Мекинист таблетки

Мекинист инструкция по применению

Официальная инструкция лекарственного препарата Мекинист таблетки 0,5 мг, 2 мг. Описание и применение Mekinist, аналоги и отзывы. Инструкция Мекинист таблетки утвержденная компанией производителем.

Состав

действующее вещество: траметиниб;

1 таблетка содержит:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг траметинибу диметилсульфоксид, что соответствует траметинибу - 0,5 мг.

вспомогательные вещества : маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, железа оксид желтый (E 172).

таблетки, покрытые оболочкой 2 мг траметинибу диметилсульфоксид, что соответствует траметинибу - 2 мг.

вспомогательные вещества : маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, полисорбат 80 (Е 433), железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг желтого цвета, в форме овала, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением GS с одной стороны и TFC с другой;

таблетки, покрытые оболочкой 2 мг розового цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением GS с одной стороны и HMJ с другой.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Траметиниб.

Код АТX L01X E25.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Траметиниб - это оборотный, высокоселективный, аллостерический ингибитор стимуляции активности митоген-активированных внеклеточных сигнал-регулируемых киназ МЭК 1 и 2. Белки МЭК является частью внеклеточного пути сигнальных киназ ERK. При меланоме и другим видам рака этот путь часто активируют варианты гена BRAF с мутацией, в свою очередь активирует МЭК. Траметиниб подавляет активацию МЭК, вызванную геном BRAF, и подавляет активность МЭК-киназы. Траметиниб подавляет рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб снижает уровень фосфорилированном ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметинибу приводит к дозозависимых изменений в опухолевых биомаркеров, включая угнетение фосфорилированном ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметинибу, наблюдаемые после его многократного применения в дозе 2 мг один раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию в течение 24-часового интервала между приложениями траметинибу, что обеспечивает устойчивое подавление сигнального пути МЭК.

Комбинация с дабрафенибом

Дабрафениб - это ингибитор RAF-киназы. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS / RAF / MEK / ERK. Таким образом, дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в этом сигнальном пути. Комбинация траметинибу с дабрафенибом демонстрирует противоопухолевое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Определение статуса мутации гена BRAF

Перед приемом траметинибу или траметинибу в комбинации с дабрафенибом пациентам необходимо подтвердить наличие мутации гена BRAF V600 в меланоме, который был определен валидированного тестом.

Фармакокинетика.

всасывания

После перорального применения траметинибу медиана времени до достижения пиковых концентраций в плазме составляет 1,5 часа. Средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы траметинибу 2 мг в виде таблеток составляет 72% относительно внутривенно введенной микродозы. Увеличение экспозиции (Сmах и AUC) после многократного применения было пропорциональным дозе. После применения траметинибу в дозе 2 мг один раз в сутки средние геометрические значения Сmах, AUC (0-t) и концентрации к применению составляли 22,2 нг / мл, 370 нг * ч / мл и 12,1 нг / мл соответственно. В равновесном состоянии соотношение Сmах / С min было низким (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (<28%).

Траметиниб накапливается при многократном применении в дозе 2 мг один раз в сутки, и среднее значение накопления составляет 6,0. Стойка концентрация достигается на пятнадцатый день.

После приема однократной дозы траметинибу с калорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение Сmах и AUC на 70% и 24% соответственно по сравнению с применением натощак (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

распределение

Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека. Объем распределения - 1200 л, что определяется после применения внутривенной микродозы объемом 5 нг.

метаболизм

Исследования in vitro и in vi vo показали, что траметиниб метаболизируется с помощью деацетилирования или сочетание деацетилирования с моноокисленням. Далее деацетильований метаболит метаболизируется путем глюкуронирования. Окисления с помощью CYP3A4 нельзя считать основным метаболическим путем. Деацетилирования опосредованное карбоксилэстеразы 1b, 1с и 2 и, возможно, другими Гидролитическая изоферментами.

После однократного или многократного применения траметинибу траметиниб в виде исходного соединения становится основной составом, циркулирующей в плазме крови.

вывод

Конечный период полувыведения составляет 127 часов (5,3 дня) после применения одной дозы траметинибу. После введения клиренс составляет 3,21 л / час.

После однократного приема внутрь радиоактивно меченого траметинибу в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора была низкой (<50%) в связи с длительным периодом полувыведения. Выводится преимущественно с калом
(> 80% выделенной радиоактивного вещества) и незначительно - с мочой
(≤ 19%). Менее 0,1% дозы, экскретироваться почками, было выделено в виде исходного соединения в моче.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Нарушение функции печени

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, незначительное повышение уровня билирубина и уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) не имеет значительного влияния на оральный клиренс траметинибу. Данные о применении пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени отсутствуют. Поскольку метаболизм и выведение с желчью являются основными путями вывода траметинибу, препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметинибу маловероятен в связи с низким уровнем вывода траметинибу почками. Фармакокинетику траметинибу исследовали методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметинибу с участием 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Ни легкий, ни средняя степень нарушения функции почек не влияли на экспозицию траметинибу (<6% в обеих группах). Отсутствуют данные о применении траметинибу пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа (возраст пациентов в диапазоне 19-92 года), возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику траметинибу. Данные о безопасности применения пациентам в возрасте ≥ 75 лет ограничены (см. Раздел «Побочные реакции»).

Раса

Потенциальное влияние расы на фармакокинетику траметинибу НЕ оценивался, потому что в клинических исследованиях участвовали только представители европеоидной расы.

дети

Не проводилось никаких исследований для оценки фармакокинетики траметинибу в педиатрической популяции.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол и масса тела влияют на клиренс траметинибу при приеме препарата per os . Хотя предполагается, что представительницы женского пола с меньшей массой тела имеют большую экспозицию, чем представители мужского пола с большей массой. Такая разница, вероятно, не является клинически значимым и корректировка дозы не требуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние траметинибу на ферменты, которые метаболизируются лекарственные средства, и на переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo , указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств. Судя по результатам исследований, проведенных in vitro , траметиниб не является ингибитором ферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что траметиниб in vitro является ингибитором ферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-gp и BCRP. Однако, учитывая дозу и клиническое значение системной экспозиции по показателям in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo, Несмотря на то, что преходящее ингибирование субстратов BCRP может происходить в кишечнике (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo , указывают на то, что другие лекарственные средства, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметинибу. Траметиниб не является субстратом для ферментов CYP или переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом BSEP и ефлюксним переносчиком P-gp. Хотя маловероятно, что ингибирование BSEP влияет на экспозицию траметинибу, нельзя исключить повышение уровня траметинибу в связи с мощной ингибирующим действием P-gp печени (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики

Мекинист Показания

Меланома

Траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом предназначен для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Монотерапия траметинибом не продемонстрировала клинической эффективности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предварительной терапии ингибиторами BRAF (см. Раздел «Фармакологические»).

Присадка лечения меланомы

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом предназначен для адъювантной лечения взрослых пациентов с меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции.

Немелкоклеточным раком легких

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом предназначен для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется с помощью деацетилирования, опосредованного гидролитических ферментов (например карбоксилэстеразы), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия (см. Раздел «Фармакокинетика»). Взаимодействие лекарственных средств через эти гидролитические ферменты не может быть исключена и может влиять на экспозицию траметинибу.

Траметиниб является субстратом ефлюксного переносчика Р-гликопротеинов (P-gp) in vitro . Поскольку нельзя исключить, что сильное угнетение P-gp в печени может привести к увеличению уровня траметинибу, одновременное применение траметинибу с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами P-gp (такими как верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол), следует проводить с осторожностью.

Влияние траметинибу на другие лекарственные средства

Учитывая данные, полученные in vitro и in vivo , траметиниб существенно не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств путем взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Траметиниб может приводить к транзитному подавления субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например питавастатину) в кишечнике, что можно минимизировать путем отдельного приема дозы питавастатину и траметинибу (с интервалом в 2:00).

Влияние пищи на траметиниб

Траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует принимать не менее чем за один час до или через 2:00 после приема пищи учитывая влияние пищи на всасывание траметинибу (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Особенности применения

При применении траметинибу в комбинации дабрафенибом до начала лечения следует ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного средства дабрафениб.

Тест на подтверждение наличия мутации гена BRAF V600

Эффективность и безопасность применения траметинибу больным меланомой, у которых отрицательный статус по мутации BRAF V600 ни оценивали.

Монотерапия траметиниб ом по сравнению с ингибиторами BRAF

В клиническом исследовании с участием пациентов с неоперабельной или метастатической положительной BRAF V600 меланомой не проводилось сравнительного анализа монотерапии траметинибом и монотерапии ингибиторами BRAF. На основании результатов перекрестного сравнения исследований можно предположить, что данные относительно общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания подтверждают подобную эффективность траметинибу и ингибиторов BRAF. Однако общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших траметиниб, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших ингибиторы BRAF.

Применение траметинибу в комбинации с дабрафенибом пациентам с меланомой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при лечении ингибиторами BRAF

Существуют ограниченные данные, полученные от пациентов, принимавших комбинацию траметинибу с дабрафенибом и в которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предыдущем лечении ингибиторами BRAF. Эти данные указывают на то, что эффективность указанной комбинации у таких пациентов будет ниже (см. Раздел «Фармакологические»). Поэтому следует взвесить другие варианты лечения, прежде чем назначать комбинацию траметинибу с дабрафенибом пациентам, которые ранее лечились ингибиторами BRAF. Нет данных, которые бы устанавливали очередность применения препаратов после прогрессирования заболевания у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами BRAF.

злокачественные новообразования

Новые случаи злокачественных опухолей, кожных и нешкирних, могут возникать при применении траметинибу в сочетании с дабрафенибом.

Плоскоклеточный рак кожи

Плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому) был зафиксирован у пациентов, принимавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом. Плоскоклеточный рак кожи можно лечить путем удаления пораженных участков, поэтому изменения режима лечения не требуется.

Новая первичная меланома

У пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, наблюдались случаи новой первичной меланомы. Новую первичную меланому можно лечить путем удаления пораженных участков, поэтому изменения режима лечения не требуется.

Нешкирни злокачественные новообразования

В соответствии с механизмом действия дабрафениб может увеличивать риск развития нешкирних злокачественных новообразований при наличии мутаций RAS. При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (см. Раздел «Особенности применения»). Корректировка дозы траметинибу при его одновременном приеме с дабрафенибом пациентам со злокачественными опухолями с наличием мутаций RAS не требуется.

кровотечения

У пациентов, принимавших траметиниб качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Риск их возникновения у пациентов с или низким уровнем тромбоцитов в крови
(<75 000) не установлена, поскольку пациенты были исключены из клинических исследований. Риск кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае возникновения кровотечения пациентов следует лечить по клиническим показаниям.

Снижение фракции выброса левого желудочка / дисфункция левого желудочка

Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка при применении монотерапии траметинибу или в комбинации с дабрафенибом (см. Раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижение фракции выброса левого желудочка составляла от 2 до 5 месяцев.

Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Пациенты с нарушением функции левого желудочка, сердечной недостаточностью класса II, III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом в течение предыдущих 6 месяцев, клинически значимыми случаями неконтролируемой аритмии и неконтролируемой артериальной гипертензией не были допущены к участию в исследованиях; следовательно, безопасность применения препарата для этой популяции неизвестна. Следует оценивать фракцию выброса левого желудочка у всех пациентов перед назначением траметинибу. Нужно повторно оценить фракцию выброса левого желудочка через месяц после начала лечения, а затем, в процессе лечения, следует проводить оценку с периодичностью примерно 1 раз в 3 месяца.

У пациентов, принимающих траметиниб в комбинации с дабрафенибом, иногда повидомялось об острой, тяжелой дисфункцией левого желудочка вследствие миокардита. Полное восстановление наблюдалось после прекращения лечения. Следует помнить о возможности развития миокардита у пациентов, у которых наблюдается развитие новых или ухудшение имеющихся симптомов сердечных заболеваний.

лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением траметинибу качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом (см. Раздел «Побочные реакции»). Частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. У пациентов, получающих траметиниб в комбинации с дабрафенибом, лихорадка может сопровождаться сильным трепетом, обезвоживанием и артериальной гипотензии, что иногда может привести к острой почечной недостаточности.

В случае повышения температуры тела пациента до ≥ 38,5 oC при применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом необходимо учесть информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (см. Раздел «Способ применения и дозы») в отношении корректировки доз дабрафенибу. При этом корректировка дозы траметинибу не нужно.

артериальная гипертензия

При применении траметинибу качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления (см. Раздел «Побочные реакции»). Нужно измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдения во время лечения траметинибом, а также в случае необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии.

Интерстициальное заболевание легких / пневмонит

Во время фазы ИИИ клинических исследований в 2,4% (5/211) пациентов, получавших монотерапию траметинибом, наблюдали развитие интерстициального заболевания легких или пневмонита; всем пяти пациентам была необходима госпитализация. Медиана времени до первых проявлений интерстициального заболевания легких или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней). В исследованиях MEK115306 и MEK116513 соответственно в <1% (2/209) и 1% (4/350) пациентов, получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, развивались пневмонит или интерстициальное заболевание легких (см. Раздел «Побочные реакции») .

Следует воздерживаться от применения траметинибу пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонит, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, при клиническом исследовании. Следует прекратить лечение траметинибом пациентов с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом, которые были связаны с лечением (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Если траметиниб применяют в сочетании с дабрафенибом, терапию дабрафенибом можно продолжить без коррекции дозы.

нарушение зрения

При применении траметинибу качестве монотерапии и в комбинации с дабрафенибом наблюдались нарушения зрения, включая отслойку пигментного эпителия сетчатки и окклюзии вены сетчатки. В клинических исследованиях траметинибу сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. Раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях увеита и иридоциклита.

Траметиниб не рекомендуется применять пациентам с окклюзией вены сетчатки в анамнезе. Безопасность применения траметинибу пациентам с факторами риска развития окклюзии вены сетчатки, включая неконтролируемую глаукому или глазную гипертензию, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдром повышенной вязкости крови или гиперкоагуляционного синдром в анамнезе, установлено не было.

Если пациент сообщает о новых нарушение зрения, такие как, например, сужение поля зрения, нечеткость зрения или потеря зрения в любой момент в процессе лечения траметинибом, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. При обнаружении пигментного отслойка сетчатки следует корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей 3 (см. Раздел «Способ применения и дозы»); при выявлении увеита необходимо учитывать рекомендации, изложенные в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб. Пациентам с окклюзией вены сетчатки лечение траметинибом следует прекратить. При получении дабрафенибу в комбинации с траметинибом корректировки дозы проводить не нужно. Пациентам с окклюзией вены сетчатки или отслоением пигментного эпителия сетчатки при применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом корректировать дозу траметинибу не требуется. Пациентам с увеитом при применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом корректировать дозу траметинибу не требуется.

Сыпь

В исследованиях монотерапии траметинибом сыпь наблюдались в примерно 60% пациентов, а при применении комбинации траметинибу и дабрафенибу - в примерно 24% пациентов (см. Раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сыпь имели 1 или 2 степень тяжести и не требовали прекращения лечения или уменьшения дозы.

рабдомиолиз

У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию из дабрафенибом, сообщалось о развитии рабдомиолиза (см. Раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях была необходима госпитализация, прерывания или полное прекращение применения траметинибу или комбинации траметинибу и дабрафенибу. Симптомы рабдомиолиза должны быть причиной для соответствующего клинического обследования и назначения лечения.

почечная недостаточность

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (раздел «Особенности применения»).

Панкреатит

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие монотерапию траметиниб или комбинацию из дабрафенибом, проверяли функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом и, в дальнейшем, если к этому есть клинические показания.

Поскольку биотрансформация и выделения с желчью является основным путем выведения траметинибу, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применения траметинибу следует проводить с осторожностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Тромбоз глубоких вен / эмболия легочной артерии

При применении монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенибом может развиться эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы эмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен, такие как, например, одышка, боль в груди или отек конечностей. При эмболии легочной артерии, представляет угрозу для жизни, лечение траметинибом и дабрафенибом следует прекратить.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших монотерапию траметинибом и комбинацию из дабрафенибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом (см. Раздел «Побочные реакции»). Монотерапии траметинибом и комбинацию из дабрафенибом следует назначать с осторожностью пациентам с факторами риска перфорации желудочно-кишечного тракта, включая пациентов с дивертикулитом в анамнезе, пациентам с метастазами желудка и пациентам, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать развитие перфорации желудочно-кишечного тракта.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения.

Неизвестно, влияет траметиниб на гормональные контрацептивы. Для предохранения пациенткам, которые применяют гормональные контрацептивы, рекомендуется использовать дополнительный или альтернативный метод контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения траметинибом.

Применение траметинибу в комбинации с дабрафенибом может снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому следует использовать альтернативный метод контрацепции, такой как, например, барьерный метод. Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

беременность

Контролируемые клинические исследования по применению траметинибу с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных репродуктивной токсичности. Не рекомендуется применять траметиниб беременным женщинам. Если траметиниб применяется во время беременности или если беременность наступила в период приема траметинибу, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

грудное вскармливание

Нет данных об экскреции траметинибу с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен, поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко. Траметиниб не следует применять кормящим грудью. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения траметинибом с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ лечения для женщины.

фертильность

Данные о влиянии монотерапии траметинибу или комбинации с дабрафенибом на фертильность человека отсутствуют. Исследование фертильности животных не проводились, однако наблюдали побочные эффекты со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может негативно влиять на фертильность человека.

Мужчины, которые получают траметиниб в комбинации с дабрафенибом

У животных, получавших дабрафениб, наблюдалось влияние на сперматогенез. Пациентов, получающих траметиниб в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, что может быть необратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Траметиниб имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При оценке возможности пациента выполнять задачи, которые требуют принятия решений, применение моторных и когнитивных навыков, следует принять во внимание клинический статус пациента и профиль побочных реакций. Пациента следует сообщить о потенциальном риске усталости, головокружение и проблем с глазами, которые могут влиять на деятельность.

Способ применения Мекинист и дозы

способ применения

Траметиниб принимают внутрь, запивая полным стаканом воды. Таблетки траметинибу не нужно разжевывать или измельчать. Траметиниб следует принимать как минимум за 1:00 до или через 2:00 после приема пищи.

Рекомендуется принимать траметиниб в одно и то же время суток. При применении траметинибу и дабрафенибу в комбинации ежедневную дозу траметинибу нужно принимать в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой дабрафенибу.

В случае возникновения рвоты у пациента после приема траметинибу он не должен принимать препарат еще раз. Зато ему следует принять следующую дозу в соответствии с графиком.

Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб, относительно способа применения препарата в комбинации с траметинибом.

Лечение траметинибом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом применения траметинибу у пациентов должно быть подтверждено наличие мутации BRAF V600 с помощью валидированного теста.

режим дозирования

Рекомендуемая доза траметинибу как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом составляет 2 мг 1 раз в сутки. При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозе 150 мг 2 раза в сутки.

продолжительность лечения

Рекомендуется продолжать лечение траметинибом к прогрессированию заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. Таблицу 2). В группе адъювантной лечения меланомы пациенты должны получать лечение в течение 12 месяцев при отсутствии рецидива заболевания или неприемлемой токсичности.

пропуск дозы

В случае пропуска приема траметинибу не следует его принимать дополнительно, если до следующего приема осталось меньше 12:00.

В случае пропуска приема дабрафенибу, который применяют в сочетании с траметинибом, не следует его принимать дополнительно, если до следующего приема осталось меньше 6:00.

корректировка доз

При развитии нежелательных реакций может потребоваться уменьшение дозы, прерывания лечения или отмена лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Корректировка дозы не рекомендуется при развитии нежелательных реакций в форме плоскоклеточного рака кожи или новой первичной меланомы (см. Инструкцию по применению лекарственного средства дабрафениб для получения дополнительной информации).

Таблица 1

Рекомендовано снижение дозы препарата

Таблица 2

Схема коррекции дозы препарата в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

Если у отдельного пациента побочные реакции поддаются эффективному лечению, можно рассмотреть повторное увеличение доз с применением аналогичных степеней корректировки. Доза траметинибу не должна превышать 2 мг 1 раз в сутки.

Если во время лечения траметинибом в комбинации с дабрафенибом наблюдаются проявления токсичности, связанные с лечением, тогда следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов, временно прервать лечение или отменить препараты на постоянной основе. Исключения, при которых необходимо корректировать дозы только одного из двух препаратов, подробно описаны ниже для таких нежелательных явлений, как лихорадка, увеит, злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов (связанных главным образом с дабрафенибом), снижение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вены сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки и интерстициального заболевания легких / пневмонита (связанных главным образом с траметинибом).

Исключения, касающиеся корректировки доз (когда уменьшение дозы касается только одного из двух препаратов) в связи с отдельными побочными реакциями

лихорадка

При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом и повышении температуры тела пациента до ≥ 38,5 oC см. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб (см. раздел «Способ применения и дозы») в отношении корректировки доз дабрафенибу. При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом корректировки дозы траметинибу не нужно.

Увеит

Нет необходимости в корректировке доз препарата в случае возникновения увеита, если воспаление глаза можно эффективно контролировать с помощью лекарственных средств для местного применения. Если лекарственные средства для местного применения не облегчают симптомы увеита, необходимо рассмотреть вопрос о приостановке применения дабрафенибу к устранению воспаления глаза, затем лечение дабрафенибом следует восстановить с применением дозы, уменьшенной на один уровень. При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом корректировки дозы траметинибу не требуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов

Нужно взвесить все преимущества и риски для продолжения лечения дабрафенибом у пациентов со злокачественными новообразованиями с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов. При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом корректировки дозы траметинибу не нужно.

Снижение фракции выброса левого желудочка / дисфункция левого желудочка

Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% от исходного уровня и показатель фракции выброса ниже нижней границы нормы (см. Раздел «Особенности применения»). При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом корректировки дозы дабрафенибу не нужно. Если фракция выброса левого желудочка восстанавливается, лечение траметинибом можно восстановить, но дозу нужно снизить на один уровень и лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение траметинибом следует приостановить на неопределенный срок пациентам с дисфункцией левого желудочка 3-го или 4-й степени, или клинически значимым снижением фракции выброса левого желудочка, не восстанавливается в течение 4 недель. (см. «Особенности применения» ).

Окклюзия вены сетчатки и отслойки пигментного эпителия сетчатки

Если при проведении терапии траметинибом пациенты в любое время сообщают о новых расстройства зрения, такие как снижение остроты макулярного зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом окклюзии вены сетчатки следует прекратить лечение траметинибом как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом. При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом корректировки дозы дабрафенибу не нужно. Если диагностировано отслойки пигментного эпителия сетчатки, необходимо придерживаться схемы коррекции дозы траметинибу, приведенной ниже в таблице 3 (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы траметинибу при отслойке пигментного эпителия сетчатки

И нтерстиц иального заболевания легких / пневмонит

Следует отменить применение траметинибу у пациентов с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонию, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами, включают кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, к проведению клинического обследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанным с лечением, нужно полностью прекратить применение траметинибу. При комбинированном применении траметинибу с дабрафенибом корректировки дозы дабрафенибу в случае интерстициального заболевания легких или пневмонита проводить не нужно.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Данные по применению траметинибу пациентам с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Таким образом, пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек следует с осторожностью применять траметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким нарушения функции печени коррекции дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Клинические данные по применению траметинибу пациентам со средним и тяжелым степенями нарушения функции печени отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в корректировке начальной дозы не может быть установлена. Пациентам со средним или тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять монотерапию траметинибом или комбинацию из дабрафенибом.

Пациенты неевропеоиднои расы

Данные по безопасности и эффективности применения траметинибу пациентам неевропеоиднои расы отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте> 65 лет коррекция начальной дозы не требуется. Пациентам в возрасте
> 65 лет может потребоваться более частое корректировки дозы (см. Таблицы 1 и 2 выше и раздел «Побочные реакции»).

Дети

Данные по безопасности и эффективности применения траметинибу детям и подросткам (в возрасте
<18 лет) не устанавливались. В исследованиях, проведенных на животных ювенильного возраста, наблюдали развитие побочных реакций при применении траметинибу, аналогичных тем, которые наблюдались у взрослых животных.

Передозировка

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом сообщалось об одном случае непреднамеренного передозировки, когда пациент принял одну дозу 4 мг. При этом ни о каких нежелательные явления не сообщалось. В клинических исследованиях с применением траметинибу в комбинации с дабрафенибом 11 пациентов сообщили о передозировке траметинибу (4 мг) о каких серьезных нежелательных явлений не сообщалось. Специфического лечения при передозировке траметинибу не существует. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающую терапию с должным наблюдением.

Побочные эффекты

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность монотерапии траметинибу оценивали в 329 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, получавших препарат в дозе 2 мг один раз в сутки. Из них 211 пациентов получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках рандомизированного, открытого исследования фазы III MEK114267 (METRIC) (см. Раздел «Фармакологические»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20%) при применении траметинибу были сыпь, диарея, усталость, периферический отек, тошнота и акнеформний дерматит.

Безопасность применения траметинибу в комбинации с дабрафенибом оценивали с участием 1076 пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции (присадка лечения) и распространенным немелкоклеточным раком легких, получавших комбинированную терапию траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки и дабрафенибом в дозе 150 мг дважды в сутки. Из этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных исследований III фазы, MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), 435 получали комбинацию для адъювантной лечения меланомы III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции в рамках рандомизированного исследования фазы III BRF115532 (COMBI AD), а 82 пациенты получали комбинированную терапию немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600 в рамках НЕРАНДОМИЗИРОВАННОГО исследования фазы II с несколькими группами BRF113928 (см. раздел «Фармакологические»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20%) при применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом были лихорадка, тошнота, диарея, усталость, озноб, головная боль, рвота, артралгия и сыпь.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции следующие согласно систем органов по медицинским словарем терминов нормативной деятельности (MedDRA).

Побочные реакции приведены в соответствии с частотой возникновения следующим образом:

Очень часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 до < 1/10

Нечасто ≥ 1/1 000 до < 1/100

Редко ³ 1/10 000 до <1/1 000

Неизвестно (нельзя оценить на основе доступных данных)

Категории были определены с учетом абсолютную частоту, которая наблюдалась во время клинических исследований. В рамках каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 4

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенной группе безопасности

при монотерапии траметинибом (n = 329)

Таблица 5

Побочные реакции, о которых сообщалось в объединенной группе безопасности при применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом в рамках исследований MEK115306, MEK116513 a , BRF113928 и BRF115532 (n = 1076)

Описание отдельных побочных реакций

злокачественные образования

При применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом могут появляться новые злокачественные образования, как кожные, так и нешкирни. См. информацию, изложенную в инструкции для медицинского применения лекарственного средства дабрафениб.

кровотечение

У пациентов, принимавших монотерапии траметинибом и комбинацию из дабрафенибом, наблюдались кровотечения, в том числе массивные и смертельные кровотечения. В большинстве случаев кровотечения были легкими. Смертельные кровотечения в объединенной группе безопасности пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, были зафиксированы в <1% (8 из 1076). Медиана времени до начала первого случая кровотечения при применении комбинации траметинибу и дабрафенибу составляла 94 дней при проведении исследований фазы III при меланоме и 75 дней во время проведения исследования при немелкоклеточного рака легкого у пациентов, получавших предшествующую противораковым терапию. Риск кровотечения может увеличиваться в случае одновременного применения антиагрегантных средств или антикоагулянтов. В случае возникновения кровотечения пациентов следует лечить по клиническим показаниям (см.

Снижение фракции выброса левого желудочка / дисфункция левого желудочка

Поступали сообщения о снижении фракции выброса левого желудочка при применении монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижение фракции выброса левого желудочка у пациентов составляла от 2 до 5 месяцев. В объединенной группе безопасности при применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом о снижении фракции выброса левого желудочка сообщалось в 6% (65 из 1076) пациентов, у которых заболевание в большинстве случаев было бессимптомным и обратимым. Пациенты со снижением фракции выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы не были включены в клинические исследования траметинибу. Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка (см.и «Особенности применения»).

лихорадка

Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом; однако частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. Для получения более подробной информации см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции» инструкции по применению лекарственного средства дабрафениб.

Со стороны печени

В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Среди этих явлений наиболее распространенными были повышенный уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, и большинство из этих событий были отнесены к 1 или 2 степени тяжести. При применении монотерапии траметинибом более 90% таких нарушений со стороны печени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. Наблюдение за функцией печени в ходе клинических исследований проводились каждые четыре недели с участием пациентов, получающих монотерапию траметинибом или комбинацию из дабрафенибом. Рекомендуется контролировать функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. В дальнейшем такое наблюдение можно продолжить, если к этому есть клинические показания (см.

артериальная гипертензия

При применении монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Нужно измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдения во время лечения траметинибом, а также в случае необходимости, контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Интерстициальное заболевание легких / пневмонит

У пациентов, получающих лечение траметинибом или комбинацией траметинибу с дабрафенибом, могут развиться интерстициальное заболевание легких или пневмонит. Следует воздерживаться от применения траметинибу пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание легких или пневмонию, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, к проведению клинического исследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанным с получаемым лечением, следует полностью прекратить лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

нарушение зрения

При применении траметинибу могут наблюдаться нарушения зрения, включая отслойку пигментного эпителия сетчатки и окклюзии вены сетчатки. В клинических исследованиях траметинибу сообщалось о таких симптомах как нечеткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сыпь

Сыпь наблюдались примерно у 60% пациентов, получавших монотерапию траметинибом и примерно у 24% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в рамках исследований в объединенной группе безопасности. В большинстве случаев сыпь имели 1 или 2 степень тяжести и не требовали прекращения лечения или уменьшения дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

рабдомиолиз

У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию из дабрафенибом, сообщалось о случаях рабдомиолиза. Симптомы рабдомиолиза должны быть причиной для соответствующего клинического обследования и получения дальнейшего лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Панкреатит

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению лекарственного средства дабрафениб.

почечная недостаточность

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению лекарственного средства дабрафениб.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В фазе III клинического исследования траметинибу с участием пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой (n = 211) возраст 49 пациентов (23%) составлял ≥ 65 лет,
возраст 9 пациентов (4%) составлял ≥ 75 лет. Количество пациентов, которые сообщили о нежелательных явлениях и серьезные нежелательные явления, была подобной в группе пациентов в возрасте <65 лет и в группе пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщали о нежелательных явлениях, которые привели к полной отмены препарата, уменьшение дозы, перерыва в лечении, чем пациенты в возрасте <65 лет.

В объединенной группе безопасности при применении траметинибу в комбинации с дабрафенибом (n = 1076) возраст 265 пациентов (25%) составлял ≥ 65 лет возраст 62 пациентов (6%) составлял
≥ 75 лет. Количество пациентов, которые сообщили о нежелательных явлениях, была подобной в группе пациентов в возрасте <65 лет и в группе пациентов в возрасте ≥ 65 лет во всех исследованиях. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщали о серьезных нежелательных явлений и нежелательные явления, которые привели к полной отмены препарата, уменьшение дозы и перерывы в лечении, чем пациенты в возрасте <65 лет.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Траметиниб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек умеренного или тяжелой степени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Применение т раметиниб в в комбинации с дабрафенибом пациентам с метастазами в головном мозге

Безопасность и эффективность комбинации траметинибу и дабрафенибу оценивали в багатокогортному открытом исследовании фазы II у пациентов с мутантной меланомой BRAF V600 с метастазами в головном мозге. Профиль безопасности, наблюдается у этих пациентов, согласуется с интегрированным профилем безопасности при применении комбинации с дабрафенибом.

Срок годности Мекинист

2 года.

Условия хранения Мекинист

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 ° C до 8 ° C).

Хранить в оригинальной упаковке (плотно закрытом флаконе) для защиты от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 30 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Glaxo Wellcome SA / Glaxo Wellcome SA.

Местонахождение производителя

Авда. Экстремадура, 3, Пол. И все. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания /

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Бургос, 09400, Испания.