дасабувир с рибавирином или без него.

У пациентов, получавших Вильвио и дасабувир с рибавирином, наиболее частыми нежелательными реакциями (более чем у 20% пациентов) были утомляемость и тошнота. Доля пациентов, полностью прекратили лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 1,2% (25 из 2044). Доля пациентов, временно прерывали лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 1.3% (27 из 2044). Для 7,7% (158 из 2044) пациентов требовалось снижение дозы рибавирина из-за появления нежелательных явлений.

У пациентов, получавших Вильвио и дасабувир без рибавирина, побочной реакцией был зуд. Доля пациентов, полностью прекратили лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 0,3% (2 из 588). Доля пациентов, временно прерывали лечение из-за появления нежелательных явлений, составила 0,5% (3 из 588).

Профиль безопасности Вильвио с дасабувиром походил у больных без цирроза и с компенсированным циррозом, за исключением увеличения уровня частоты транзиторной гипербилирубинемии, когда рибавирин был частью схемы лечения.

Ниже приведены нежелательные реакции, для которых причинная связь с приемом паритапревиру / омбитасвиру / ритонавира в сочетании с дасабувиром и / или рибавирином был по крайней мере обоснованно возможным. Большинство нежелательных реакций, представленных ниже, принадлежала к 1 степени тяжести при применении Вильвио с дасабувиром.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по органам, системам и частоте возникновения. Частоту возникновения определено следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 - <1/10), нечастые (≥1 / 1000 - <1/100), редкие (≥1 / 10 000 - <1/1 000) или очень редко (<1/10 000).

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении Вильвио с дасабувиром в комбинации с рибавирином или без него.

Вильвио + дасабувир + рибавирин * N = 2044:

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны психики: очень часто - бессонница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота , диарея; часто - рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - зуд, редко - ангионевротический отек.

Нарушение обмена веществ и питания: нечасто - обезвоживание.

Общие нарушения и состояния, связанные с местом применения: очень часто - астения, утомляемость.

Вильвио + дасабувир N = 588:

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, редко - ангионевротический отек.

* Совокупные данные по всем пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 в испытаниях второй и третьей фазы, включая пациентов с циррозом печени.

Профиль безопасности комбинации Вильвио с дасабувиром и рибавирином совпадал с известным профилем безопасности рибавирина.

Отклонение лабораторных параметров.

В таблице 3 описаны изменения лабораторных показателей. Данные из разных исследований приведены рядом только для упрощения представления; не следует проводить прямых сравнений между испытаниями, различающихся по дизайну.

Таблица 3. Отклонение лабораторных параметров, связанные с лечением.

Повышение уровня АЛТ в сыворотке крови.

Согласно анализу совокупных данных клинических исследований применения Вильвио + дасабувир с рибавирином или без него, менее чем у 1% пациентов после начала лечения cпостеригалось повышение сывороточных уровней АЛТ до значений, в 5 и более раз превышали верхнюю границу нормы. Поскольку частота таких повышений составила 26% среди женщин, которые одновременно принимали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие лекарственные средства противопоказаны для применения вместе с Вильвио + дасабувир. При использовании других типов системных эстрогенов, которые обычно применяются в заместительной гормональной терапии (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены), не наблюдалось увеличения частоты повышения АЛТ. Повышение АЛТ были в основном бессимптомные, обычно возникали в течение первых 4 недель лечения (среднее время - 20 суток, диапазон - 8 - 57 суток) и в большинстве случаев исчезали с продолжением терапии. Два пациента прекратили прием комбинации Вильвио + дасабувир через повышение уровня АЛТ, включая одного пациента, который принимал этинилэстрадиол. Трое пациентов прерывали прием Вильвио + дасабувир на период от 1 до 7 суток, включая одного пациента, который принимал этинилэстрадиол. Большинство таких повышений АЛТ были преходящими и считались связанными с приемом комбинации Вильвио + дасабувир. Повышение уровня АЛТ обычно не сопровождались повышением уровней билирубина. Цирроз печени не был фактором риска повышения уровня АЛТ. Трое пациентов прерывали прием Вильвио + дасабувир на период от 1 до 7 суток, включая одного пациента, который принимал этинилэстрадиол. Большинство таких повышений АЛТ были преходящими и считались связанными с приемом комбинации Вильвио + дасабувир. Повышение уровня АЛТ обычно не сопровождались повышением уровней билирубина. Цирроз печени не был фактором риска повышения уровня АЛТ. Трое пациентов прерывали прием Вильвио + дасабувир на период от 1 до 7 суток, включая одного пациента, который принимал этинилэстрадиол. Большинство таких повышений АЛТ были преходящими и считались связанными с приемом комбинации Вильвио + дасабувир. Повышение уровня АЛТ обычно не сопровождались повышением уровней билирубина. Цирроз печени не был фактором риска повышения уровня АЛТ.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови.

У пациентов, получавших Вильвио и дасабувир вместе с рибавирином, наблюдались временные повышение уровня билирубина (главным образом косвенного), связанные с ингибированием транспортеров билирубина OATP1B1 / 1B3 паритапревиром и с индуцированным рибавирином гемолизом. Повышение уровня билирубина возникали после начала лечения, достигали пика в первом недели исследования и обычно исчезали в ходе терапии. Повышение билирубина не было ассоциировано с повышением аминотрансфераз. Среди пациентов, не получавших рибавирин, частота повышений непрямого билирубина была ниже.

Реципиенты печени.

Применение лекарственного средства Вильвио с рибавирином оценивалось в 34 пациентов, перенесших трансплантацию печени и имели рекуренцию ВГС-инфекции. Нежелательными явлениями, которые наблюдались более чем у 20% пациентов, были утомляемость (50%), головная боль (44%), кашель (32%), диарея (26%), бессонница (26%), астения (24%), тошнота (24%), спазмы мышц (21%) и сыпь на коже (21%). В 10 человек (29%) хотя бы один раз после начала исследования наблюдался уровень гемоглобина меньше 100 г / л. 10 пациентам корректировали дозу рибавирина из-за снижения уровня гемоглобина, и 3% (1 из 34) прерывали прием рибавирина. 5 человек получали эритропоэтин, все они принимали начальную дозу рибавирина 1000 - 1200 мг в сутки. Ни один пациент не нуждался в переливании крови.

Пациенты с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1.

Общий профиль безопасности у пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ-1 был подобен такого, который наблюдался у пациентов с моноинфекцией ВГС. Временные повышения общего билирубина (главным образом за счет косвенного) до уровней, в 3 и более раз превышают верхнюю границу нормы, наблюдались у 17 (27,0%) пациентов, 15 из них получали атазанавир. Ни у одного из пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего повышения аминотрансфераз.

Пациенты, инфицированные ВГС ГТ1, с циррозом или без него, имеющих тяжелое нарушение функции почек или терминальную стадию болезни почек (ТСХН). Комбинация Вильвио и дасабувиру с рибавирином или без него оценивалась в 68 пациентов, инфицированных ВГС ГТ1, с циррозом или без него, которые имели тяжелую почечную недостаточность или ТСХН. Общий профиль безопасности у пациентов с тяжелым нарушением функции почек был похож на общий профиль безопасности, который наблюдался в предыдущих исследованиях фазы 3 у пациентов без тяжелого нарушения функции почек, за исключением большей части пациентов, которые требовали вмешательства из-за снижения уровня гемоглобина в крови, повязкам связано с применением рибавирина. Средний уровень гемоглобина до начала лечения составлял 12,1 г / дл, а у пациентов, принимавших рибавирин, в конце лечения этот показатель снизился в среднем на 1,2 г / дл. С 50 пациентов, принимавших рибавирин, 39 нуждались отмены рибавирина, 11 из которых также применяли эритропоэтин. В четырех пациентов уровень гемоглобина был <8 г / дл. Двум пациентам было проведено переливание крови. У 18 пациентов с ВГС ГТ1b, которые не принимали рибавирин, анемии не наблюдалось.

В другом исследовании Вильвио с дасабувиром или без него применяли без рибавирина 18 пациентам, инфицированным ВГС ГТ1a или ГТ4, с тяжелым нарушением функции почек у этих пациентов анемии не наблюдалось.

Пострегистрационных данные о нежелательных явлениях.

Нижеприведенные побочные эффекты наблюдались в течение применения омбитасвиру / паритапревиру / ритонавира и с дасабувиром или без него и с рибавирином или без него в пострегистрационных период, частота их возникновения неизвестна.

Со стороны пищеварительной системы: декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции и другие реакции гиперчувствительности (включая отек языка и губ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема.

Дети.

Безопасность применения лекарственного средства Вильвио детям и подросткам (до 18 лет) не установлено. Данные отсутствуют.

Срок годности Вильвио

3 года.

Условия хранения Вильвио

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

1 картонная коробка для применения в течение 4 недель (56 таблеток) содержит 4 картонные коробки для применения в течение 1 недели;

1 картонная коробка для применения в течение 1 недели (14 таблеток) содержит 7 блистеров по 2 таблетки в каждом.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель (выпуск серии):

Еббви Шпрехензидуева ГмбХ и Ко. КГ, Германия / Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.