Медикаментозна терапія виразкового коліту
Виразковий коліт
Виразковий коліт - захворювання невідомої етіології з хронічним, хвилеподібним перебігом. Морфологічної основою його є поверхневе, дифузне запалення слизової оболонки, ініціює в прямій кишці і поширюється в проксимальному напрямку. Процес не виходить за межі товстої кишки і тому хворий може бути позбавлений від обтяжливих відчуттів радикальним хірургічним втручанням. Медикаментозна терапія дозволяє контролювати перебіг захворювання з прийнятним рівнем якості життя.
Обнадіює той факт, що протягом навіть тотального коліту стає більш сприятливим. Тяжкість атак і частота загострень знижуються, нерідко процес регресує, обмежуючись прямий і сигмовидної кишкою. Таким чином, нехірургічне лікування залишається провідним в терапії виразкового коліту. Поверхневий характер запалення і обов’язковість залучення прямої кишки зумовлює три суттєві особливості лікування захворювання: перша - ефективність «місцево» діючих протизапальних препаратів, зокрема сульфасалазину і його аналогів; друге - необхідність застосування ректальних лікарських форм і, нарешті, третє - менш успішне, ніж при хвороби Крона, вплив імуномодулюючих агентів. Вибір засобів терапії грунтується на локалізації та протяжності ураження, тяжкості атаки, чутливості і рефрактерності до тих чи інших лікарських препаратів, принципової можливості досягнення ремісії у даного хворого.
Мета терапії
Надзвичайно важливо для клініциста ясно уявляти собі мету терапії захворювання з урахуванням реальних можливостей медикаментозного лікування. Залишається дискусійним питання щодо можливості досягнення «біологічної» ремісії. Так, при виразковий коліт безсимптомні хворі в 35-60% випадків зберігають ендоскопічну активність, а 90% пацієнтів навіть з ендоскопічної ремісією виявляють гістологічні ознаки запалення, з них третина - гострого.
Ендоскопічна і гістологічна ремісія запізнюються за часом. Коли ж слід припиняти терапію? Відповідь на це питання дає ретроспективний аналіз частоти загострень. Якщо при ендоскопічної ремісії протягом року спостерігається 4% загострень виразкового коліту, то при зберігається ендоскопічної активності - вже 30%. Наявність гістологічних ознак гострого запалення підвищує ризик загострень ще в 2-3 рази. Отже, у всіх випадках рецидивуючого перебігу виразкового коліту слід прагнути до гістологічної ремісії, яка є підставою для припинення терапії. Це правило не поширюється на хронічно безперервний або активний тип перебігу захворювання, важку гостру форму, хворих з частими загостреннями. У цих випадках може знадобитися тривала підтримуюча терапія та зміна орієнтирів - досягти мінімального рівня активності, при якому хворий позбавлений від болісних симптомів і зберігає нормальну якість життя, уникнути операції або частих повторних загострень.
З практичної точки зору важливо, що індукція клініко-ендоскопічної ремісії повинна бути метою лікування будь-якого вперше виявленого виразкового коліту, хронічно рецидивуючих форм захворювання і тих хронічно активних випадків, де терапія визнана неадекватною. При неможливості ендоскопічного контролю слід користуватися таким правилом: терапію проводять до нормалізації стільця і далі не менше 3 тижнів., Що повинно бути достатньо для досягнення та ендоскопічного ефекту.
Легка і помірна атака
Легка і помірна атака дистального коліту.
Дистальний виразковий коліт - поняття, що включає в себе три основні форми захворювання: проктит - запальний процес протяжністю до 20 см від краю ануса, проктосигмоїдит (від 20 до 40 см) і лівобічний коліт (40-80 см). Вони складають в сумі 60-70% всіх випадків неспецифічного виразкового коліту, мають важливі особливості патогенезу, клініки та лікування, що відрізняють їх від тотального ураження товстої кишки. Ці відмінності обумовлені неоднаковою функціональної актівностьюправой і лівої половини ободової кишки, особливостями моторики, всмоктування і метаболізму в кишкової стінки. Дистальний коліт протікає без системних ускладнень.
У результаті затримки кишкового вмісту вище зони активного запалення на перший план в клінічній картині нерідко виходять помилкові позиви зі слизом і кров’ю, з постійною «травматизацією» слизової оболонки щільним оформленим калом. Імперативні позиви можуть супроводжуватися анальним нетриманням. Доступність зони запалення для ректально вводяться лікарських препаратів, створювана ними висока концентрація в кишкової стінки і низька в системному кровотоці служать передумовою для переважно місцевої терапії дистального виразкового коліту. Клінічний ефект при ректальному способі введення лікарських препаратів майже завжди вище, ніж при оральному прийомі. Маніпулюючи обсягом і швидкістю введення, використовуючи різні лікарські форми можна забезпечити доставку препарату в потрібний сегмент товстої кишки. Рідка клізма досягає селезінкової вигину, а при обсязі понад 100 мл просувається і далі в проксимальному напрямку. Піна розподіляється в прямій і сигмовидної кишці, а свічки обмежуються тільки прямою кишкою.
Для місцевого лікування виразкового коліту запропоновано багато лікарських препаратів, але базисними визнані лише кортикостероїди, що діють на «проксимальні» медіатори імуно-запального каскаду, і аміносаліцілати, впливають також на множинні, але «дистальні» ланки патогенезу. Застосування рідких клізм глюкокортикоїдів вперше було запропоновано ще в 50-ті роки, а їх підтверджена здатність при контакті зі слизовою зменшувати запальну реакцію зробила цю терапію популярною. Ректально вводяться стероїди погано всмоктуються і тому безпечніше, ніж при оральному прийомі. Короткі курси ректально вводяться кортикостероїдів (преднізолон в дозі 20-40 мг / добу, гідрокортизон - 100-250 мг / добу та ін) ефективні в лікуванні дистального виразкового коліту будь-якої тяжкості, але їх не рекомендується використовувати безперервно для підтримки ремісії через побічні явищ. І цього невеликого ризику достатньо, щоб прагнути використовувати «системні» глюкокортикоїди за суворими показаннями.
Альтернативою в терапії дистального коліту визнано застосування 5-аміносаліцилової кислоти (5-АСК) або стероїдів місцевої дії. Препарати 5-АСК настільки ж ефективні в лікуванні активного запалення, як і глюкокортикоїди, і навіть перевершують їх. Вони допомагають і тим хворим, у яких терапія гідрокортизоном була безуспішною. Слід зазначити, що ефективна доза ректально вводяться препаратів 5-АСК може варіювати в широких межах - від 1 до 4 г на добу. У подвійному сліпому контрольованому дослідженні у 287 хворих порівняли ефект плацебо, а також 5-АСК в дозі 1, 2 і 4 г / 10 /. Клінічне поліпшення на тлі плацебо отримано у 27% хворих, на тлі 5-АСК - у 67, 65 і 75% відповідно. Препарат був безпечний не тільки в традиційних кількостях, але і при ВНУТРІШНЬОКИШКОВОГО введенні в дозі 8 г / добу. Аміносаліцілати в Європі і США вважаються препаратами першої лінії терапії виразкового коліту, тоді як глюкокортикоїди використовують при відсутності ефекту або алергії до 5-АСК. Перш ніж призначити системні стероїди застосовують у клізмах будесонід по 2 мг / добу.
Препарат має високу афінність до гормональних рецепторів і 90% його перетворюється на метаболіти, позбавлені біологічної активності вже при першому проходженні через печінку. Клізми будесоніду було порівняти в індукції ремісії з системними гормонами, але слабкіше 5-АСК в дозі 4 м. Препарат не ингибировал гіпофізарно-адреналової вісь, а в поєднанні з месалазином забезпечував ефект, що перевищує дію кожного препарату окремо.
Виключається можливість індукції ремісії дистального коліту з допомогою монотерапії сульфасалазином і його аналогами, хоча такі спроби ще нерідко робляться. Це пов’язано з тим, що пероральні препарати не створюють терапевтичної концентрації в слизовій оболонці прямої і сигмовидної кишки. 5-АСК вивільняється в правих відділах товстої кишки, і лише незначна її кількість досягає прямої кишки. Вивчення концентрації препарату в слизовій оболонці кишечника показує, що тільки ректальне введення дозволяє розраховувати на ефект. Для індукції ремісії дистального коліту можуть застосовуватися як системні стероїди, так і 5-АСК. За інших рівних умов потрібно користуватися тим препаратом, до якого вище чутливість хворого і міняти його при виявленні резистентності.
Зазвичай ефект проявляється через 1-2 тижні, але лікування активного дистального коліту продовжують протягом періоду, необхідного для досягнення повної клініко-ендоскопічної ремісії - 6-8 тиж. При пролонгованої атаці виправдано тривале лікування з переходом на интермиттирующее введення препаратів 2-3 рази на тиждень. Якщо лікування ректальними препаратами 5-АСК не приводить до бажаного результату, терапію можна підсилити за рахунок комбінації з місцевими стероїдами або додаткового прийому 5-АСК всередину. Пероральні препарати призначаються завжди при лівосторонньому коліті і можуть бути застосовані при більш обмеженому ураженні з цельюпредотвращенія прогресування процесу в проксимальному напрямку.
Поширений виразковий коліт легкої та середньої тяжкості.
У терапії поширеного коліту легкої та середньої тяжкості застосовують сульфасалазин та його аналоги перорально в поєднанні з місцевою терапією. Яким препаратам 5-АСК віддати перевагу? У тому випадку, якщо сульфасалазин досить добре переноситься, немає необхідності використовувати препарати «чистої» 5-АСК. Побічні явища на сульфасалазин (головний біль, нудота, блювота, запаморочення) обумовлені токсичними концентраціями сульфапіридину через повільне або слабкого ацетилювання його в печінці.
Повільні ацетилятори страждають раніше і сильніше. Спеціальними дослідженнями було встановлено, що в США до 60% людей в загальній популяції відносяться до повільним ацетиляторов, тоді як у Японії до 90% - швидкі. Що стосується Росії, то відомості про це відсутні. Можна припускати, що генетично детермінований «повільний» тип ацетилювання зустрічається рідше, ніж у США та Європі. Сульфасалазин застосовують в активній фазі захворювання в дозі 4-6 г на добу. При токсичних реакціях пошук переносимої дозування починають з 0,5 г, поступово підвищуючи протягом декількох тижнів до 2 г / добу (метод «титрування»). Тим пацієнтам, у яких розвивається алергія у вигляді висипки і підвищення температури, можна почати прийом сульфасалазину з дози 1 мг, повільно підвищуючи її протягом 2-3 міс.
В останні роки ці прийоми застосовуються рідко через певною мірою ризику та існування безпечних альтернативних методів лікування. До них слід віднести препарати «чистої» 5-АСК (Месакол, Салофальк, Пентаса). Вони позбавлені сульфапіридину і вивільнення 5-АСК грунтується на рН і времязавісімих механізмах. Месакол вивільняє 5-АСК в товстій кишці при рН-7, Салофальк - в термінальному відділі клубової при рН-6, Пентаса - на всьому протязі тонкої кишки. Вони однаковою мірою можуть застосовуватися для лікування поширеного виразкового коліту, хоча препарати з більш дистальним вивільненням виглядають переважніше. На відміну від місцевого застосування 5-АСК, де не встановлено дозозалежний ефект препарату, пероральні аміносаліцілати діють тим ефективніше, чим вище доза. Sutherland et al. / 32 / провели мета-аналіз 8 випробувань, що включають 1000 хворих, де порівняли 5-АСК і плацебо в індукції ремісії виразкового коліту. Підтверджений дозозалежний ефект: а) менше 2,0 г на добу, OR - 1,5; 95%; CI - 0,89-2,6; б) від 2,0 до 2,9 г / добу, OR - 1 , 9; 95%; CI - 1,3-2,8; в) більше 3,0 г на добу, OR - 2,7; 95%; CI - 1,8-3,9. Щонайменше 80% хворих з помірною активністю виразкового коліту можуть відреагувати на терапію5-АСК в дозі 2,0-4,8 г / сут. Проводяться дослідження, що встановлюють безпечні верхні межі дози 5-АСК.
Як вже вказувалося, в лікуванні поширеного виразкового коліту слід обов’язково комбінувати пероральні і ректальні лікарські форми. Лікувальна стратегія застосування аміносаліцілатов при поширеному коліті може бути досить гнучкою. Терапію зазвичай починають з сульфасалазину. Існують дві причини для переведення хворого на препарати «чистої» 5-АСК - серйозні побічні явища і необхідність застосування високих доз. При неефективності сульфасалазину використовуються препарати 5-АСК з рН-залежним вивільненням. Якщо капсули у незміненому вигляді виводяться з фекаліями, то це служить сигналом до застосування 5-АСК з часом залежним покриттям.
Лікування
Лікування тяжкого виразкового коліту.
У лікуванні важкої атаки виразкового коліту не існує альтернативи кортикостероидам. Зазвичай перевага віддається парентерального застосування гідрокортизону 400 мг / добу або преднізолону 120 мг / добу 5-7 днів, після чого хворого переводять на пероральний прийом з розрахунку 1,0-1,5 мг / кг маси тіла. Лікування продовжують 3 і більше місяців, поступово знижуючи дозу. Частота ремісії наближається до 80%. При середньо атаці виразкового коліту терапію відразу починають з таблетованого преднізолону. Первісна доза відрізняється в різних центрах. Існує, щонайменше, три підходи до вибору дози: перший - мінімальна доза з поступовим її підвищенням до оптимальної, другий - усереднена доза, достатня для переважної більшості хворих і, нарешті, свідомо надлишкова, яку корегують після досягнення клінічного ефекту з урахуванням швидкості його наступу. Однак на наш погляд, перший прийом неприйнятний у випадках важкого коліту, оскільки потрібно значний час для пошуку дієвої дози, а це загрожує розвитком ускладнень і невиправданого хірургічного втручання. Зниження «завищеною» дози може бути повільним або швидким. Починаючи з дози 30 мг / добу, приєднуються аміносаліцілати, які залишають в якості підтримуючого лікування після відміни кортикостероїдів. З метою профілактики остеопорозу хворим призначають препарати кальцію і вітаміну D. При необхідності хворого переводять на парентеральне або ентеральне харчування, проводять корекцію водно-електролітних порушень, антибактеріальну терапію метронідазолом, цефалоспоринами або ципрофлоксацином.
Застосування пероральних аміносаліцілатов одночасно зі стероїдами при важкому виразковому коліті не дозволені з наступних причин:
1) вони слабкіше глюкокортикоїдів по протизапальній ефекту;
2) аміносаліцілати знижують відповідь на стероїди;
3) побічні явища, що виникають на прийом аміносаліцілатов, можуть погіршити перебіг коліту, а значить симулювати резистентність.
Щодо пульс-терапії і коротких курсів гормонального лікування, єдиної думки не існує. Можливо успішне застосування пульс-терапії метилпреднізолоном в дозі 1 г / добу або дексаметазоном в дозі 100 мг / добу у вигляді 3-денних інфузій. Однак короткі курси гормональної терапії з метою перервати атаку ефективні лише в період появи перших ознак загострення у важких хворих запальними захворюваннями кишечника. У цьому випадку терапію високими дозами стероїдів продовжують не більше 10-14 днів з переходом на інтермітуючий прийом гормонів або аміносаліцілати. Це той термін, протягом якого гормональне лікування може бути припинено без «синдрому відміни». Звичайно, це можливо тільки у молодих хворих за відсутності серйозних супутніх захворювань і попередньої тривалої гормональної терапії.
Безперервне протягом виразкового коліту і гормональна залежність.
Існує категорія пацієнтів, у яких навіть в умовах адекватного лікування не вдається досягти стійкого поліпшення або ремісії, які потребують постійної підтримуючої терапії. Це можуть бути хворі з дистальним або поширеним колітом з різною степеньюактівності. Серед них - хворі з гормональною залежністю. Під гормональної залежністю прийнято вважати неможливість знизити дозу преднізолону нижче 10 мг / добу без загострення захворювання або спалах процесу протягом 3 міс після припинення гормонального лікування / 7 /. У цьому випадку існують чотири можливості: застосування щадного интермиттирующего прийому гормонів, переклад на топічні стероїди, застосування азатіоприну / метотрексату або інфліксімаба. Інтермітуючий прийом гормонів був запозичений з педіатричної практики.
Було показано, що оптимальною дозою є прийом 40 мг преднізолону через день. На цій дозі спостерігалися найкращі результати і мінімальні побічні явища. Придушення гіпофізарно # адреналової осі не спостерігалося, що дозволяло припинити лікування одномоментно, не побоюючись «синдрому відміни». Ця схема була успішною у хворих з частими загостреннями і хронічним безперервним перебігом захворювання. Були розроблені два способи переходу з базового курсу гормональної терапії: шляхом перенесення 1 таблетки (5 мг) преднізолону з одного дня на інший кожні 10 днів або шляхом зменшення дози на 5 мг на кожен другий день з інтервалом 6-10 днів. Перший спосіб відрізнявся більшою надійністю і рідше давав реактивацію.
Переведення хворого на топічні стероїди (будесонід) також може дозволити уникнути небезпечних побічних явищ. Дані літератури свідчать, що у 2/3 гормонально залежних хворих можна знизити або скасувати системні стероїди. Потрібно пам’ятати, що будесонід у дозі, що рекомендується (9 мг / добу) відповідає 30 мг преднізолону. Їх призначають одночасно і лише потім поступово знижують системні стероїди до повного скасування.
Набагато частіше в лікуванні гормонально залежних форм запальних захворювань кишечника використовуються імунодепресанти, зокрема азатіоприн. Аналіз більш ніж 20-річного досвіду його застосування при гормональнозавісімих виразковий коліт показав, що індукція ремісії з одночасним скасуванням стероїдів стає можливою у 40-80% хворих. Терапію азатиоприном продовжують 4 роки і більше. Однак слід враховувати, що дія препарату запізнюється і з’являється не раніше 3 міс. Тому важливо використовувати адекватну дозу азатіоприну (2,0-2,5 мг / кг) і тривалість (принаймні 6 міс). Препарат порівняно безпечний, але в осіб з генетично низькою активністю тіопуринметилтрансферази може спостерігатися розвиток лейкопенії і сепсису. Лікування азатіоприном у них протипоказано. На щастя, монозиготними низька активність тіопуринметилтрансферази зустрічається рідко - лише в 0,3% випадків. Ще у 11,1% відзначається гетерозиготна або проміжна активність, що вимагає зменшення дози на 50%.
Якщо ефект недостатній, вдаються до призначення метотрексату. Це аналог дегідрофолієвої кислоти, який в низьких дозах проявляє імуномодулюючі властивості.
Було показано, що метотрексат в дозі 25 мг на тиждень в / м або п / к ефективний в індукції і підтримці ремісії хвороби Крона. Однак він може бути успішно застосований і в ряді випадків виразкового коліту. Побічні ефекти порівняно невеликі. Обмежують використання метотрексату тератогенний ефект, гепатотоксичність і можливість розвитку фіброзу печінки при тривалому застосуванні. Препарат може використовуватися і перорально у вигляді таблеток по 5 мг через день, але біопрігодность перорального метотрексату істотно варіює. Цей спосіб прийому придатний лише в період підтримання ремісії.
При безуспішності лікування, непереносимості цих імуносупресивних препаратів або необхідності отримання швидкої відповіді, в останні роки використовується інфліксимаб. Введення в / в одноразово інфліксімаба в дозі 5 мг / кг дозволяє купірувати активні прояви захворювання, а повторні інфузії кожні 8 тижнів - підтримати ремісію. Инфликсимаб надає спаринг-ефект по відношенню до глюкокортикоїдів. Його рекомендують використовувати протягом року у вигляді монотерапії або у поєднанні з азатіоприном.
Гормональна резистентність
Гормональна резистентність - найбільш серйозна проблема, з якою доводиться стикатися клініцистам. Трактування поняття «резистентність» особливо важка пріязвенном коліті. Так, при важкій атаці стійкість встановлюється вже після перших 5 днів інтенсивної гормональної терапії, а при дистальних формах - після 6-8 тижнів лікування - 5-АСК всередину і місцево - стероїдами. У появі гормональної стійкості багато неясного.
Одні описують знижений рівень рецепторів тільки у резистентних хворих, інші - у всіх без виключення в порівнянні з контролем. Кортикостероїдні рецептори мають експресію або активною альфа-ланцюга, або протилежної їй - бета. Остання визначається саме при гормональної стійкості / 1 /. Виявляють рефрактерність хворі виразковим колітом з високим рівнем антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл. Крім того, в цьому процесі може мати значення підвищена експресія гена множинної лікарської стійкості, виявлена у периферичних лімфоцитах хворих запальними захворюваннями товстої кишки, які потребують операції / 8 /.
При неспецифічний виразковий коліт після 5 днів безуспішною в / в кортикостероїдної терапії призначають циклоспорин. Це потужний імунодепресант з селективним дією на Т-лімфоцитарний імунну відповідь, що інгібує транскрипцію та освіта ІЛ-2 та інтерферону-гамма. Зростаюче застосування циклоспорину в клінічній практиці підтверджує корисність такого лікування. Зазвичай вдається уникнути колектоміі у 40-69% хворих. Протоколом застосування циклоспорину передбачається починати лікування з в / в інфузії в дозі 2-4 мг / кг і підтримувати концентраціюв крові не більше 500 нг / мл протягом 7-10 днів. Далі хворого переводять на прийом препарату внутрішньо у дозі 5-8 мг / кг і контролюють концентрацію на рівні близько 300 нг / мл.
Пізніше було показано, що аналогічний ефект можна отримати і за допомогою перорального мікроемульсійний циклоспорину в дозі 5 мг / кг з високою біодоступністю. Лікування продовжують 3 міс, поєднуючи його з призначенням азатіоприну, який залишають в якості підтримуючої терапії. Зазвичай побоюються добре встановлених побічних явищ циклоспорину (порушення функції нирок, гіпертензія) і контролюють артеріальний тиск, функцію нирок і печінки, моніторіруют концентрацію в крові. Наш досвід застосування Неоралу підтверджує здатність циклоспорину подолати гормональнуюустойчівость з хорошим віддаленим ефектом у 64% хворих. Концентрація циклоспорину в крові варіювала від 80 до 170 нг / мл і ні в одному випадку лікування не було перервано через небезпечних побічних явищ. На нашу думку, оральний циклоспорин досить безпечний і ефективний препарат у лікуванні важких форм виразкового коліту, який може бути застосований в широкій клінічній практиці як альтернатива операції.
При резистентних формах хвороби Крона застосовують новий агент - інфліксимаб. Це химерні моноклональні антитіла до фактору некрозу пухлини. Його основний механізм дії пов’язаний з нейтралізацією цього прозапального цитокіну на клітинних мембранах і індукцією апоптозу активованих Т-клітин. Перший досвід застосування инфликсимаба у хворих виразковим колітом не дозволяв зробити остаточний висновок про ефективність препарату у досягненні ремісії захворювання, подолання гормональної залежності і резистентності.
Проте два опублікованих великих рандомізованих дослідження схилили чашу терезів на користь інфліксімаба / 24, 29 /. У цих дослідженнях 364 пацієнта, що не реагували хоча б на один із стандартних видів лікування (включаючи пероральні препарати 5-АСК), отримували інфліксимаб в дозах 5 мг / кг, 10 мг / кг або плацебо. Після потрійний схеми індукційної терапії на 0, 2 і 6 тижнів, їм проводилися повторні інфузії кожні 8 тижнів. Не тільки клінічна, але й ендоскопічна ремісія були досягнуті у 60-62% хворих при прийомі інфліксімаба в дозі 5 мг / кг після 8 тижнів. по сравнениюс 31-34% - при прийомі плацебо (P 0,001). Більше того, ремісія зберігалася і до 54 тижнів (46 проти 18%). Взяті разом результати цих двох досліджень виразно переконують в ефективності лікування активного рефрактерного виразкового коліту.
Хоча ці дані і стосуються амбулаторних хворих, можна припустити ефективність препарату і при безуспішному лікуванні в / в стероїдами / 12 /. Лікування химерними антитілами неминуче призводить до утворення антитіл до самого препарату, що супроводжується підвищеним ризиком інфузійних реакцій і скороченням тривалості відповіді на Терапію через зниження терапевтичної концентрації. Ризик утворення антитіл можна зменшити комбінацією з іншими імунодепресантами, попереднім введенням глюкокортикоїдів і регулярним підтримуючим лікуванням. Потрібно враховувати ризик опортуністичних інфекцій та туберкульозу. Позитивна реакція Манту навіть у відсутність рентгенологічних змін в легенях служить підставою для протитуберкульозної терапії не менше місяця, випереджаючи протягом цього терміну інфузію інфліксімаба.
Терапія повинна здійснюватися під наглядом і контролем в умовах спеціалізованого медичного закладу, оснащеного необхідним обладнанням для інтенсивної терапії можливих важких інфузійних реакцій. Препарат не слід застосовувати в якості попередньої терапії рефрактерного захворювання, що підлягає хірургічному лікуванню. Хоча більшість експертів вважає, що інфліксимаб не підвищує ризик хірургічних ускладнень, все ж половина з них вважає за краще відстрочити хірургічне втручання на 1 міс після розпочатої спроби лікування препаратом.
Лікування инфликсимабом безпечно при вагітності та грудному вигодовуванні. Він протипоказаний при активному туберкульозі та інших інфекціях, у хворих серцевою недостатністю, при демієлінізуючих захворюваннях, невриті зорового нерва, у хворих з вказівками в анамнезі на злоякісні новоутворення та лімфому.
Підтримання ремісії.
Зрештою, важливо не тільки досягти ремісії, а й утримувати її якомога довше. З цією цельюіспользую т, насамперед, аміносаліцілати. Оптимальною для підтримуючого лікування є доза 2 г / добу, при ній «звикання» не розвивається і протективний ефект зберігається багато років. Мета-аналіз, що порівнює сульфасалазин і «нові» аміносаліцілати, показав невелику перевагу сульфасалазину в підтримці ремісії виразкового коліту (OR - 1,29; 95%; CI - 1,06-1,57) / 33 /. Дозозалежний ефект у підтримці ремісії за даними мета-аналізу не спостерігається, хоча ряд дослідників вважає, що підтримуюча доза повинна прирівнюватися до дозі індукції ремісії / 11 /.
За # мабуть, з цельюпредотвращенія загострення можна використовувати як безперервний, так і інтермітуючий прийом 5 # АСК. Месалазин в дозі 2,4 г / добу протягом тижня кожного місяця виявився настільки ж ефективним, як і безперервний прийом в дозі 1,6 г / добу, а застосування 3 г сульфасалазину при перших симптомах спалаху вело до такого ж результату, що і регулярний прийом 2 г / сут. З цельюподдержанія ремісії дистального коліту в рівній мірі можуть використовуватися як пероральні, так і ректальні препарати у вигляді свічок і клізм, причому необмежено довго / 4 /. При рівній дозуванні одноразове введення має переваги перед багаторазовим. Непопулярність ректальних форм у хворих можна спробувати пом’якшити також интермиттирующим введенням. Потрібно пам’ятати, що ректальне лікування 5-АСК при лівосторонньому коліті краще плацебо і пероральних препаратів месалазину (OR - 2,41; 95%; CI -1,05-5,54) / 19 /, краще глюкокортикоїдів (OR - 2,03; 95%; CI - 1,28-3 , 20) / 20 /, але поступається комбінованому лікуванню (пероральне + місцевий) / 6, 25 /.
Після перенесеної важкої атаки виразкового коліту підтримує лікування слід здійснювати тривало - до двох років. Якщо загострення носять сезонний характер, то зазвичай достатньо профілактичної терапії лише в місяці підвищеного ризику. При неефективності лікування 5-АСК вдаються до прийому азатіоприну протягом 2-4 років. В останні роки істотно зріс інтерес до використання пробіотиків в якості засобу попередження загострень виразкового коліту. Як було показано в двох контрольованих дослідженнях, де хворі виразковим колітом отримували 5-АСК або капсули E.coli Nissle 1917 в якості підтримуючого лікування, ефективність пробіотиків і 5-АСК була однакова / 15, 23 /.
Нетрадиційне лікування
Нетрадиційне лікування виразкового коліту.
Для загального та місцевого лікування виразкового коліту запропоновано багато лікарських препаратів, хоча не у всіх випадках їх ефективність пройшла відповідну перевірку багатоцентровими контрольованими клінічними випробуваннями. Як правило, мова йде про допоміжної або «ад’ювантної» терапії. Сюди включені інгібітори лейкотрієну В4, анестетики, стабілізатори тучних клітин, імуноглобуліни, репаранти, протектори, антиоксиданти і нікотін.Омега-3 поліненасичені жирні кислоти (Ейканол) мають синергізмом по отношеніюк дії 5-АСК і кортикостероїдів, інгібуючи лейкотрієн В4. Застосування Ейканола або інших препаратів риб’ячого жиру може бути корисним у контролі активного виразкового коліту або профілактиці загострень / 17 /. У некурців ефективний нікотин, що застосовується у вигляді аплікацій на шкіру в дозі 5-22 мг або клізм в дозі 6 мг.
Ефект помірний, перевищує плацебо на 25-30% / 28 /. В якості пробного лікування можна призначити натрію кромогликат місцево, особливо при виявленні високого рівня еозинофілів у біоптатах. Значний інтерес викликав застосування суміші коротко жирних кислот (масляна, оцтова, пропіонова), що є необхідними елементами для живлення та регенерації толстокишечного епітелію. У великому контрольованому випробуванні коротко жирних кислот у клізмах у 91 хворого лівостороннім виразковим колітом позитивний ефект був отриманий у 65% спостережень / 3 /. Однак отримати фармакологічно стабільні препарати до теперішнього часу не вдалося і тому частіше використовується прийом, при якому вводять пребіотики, що підсилюють ендогенний синтез цих кислот. Так, у 105 хворих виразковим колітом з метою підтримання ремісії застосовували 5-АСК або препарат Plantago ovata (Мукофальк). Ефект був однаковий, але після прийому Мукофальку відзначено достовірне підвищення вмісту масляної кислоти у фекаліях / 9 /.
Для підвищення синтезу бутирату можуть застосовуватися й інші джерела харчових волокон, наприклад, пророслий ячмінь. У контрольованому дослідженні в активну фазу виразкового коліту і в періоді ремісії було показано, що ячмінний харчовий продукт достовірно знижував активність запального процесу, дозволяв зменшити прийом стероїдів і частоту загострень / 13 /. У тому випадку, коли потрібно поліпшити функцію утримання за активної дистальному коліті застосовуються анестетики - лідокаїн або ропівакаін в гелі. Цікаво, що ці препарати істотно знижують і активність запалення, впливаючи на його нейрогенний компонент / 26 /. Медіатором нейрогенного запалення в товстій кишці, як відомо, є субстанція Р, що діє на рецептори нейрокініна. У пілотному дослідженні антагоніста рецептора нейрокініна-1 при виразковий коліт було відзначено більш швидке зникнення больового синдрому і кровотеч, до результату 4 тижнів, 5 з 9 пацієнтів досягли ремісії / 35 /.
У неконтрольованих випробуваннях також спостерігався ефект і від в / в трансфузій імуноглобулінів (2 г / кг протягом 2-5 днів, потім - 200-700 мг / кг кожні 2 тижні протягом 3-6 міс) / 16 /. Чомусь рідко згадуються в переліку засобів лікування виразкового коліту препарати миш’яку, хоча були цілком обнадійливі результати. Клінічний досвід показує, що вагінальні свічки «Осарбон» можуть успішно застосовуватися при мінімальній активності виразкового коліту замість традиційної терапії. Іноді застосовуються у вигляді місцевого лікування клізми сукральфату і вісмуту субсаліцілата. У ряді досліджень була підтверджена їх ефективність / 36 /.
При непереносимості азатіоприну рекомендується його заміна на мікофенолату мофетилу - імуносуперсивний препарат, що застосовується в трансплантології та при аутоімунних розладах, де він виявився більш ефективним, ніж азатіоприн / 31 /. Він вже апробований при хворобі Крона, але застосовувався при виразковий коліт порівняно не часто. Є лише одне когортне дослідження, що порівнює мікофенолату мофетилу у дозі 20 мг / кг / добу з азатіоприном за активної виразковому коліті. Через 12 міс 88% хворих були в ремісії на цьому препараті і 100% - на азатіопріну / 21 /.
Така ж заміна існує для циклоспорину - такролімус (FK-506) - макролідний імунодепресант. Є позитивний досвід лікування їм запальних захворювань кишечника. У терапію виразкового коліту ряд дослідників включають гепарин з низькою молекулярною масою, хоча результати лікування досить суперечливі / 2, 14, 18 /.
Робиться чимало зусиль у пошуку оптимальної терапії важкого рефрактерного коліту. Це Антіцітокіновая стратегія і сорбційні методи. Вельми успішним є застосування лейкоцітофереза при важкому гормонально залежному перебігу виразкового коліту. У порівнянні з плацебо, ефект склав 80% проти 33% / 30 /, при цьому швидкість клінічного поліпшення зростала пропорційно кратності аферезу. Так, при його виконанні 1 раз на тиждень ремісія досягалася за 22,5 дня, а при Аферез 2-3 рази на тиждень-за 7,5 днів / 27 /. У терапії виразкового коліту може застосовуватися і пегілірований інтерферон-альфа в дозі 0,5 мкг / кг. При використанні щотижневих ін’єкцій протягом 12 тижнів. клініко-ендоскопічна ремісія досягається у 60% хворих / 34 /. Перспективними виглядають перші випробування людських моноклональних антитіл до CD3 лімфоцитам / 22 /, антагоністів рецептора ІЛ-2/5 /. Як було показано, що блокують химерні моноклональні антитіла до CD25, здатні підвищити чутливість до глюкокортикоїдів, і, отже, подолати гормональну стійкість.
Таким чином, арсенал лікарських препаратів, придатних до іспользованіюв лікуванні виразкового коліту, постійно зростає. Вміле застосування нетрадиційних прийомів здатне підвищити ефективність базисної терапії, але захоплення ними на шкоду перевіреним і включеним в стандарти лікарських препаратів було б серйозною помилкою, яка має небезпеку негативними наслідками для хворого. Знання стандартів необхідно, тому полегшує вибір лікарем лікарських препаратів, режимів їх введення, гарантує безпеку та високу якість надання медичної допомоги цим хворим.
Подальша інформація
Завжди консультуйтеся зі своїм лікарем, щоб переконатися, що інформація, яка відображається на цій сторінці, може бути застосована до ваших особистих обставин. Інформація призначена тільки для медичних фахівців.