Эпидемиология и этиология
Хронический гепатит - хроническое полиэтиологическое диффузное воспалительное заболевание, обусловленное первичным поражением клеток печени, продолжается без улучшения более 6 мес, с наличием фиброза различной степени выраженности и преимущественно сохраненной дольчатую структуру печени.
Эпидемиология. Хронический гепатит является достаточно распространенным заболеванием: им страдает 4-6% всего населения. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2 млрд человек, имеющих признаки текущего или завершенного инфицирования вирусом гепатита В, в том числе около 400 млн хронических носителей вируса, и свыше 170 млн больных хроническим гепатитом С. Вирус гепатита С составляет до 90% всех посттрансфузионных гепатитов и чаще (в 50-70% случаев) переходит в хроническую форму.
Суперинфекция дельта-вирусом приводит к более тяжелое течение острого гепатита В, переводя его в хроническую активную форму примерно в 80% случаев.
Медикаментозный гепатит составляет до 5% от общего количества гепатита.
Этиология. Чаще этиологическими факторами развития хронического гепатита являются перенесенные острые инфекционные и паразитарные поражения ткани печени, включая острые вирусные гепатиты В, С и D, контакт с токсическими веществами, в том числе алкоголем, медикаментами, заболевания других органов пищеварительного тракта, системы крови, органов кровообращения, действие ионизирующего радиации. В связи с этим хронический гепатит рассматривают как полиэтиологическое заболевание. Хронический гепатит вирусной этиологии встречается в 70-80% случаев и является наиболее распространенной формой хронических воспалительных заболеваний печени.
Этиологические факторы хронического гепатита
1. Инфекционные агенты:
1) вирусы:
• гепатита В, С, G, TTV
• простого герпеса
• цитомегаловирус
2) бактерии:
• бруцеллы
• бледная трепонема
3) простые:
• токсоплазма
• эхинококк
• шистосомами.
2. Токсические агенты:
1) алкоголь
2) медикаменты:
• индометацин, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, фенацетин,
• тетрациклин,
• изониазид
• аллопуринол
• метилдофа, дифенин,
• метотрексат
• фенобарбитал,
• пероральные контрацептивы
3) немедикаментозные ксенобиотики:
• растительные токсины,
• гербициды, пестициды,
• синтетические вещества
4) радиация.
3. Автомични нарушения.
4. Наследственные факторы и метаболические нарушения:
• гемохроматоз
• болезнь Гоше,
• болезнь Вильсона - Коновалова,
• дефицит в ^-антитрипсина.
В последние годы появились сообщения о вирусе гепатита G - РНК-умис-ный вирус из семейства флавеновирусив - и вирус гепатита TTV (Transfugion
Transmission Virus), которые передаются парентеральным путем и способствуют переходу гепатита в хроническую форму.
Патогенез
В механизмах развития вирусных поражений печени, чаще всего встречаются, особого внимания придают двум факторам - вирусной репликации и иммунном ответе организма больного, - контролируемым генетическим фактором: 1) в очагах деструкции печени обнаруживают преимущественно Т-лимфоцитну и плазмоцитну инфильтрацию, 2) в высоком титре определяют циркулирующие протипечинкови антитела - антиядерные, антинепосмугованомьязови, антимитохондральни, а также аутоантитела, фиксированные в ткани печени, 3) персистовани HBsAg в сыворотке и HBcAg в гепатоцитах после перенесенного острого гепатита В, 4) достаточно частое сочетание активного хронического гепатита с другими аутоиммунными заболеваниями - тироидином, язвенным колитом, сахарным диабетом, пролиферативным гломерулонефритом и др.., 5) при хронических активных гепатитах частота антигенов гистосовместимости HLA-В1 и В8, DRw3, DRw4 значительно выше, 6) наиболее эффективны при хроническом активном гепатите, как и при других иммунозависимых заболеваниях, кортикостероиды.
Перенос острого вирусного гепатита В в манифестной форме завершается переходом в первично-хронический гепатит примерно в 5-15% ре-конвалесцентив. Вирус гепатита В не имеет прямого гепатотоксического эффекта, повреждающее действие на печень обусловлена иммунокомпетентными клетками, которые распознают антигены вируса гепатита В. Репликация вирусного гепатита В может происходить в печени и других органах, в клетках периферической крови в течение долгого времени после выздоровления от острого гепатита В. частота формирования хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) зависит от таких факторов риска:
• заражение вирусом гепатита В внутриутробно, когда в 95% детей имеется хроническая инфекция
• неадекватном состоянии или несовершенство иммунной системы, особенно у детей, наличие иммунодефицитных состояний
• перенос инфекции в легкой, безжелтушной форме, в виде носительства вируса или, наоборот, в тяжелой форме
• повторное инфицирование этим самым вирусом или суперинфекция другим вирусом
• наличие сопутствующих заболеваний, влияние алкоголя или лечение кортикостероидами, иммунодепрессантами и другими препаратами.
Часть этих факторов может привести к прогрессированию уже имеющегося хронического процесса.
О вирусную этиологию хронического гепатита свидетельствует обнаружение морфологических маркеров вирусного гепатита В и С в сыворотке крови больных, других секретов и экскретов организма, в ткани печени (табл. 49). К ним прежде всего относится поверхностный антиген (HBsAg) вируса, антиген вирулентности (HBeAg), определяемые в сыворотке крови, HBcAg, имеющийся в гепатоцитах анти-НВе, анти-НВс и ДНК вируса.
Таблица 49
Морфологические маркеры хронического вирусного гепатита В и С
Основной мишенью иммунной агрессии является HBcAg, HBeAg, а также печеночные автоантигены, против которых направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов и анти-тилозалежна клеточная цитотоксичность больного. Резкое усиление иммунного ответа на репликационной вирус приводит не только к массивного поражения паренхимы печени, но и к возможной мутации генома вируса.
Мутантные вирусы изменяют состав сывороточных антигенов, поддерживает репликацию, а, следовательно, и деструкцию гепато-цитив течение длительного времени. Репликация вируса может происходить не только в печени, но и в мононуклеарных клетках, клетках половых и слюнных желез, щитовидной железе, которые также становятся мишенями иммунологической агрессии.
Сравнительная характеристика клинического течения хронического гепатита В в репликационной и интеграционной фазах
С репликативной фазой развития хронической вирусной инфекции связаны активность и прогрессирование патологического процесса при гепатитах.
Во время перехода вируса гепатита В в интеграционную фазу развития активность воспалительного процесса уменьшается (табл. 50).
Патогенез развития хронического вирусного гепатита D (XBTD) похож на таковой при ХВГВ.
Вирусный гепатит С передается исключительно парентеральным путем. В 15-40% больных, инфицированных этим вирусом, отмечают перинатальный, внут-ришньоутробний и половой пути передачи вируса. Потенциальными источниками распространения инфекции в РНК HCV-позитивных пациентов могут быть биологические жидкости человеческого организма (слюна, моча, асцитическая жидкость).
Особенностью патогенеза хронического вирусного гепатита С (ХВГС) является то, что выживание вируса путем интеграции с геномом инфицированных гепатоцитов, в отличие от гепатита В, не происходит, поскольку жизненный цикл HCV не включает промежуточной ДНК. Принято считать, что HCV, в отличие от HBV, имеет прямую цитопатическое действие, вызывая цитолиз и, соответственно, клиренс инфицированных гепатоцитов. Антигены HCV имеют существенно меньшую иммуногенность и не индуцируют выраженных иммунопатологических реакций. Гуморальный иммунный ответ при гепатите С также выражена слабее, чем при гепатите В.
HDV (дельта-вирус, дефектный вирус), действуя вместе с вирусом гепатита В (ко-и суперинфекция), вызывает как острые, так и хронические процессы и приводит к хронизации. Наиболее неблагоприятным является "наслоения" дельта-вируса (D) острым вирусным гепатитом В или хроническое носительство HBsAg, что приводит к обременения или прогрессирование инфекции и заканчивается быстрой хронизации заболевания в 90-95% больных. Исходя из этого, территории с высоким уровнем заболеваемости и носительства вируса гепатита В можно считать зонами с высокой распространенностью хронической микст-инфекции. В случае "наслоения" HDV цирроз печени развивается в среднем на 10 лет раньше, чем при моноинфекции HVB, что и определяет плохой прогноз заболевания.
Контроль за вирусным гепатитом В в некоторых странах способствовал уменьшению резервуара инфекции и, следовательно, распространенности дельта-вируса, поскольку прекращение репликации вируса гепатита В ведет за собой также элиминацию дельта-агента из организма человека.
При хронических токсических гепатитах, включая алкогольные и медикаментозные, токсические агенты наносят прямой повреждающего действия на печеночные клетки.
Развитие аутоиммунного гепатита связан с угнетением Т-супрессор-ной популяции лимфоцитов и появлением в крови антител к ядрам, митохондрий, непосмугованих мышц и специфического липопротеида гепатоцитов. Последние стимулируют цитолиз гепатоцитов лимфоцитами-?? Илер печени, который имеет три морфологические разновидности:
• периполез - столкновение лимфоцита из гепатоцитов, что может сопровождаться лизисом мембраны гепатоцита
• инвагинация - погружение участка плазмолемы в цитоплазму гепатоцита с наличием лимфоцита в инвагинатом
• емпериполез - пенетрация лимфоциты плазмолемы и укоренения в цитоплазму гепатоцита с последующим лизисом его.
Следствием этих изменений становятся очага лизиса гепатоцитов в агрегатах лимфоцитов, имеют характерный вид (активные лимфоциты): крупные неровные ядра с большим ядрышком. Значительное число элементов зернистой цитоплазматической сети, много рибосом и полисом. Плазмолемы образует многочисленные выросты.
Классификация
В 1994 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (Лос-Анджелес) был предложен проект классификации хронических гепатитов, которая согласуется с Международной классификацией болезней (МКБ -10). В основу предложенной классификации положены три основных критерия: этиология, степень активности печеночного процесса и стадия заболевания.
Классификация хронических гепатитов
(Лос-Анджелес, 1994, с дополнениями)
1. Этиологические формы хронического гепатита (В 18):
• хронический вирусный гепатит В (18.1)
• хронический вирусный гепатит D (В 1.0)
• хронический вирусный гепатит С (В 18.2)
• хронический гепатит, обусловленный неидентифицированным типом вируса (В 19)
• аутоиммунный гепатит - тип 1, тип 2, тип С (К73.8)
• медикаментозный гепатит (К71.0)
• токсический гепатит (К71.0)
• алкогольный гепатит (К71.1)
• неизвестной этиологии (криптогенный) гепатит (К73.9).
2. Степени активности печеночного процесса (по данным клинико-лабораторной и морфологического обследования):
• минимальная
• слабо выражена
• умеренная
• выражена.
3. Стадии хронического гепатита.
По степени выраженности фиброза
0 - фиброз отсутствует
1 - слабо выраженный перипортальный фиброз
2 - умеренный фиброз с порто-портальными септами
3 - выраженный фиброз с порто-центральными септами
4 - развитие цирроза печени (рассматривают как конечную и необратимый стадию хронического гепатита с развитием гепатоцеллюлярной карциномы).
С проявлениями портальной гипертензии:
а) без клинически выраженного асцита
б) асцит, что устраняется медикаментами
в) ригидный асцит.
С проявлениями признаков печеночной недостаточности.
Клинические варианты течения хронического гепатита. Клинические проявления хронического гепатита зависят от этиологического фактора, вызвавшего гепатит, степени активности воспалительного процесса в ткани печени и стадии заболевания.
При ХВГВ с минимальной активностью у большинства больных клинические симптомы отсутствуют. При их наличии наиболее характерны ощущение тяжести или тупой боли в правом подреберье, сочетающиеся с диспепсическими признаками в виде тошноты, отрыжки, горечи во рту. Часто имеется астеновегета-тивный синдром - быстрая утомляемость, раздражительность, нарушения сна. У большинства больных определяют незначительную гепатомегалия. При этом печень уплотнена, с ровной поверхностью и закругленным краем.
При биохимическом исследовании крови можно обнаружить повышение активности аминотрансфераз (не более чем в 3 раза), небольшую гипербилирубинемию. Изменения биохимических показателей незначительны и непостоянны.
При ультразвуковом исследовании печени выявляют умеренную гепатомегалия, а при гистологическом исследовании биоптатов печени - минимальную или умеренную активность хронического гепатита.
Хронические гепатиты классифицируют в зависимости от значения индекса гистологической активности (ИГА): минимальный (1-3 балла), слабовыраженный (4-8 баллов), умеренный (9-12 баллов), тяжелый (13-18 баллов) (табл. 51).
Таблица 51
Индекс гистологической активности хронического гепатита (по R . J . Knodell и соавт., 1981; рекомендации V. Desmet и соавт., 1994)
Оценочная шкала
1-3 балла - хронический гепатит с минимальной активностью; 4-8 баллов - слабовыраженный хронический гепатит 9-12 баллов - умеренный хронический гепатит 13-18 баллов - тяжелое хронический гепатит .
При этом фиброз печеночной ткани отсутствует или имеются начальные признаки его, индекс Desmet - от 0 до 2 (табл. 52).
Таблица 52
Система определения стадий хронического гепатита
В биохимических пробах печени отмечают повышение активности АсАТ и АлАТ в 3-5 раз выше нормы, диспротеинемия за счет уменьшения содержания альбуминов и увеличение глобулинов, повышение величины тимоловой пробы. При ультразвуковом исследовании печени определяют умеренную гепа-тоспленомегалию. При гистологическом исследовании биоптатов печени определяют умеренную активность воспалительного процесса. При этом есть начальные признаки фиброза печеночной ткани (индекс Desmet - от 0 до 2).
Для больных ХВГВ с высокой активностью характерна лихорадка, икте-ричнисть склер, желтуха различной интенсивности, возможен кожный зуд, признаки геморрагического диатеза, печеночные знаки в виде пальмарном эритемы и телеангиэктазии, боль в правом подреберье. При пальпации печень увеличена, болезненна, умеренно плотная, с гладкой поверхностью, заостренным, реже неровным, фестончатыми краем. У большинства больных обнаруживают спленомегалию. Часто встречаются системные проявления хронического вирусного гепатита - узловатая эритема, аденопатия, артралгии, плеврит, перикардит, миокардит, гломерулонефрит, тиреоидита, геморрагический васкулит, фиброзивний альвеолит, аутоиммунная гемолитическая анемия.
При биохимическом исследовании крови регистрируют повышение активности аминотрансфераз (в 5 раз и более), гипоальбуминемия и гипергаммаглобулинемией, повышение уровня Ig А, М, G, снижение активности холинэстеразы, гипербилирубинемию, превышающей норму в 2 раза и более.
При ультразвуковом исследовании печени наблюдают увеличение и акустическую неоднородность органа, дистальное затухание звукового сигнала, спле-номегалию. Возможные начальные признаки портальной гипертензии (расширение воротной вены). При гистологическом исследовании биоптата печени определяют ступенчатый, мостовидный и мультилобулярными некроз, предельная пластинка разрушена, воспалительные инфильтраты с преобладанием лимфоцитов, которые вместе с фиброзными тяжами распространяются в паренхиму печени, есть признаки фиброза различной степени выраженности (индекс Desmet - от 1 до 3 баллов).
Клинические проявления гепатита С достаточно вариабельны - от латентных до тяжелых форм, которые быстро прогрессируют и напоминают клиническую картину хронического аутоиммунного гепатита. Латентное течение заболевания является неблагоприятным, поскольку может в течение 20-30 лет прогрессировать с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Хронический гепатит С нередко дебютирует гиперферментемия с субъективными и объективными проявлениями болезни. В манифестный период характерные признаки астении. Больные часто предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессивное снижение работоспособности, нарушение сна, для них характерны нарушения аппетита, похудание. Объективными признаками патологического процесса является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки. Заболевание протекает преимущественно без желтухи, иногда отмечают повторный субфебрилитет. Наблюдают нарастание активности АлАТ, увеличение активности ГГТП, ЩФ, уровня гаммаглобулинов, активности воспалительного процесса в печени ИГ (Knodell, 1981), которое коррелирует с виремии.
В фазу ремиссии активность АлАТ снижается, однако не достигает нормального уровня. Наблюдают многочисленные внепеченочные проявления (васкулит, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, плоский лишай, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, а также увеит, кератит, тромбоцитопения и аплазия костного мозга с развитием апластической анемии).
Хронический гепатит D является следствием острого гепатита D, протекает в виде суперинфекции в хронических носителей маркеров HBV. Его хронизации наблюдают у 70-90% больных HBV. Репликация вируса гепатита D происходит только при наличии вируса гепатита В. Дельта-вирус подавляет репликацию HBV, имеет цитопатогенного эффект к гепатоцитов, непрерывно поддерживает активность и прогрессирование патологического процесса в печени. Заболевание протекает неоднозначно - от клинически латентных вариантов, установленных при индикации маркеров HDV, до манифестных, нередко с течением, быстро прогрессирует. Наличие или отсутствие клинических проявлений заболевания зависит от активности процесса. В гиперэндемичных регионах преобладает сочетанное латентное носительство HBV и HDV, тогда как среди наркоманов с более активной циркуляцией HDV чаще регистрируют клинически манифестных форм инфекции, характеризующееся прогрессивным течением. В начальной стадии преобладают субъективные расстройства - быстрая утомляемость, слабость, снижение работоспособности, половой активности, расстройства менструального цикла, диспепсические нарушения - ухудшение аппетита, уменьшение толерантности к пищевым нагрузкам, чувство тяжести в правом подреберье, беспричинное похудание, зуд шки?? И. Во время объективного исследования выявляют увеличенную печень, спленомегалию. Наблюдают выраженную цирозогеннисть - рано появляется отечно-асцитический синдром - свободная жидкость в брюшной полости, внепеченочные знаки - сосудистые звездочки, пальмарном эритема, ногти в виде часовых стекол, лакированные губы. Нередко у больных обнаруживают системные проявления, синдром Шегрена.
Заболевание протекает волнообразно с частыми обострениями и неполными ремиссиями. Обострения сопровождаются короткими 2-3-дневными повышениями температуры с тошнотой, нарастанием желтухи, повышением активности АлАТ, АсАТ.
Дельта-антиген находят только при остром гепатите, при хроническом процессе в крови появляются антитела к HDV - анти-HDV IgG, IgM.
При микст-инфекции репликация ДНК-вируса гепатита В ингибирует репликацию РНК вируса гепатита С у больных хроническим вирусным гепатитом В и С, но повышает тяжесть гистологических повреждений печени с увеличением частоты тяжелого фиброза и последующим формированием цирроза печени.
На аутоиммунный гепатит болеют преимущественно женщины молодого возраста. Сущность патологического процесса сводится к нарушению иммунорегуляции. У больных, как правило, наблюдают снижение Т-супрессорной субпопуляции лимфоцитов, позже - в крови и тканях появляются антиядерные антитела к непосмугованих мышц, к специфическому липопротеьщу печени. Частое обнаружение LE-клеток с наличием выраженных системных (внепеченочных) поражений, свойственных системной красной волчанке, дало основание назвать это заболевание люпощним гепатитом.
Примерно в трети случаев заболевание начинается внезапно и клинически не отличается от острого гепатита, который не завершается даже через несколько месяцев после начала патологического процесса. У части пациентов заболевание возникает незаметно, появляются тяжесть в правом подреберье, недомогание, первыми симптомами могут быть внепеченочные системные проявления. Для аутоиммунного гепатита характерно сочетание поражения печени, внепеченочных проявлений и признаков иммунных расстройств. Чаще всего наблюдают желтуху, гепатомегалия и спленомегалия. У женщин часто бывает аменорея. В более 1/4 больных обнаруживают артралгии, кожную сыпь, неспецифический язвенный колит, гломерулонефрит, перикардит, миокардит, тиреоидита, трофические язвы. В 5-10 раз повышается активность аминотрансфераз, появляется диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия, изменение осадочных проб, обнаруживают LE-клетки.
В клиническом анализе крови характерно наличие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, устойчивое увеличение СОЭ. Иммунологическое исследование крови позволяет выявить антинуклеарные аутоантитела к Sm-ядерного антигена (ANA), аутоантитела к антигенам непосмугованих мышц (SMA), специфического липоп-ротеьиду печени (SLA), антигена микросом печени и почек (LKM-1). Определяют также циркулирующие иммунные комплексы, увеличение содержания в крови преимущественно IgG и IgM, повышение Т-хелперной и уменьшение Т-супрессорной популяции лимфоцитов.
На основании выявления в сыворотке крови антител к ядерным компонентов (антинуклеарные антитела - ANA), антигена микросом печени и почек 1-го типа (LKM-1), растворимого печеночного антигена (SLA ) выделяют, соответственно, АИГ 1, 2-го и 3-го типов.
Для 1-го типа характерно наличие ANA или SMA-антител к актина, заболевания составляет 85% всех случаев аутоиммунные гепатита. Встречается в 8 раз чаще у женщин, поражает преимущественно лиц старшего возраста. К этому типу относится и классический "люпоидный" гепатит у девушек. Заболевание характеризуется менее частыми внепеченочными проявлениями и добрым прогнозом. Для 2-го типа характерно сочетание сывороточных анти-LKM-l, направленных против цитохрома Р450. Заболевания составляет не более 15% всех случаев аутоиммунного гепатита. Чаще диагностируют (до 50-75%) у девочек от 2 до 14 лет, характерные системные проявления. Третий тип очерчен менее четко по сравнению с двумя предыдущими, у больных находят антитела к SLA, при этом, как правило, ANA и анти-LKM отсутствуют; наблюдают у женщин молодого возраста.
Хронический токсический (медикаментозный) гепатит - воспалительное заболевание печени, обусловленное побочным действием медикаментозного препарата, в основе которого могут лежать прямое токсическое влияние препарата, его метаболитов или реакция идиосинкразии к препарату и его метаболитов. Реакция идиосинкразии оказывается метаболическими расстройствами или имуноалергийною ответом. Заболевание чаще развивается в пожилом возрасте. У таких больных имеются указания на длительные непрерывные курсы медикаментозной терапии, на сочетанное использование различных препаратов, непереносимость некоторых лекарств. К гепатотоксических препаратов относят салицилаты, тетрациклин, антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат, уретан), оксифенисантин, метилдофа (допегит), триметоприм, тубазид, рифампицин. Для хронического медикаментозного гепатита характерны абдоминально-болевой синдром, диспепсия, ге-патомегалия без увеличения селезенки, гиперглобулинемия, цитолиз, часто в патологический процесс вовлекаются желчные пути, что проявляется Дыскин-зиямы и синдромом желтухи, в том числе паренхиматозной.
Хронический гепатит, вызванный употреблением метилдофы , нитрофуранов, часто сопровождается гиперглобулинемия, появлением аутоантител и по клиническому течению напоминает автоимм?? Ннпй гепатит. При аутоиммунном варианте медикаментозного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены гепатотропных препаратов. Продолжение употребления лекарств приводит к прогрессированию гепатита в фиброз или цирроз печени, развития печеночной недостаточности, наличии аутоантител ANA, LKM-1. Морфологические проявления медикаментозного гепатита разнообразны - фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарных-эозинофильная инфильтрация, холестаз.
Терапия иммунодепрессантами больных медикаментозный гепатит приводит к углублению заболевания, что свидетельствует о необходимости осуществлять тщательный анализ этиологических факторов у больных хроническими заболеваниями печени.
Морфологические признаки хронического токсического гепатита: дистрофия гепатоцитов, выраженная инфильтрация воротной трактов с нарушением предельной пластинки и развитием перипортального некроза. Может развиваться мостопо-подобного и мультилобулярными некроз, характерный "пятнистый" некроз внутри частиц. Воспалительный инфильтрат ткани печени состоит из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, эозинофилов. Иногда в воротной трактах образуются фолликулы из скоплений лимфоидных клеток.
Хронический алкогольный гепатит представлен в разделе "Алкогольная болезнь печени".
Неалкогольный стеатогепатит. Термин "неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)" был впервые применен в 1980 p. Н. Ludvig и соавторами, которые, описывая клинические особенности поражения печени неалкогольной этиологии, обнаружили ключевые патоморфологические признаки, присущие алкогольной болезни печени. Учитывая вероятность прогрессирования НАСГ до стадии декомпенсированного цирроза, стеатогепатит необходимо рассматривать как вероятную причину нарушения функции печени неясной этиологии.
Факторами риска развития НАСГ является действие лекарственных препаратов и токсинов (антибиотиков - тетрациклина, пуромицину, блеомицин), цитостатических препаратов (метотрексата, азауридину), других препаратов (амиодарона, пергексилину, тамоксифена, эстрогенов, глюкокортикоидов, гидралазин) врожденные расстройства метаболизма (беталипопротеинемия, болезнь Вебера - Крищена, тирозинемия, болезнь Вильсона) приобретенные расстройства метаболизма (сахарный диабет, илеоеюнальний анастомоз, ожирение, изменение липидного спектра сыворотки, голодания и истощения, тотальное парентеральное питание). Заболевание преимущественно обнаруживают у женщин в возрасте 40-60 лет. В 70-100% больных наблюдают ожирение, в 35-70% больных - сахарный диабет.
Как основной механизм развития НАСГ рассматривают накопление в печени свободных жирных кислот, триглицеридов, активацию ПОЛ в печени, что приводит к накоплению токсичных промежуточных продуктов, которые стимулируют развитие воспаления в печени, а также накопление в ней жира.
Клинические проявления НАСГ. Заболевание нередко имеет бессимптомное течение. Неспецифические симптомы (общая слабость, недомогание, дискомфорт в правом верхнем квадранте живота) часто отсутствуют. У некоторых больных признаком является гепатомегалия или спленомегалия. При лабораторном исследовании чаще выявляют повышение активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови в 2-3 раза. Соотношение этих показателей не позволяет провести границу между алкогольным и неалкогольным поражением печени. Повышение активности щелочной фосфатазы и гаммаглутаминтранс-пептидазы при НАСГ также проявляют довольно часто. Гипербилирубинемию, увеличение протромбинового времени и гипоаль-буминемию наблюдают лишь у некоторых больных. Изменения липидного спектра крови и повышение содержания глюкозы крови достаточно характерны для НАСГ, их обнаруживают в 23-73% больных.
Ультразвуковое исследование печени (рис. 130) обнаруживает гиперехогеннисть ткани печени вследствие диффузной инфильтрации печени. Характерными признаками НАСГ в биоптатах печени является умеренная или выраженная жировая дистрофия (чаще крупнокапельная), диффузная или локализованная преимущественно в центральных зонах частиц; клеточная воспалительная инфильтрация (нейтрофильная, лимфоцитна, смешанная) - преимущественно в центре частиц. В случае тяжелого течения заболевания в дальнейшем возможно формирование фиброза или цирроза печени.
Современные подходы к лечению направлены прежде всего на устранение или ослабление факторов, которые приводят к развитию НАСГ. Похудение, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии, отмена потенциально гепатотоксических препаратов - главные принципы терапии. Из медикаментозных средств показано применение эссенциале форте Н или ливолину по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 мес, урсодезоксихолевой кислоты в дозе 750-1000 мг в сутки в течение 2 мес. Обнадеживающие результаты в терапии НАСГ полученные после применения метронидазола, незаменимых аминокислот, инфузий глутамина, средств, снижающих уровень липидов в крови.
Хронический холестатический гепатит может иметь бессимптомное течение, но чаще рано проявляются лихорадка, артралгии, уртикарная сыпь. Затем присоединяются желтуха, кожный зуд, потемнение мочи и осветление кала. Гепатомегалия выражена нерезко, часто бывает спленомегалия. Характерно повышение ЛФ, содержания прямого билирубина, холестерина, фосфолипидов, а 2 , (3 - и у-глобулинов.
Хронический криптогенный гепатит следует считать заболеванием печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, автоимуннои, медикаментозной и алкогольной этиологии.
Диагностика вирусных гепатитов основывается на эпидемиологических, клинических и лабораторных данных. Анализ крови указывает на нормальную или сниженного количества лейкоцитов, лимфоцитоз, уменьшение СОЭ. Как уже отмечалось, при биохимическом исследовании выявляют нарушения обмена билирубина и белков. В практических условиях особую ценность представляет определение активности аланин-и аспартатаминотрансферазы. Поскольку активность аланинаминотран-сферазы повышается, соотношения АсАТ /АлАТ, как правило, меньше 1. Это так называемое увеличение активности сывороточных аминотрансфераз за печеночным типу.
Ценную, но неспецифическую информацию дают исследования иммунных и аутоиммунных реакций организма: определение Т-лимфоцитов и их субпопуляций, В-лимфоцитов, неспецифических иммуноглобулинов, интерлейкина-2, интерферонов, циркулирующих иммунных комплексов , печеночных аутоантител.
Радиоизотопное исследование печени выявляет нарушения секреторно-экс-креторнои функции печени (см. вклейку, рис. 131, а, б, в). При ультразвуковом исследовании печени наблюдают ее увеличение, а множественные мелко-очаговые уплотнения в паренхиме придают изображению печени неоднородности (рис. 132). Диффузное увеличение печени обнаруживают и при ее сканировании (рис. 133).
В период обострения вирусного гепатита Термографическое исследования поверхности участка печени выявляет зоны гипертермии, что свидетельствует об активности процесса (см. вклейку, рис. 134).
Важным методом диагностики хронического гепатита является морфологическое исследование биоптатов печени. Они не только дополняют данные биохимических, иммунологических и аппаратных (ультразвуковое исследование, компьютерная томография) исследований, но и нередко указывают на патологические процессы и их характер, чего другие методы не обнаруживают. Морфологический метод необходим для определения показаний к интерферонотерапии и оценки ее эффективности. Биопсия печени показана практически всем больным гепатитом С, потому что другие методы исследования при этом виде гепатита очень часто малоинформативны.
Окончательным подтверждением этиологии гепатита является выявление маркеров вируса в сыворотке крови или в биоптате печени больного (табл. 53, 54). С помощью иммуноферментного метода, отличается высокой чувствительностью и специфичностью, можно обнаружить антигены возбудителей и антитела к ним, в частности HBsAg, HBeAg, HBcAg, антитела к вирусам гепатитов А, В, С, D, Е, F и G. Ценную информацию дает определение класса иммуноглобулинов, к которому относятся обнаружены антитела. Если они из класса IgM, то это указывает на острый гепатит или обострение хронического. Специфическим индикатором периода реконвалесценции и хронической формы гепатита имеются противовирусные антитела класса IgG, но они могут проявляться у здоровых лиц, которые в прошлом перенесли острый вирусный гепатит или были привиты (так называемые анамнестические антитела).
Иммуноферментные исследования существенно дополняют метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющий подтвердить наличие вирусной репликации при выявлении ДНК и РНК возбудителей гепатитов. Как известно, за открытие ПЦР, что сделало возможным выявление ничтожных количеств вирус-
Таблица 53
Выявление маркеров HBV в сыворотке крови
Метод ПЦР чрезвычайно чувствителен. Как показали исследования, у 15% больных гепатитом В и 22% больных гепатитом С, у которых иммуноферментным методом не было найдено серологических маркеров вирусного гепатита, с помощью ПЦР удалось обнаружить нуклеиновые последовательности HBV и HCV.
Диагностическими критериями аутоиммунного гепатита имеются гистологические признаки (мостовидные некрозы паренхимы, большое количество плазматических клеток и лимфощних фолликулов в воспалительном инфильтрате в воротной трактах), положительный LE-феномен или наличие хотя бы одного из типов аутоантител: антинуклеарных антител (ANA), антитела к микросомах печени и почек (анти-LKM), антитела к непосмугованих мышечных клеток (SMA), растворимых печеночных (SLA) и печеночно-панкреатических (LP) антигенов, асиалогликопротеин-рецепторов ( печеночного лектина) и антигенов плазматической мембраны гепатоцитов (LM), наличие типичных антигенов гистосовместимости (В8, DR3, DR4), отсутствие маркеров вируса гепатитов В, С, D, G, F, характерные биохимические и клинические признаки заболевания, эффективность глюкокортикоьиднои терапии .
Международная группа по изучению аутоиммунного гепатита опубликовала (1993) диагностические критерии этого заболевания, выделив диагнозы вероятного и вероятного аутоиммунного гепатита.
Для установления достоверного диагноза необходимо:
• отсутствие в анамнезе гемотрансфузий, употребление гепатотоксических лекарств, злоупотребления алкоголем
• отсутствие сывороточных маркеров активной вирусной инфекции
• уровне у-глобулинов и IgG, превышающих нормальные более чем в 1,5 раза
• титры ANA, SMA и LKM-I - 1:88 для взрослых и более 1:20 для детей
• значительное повышение активности АсАТ, АлАТ и менее выраженное - щелочной фосфатазы.
Диагноз вероятного аутоиммунного гепатита может быть установлен, когда есть признаки заболевания, но их недостаточно для установления вероятного диагноза (при злоупотреблении алкоголем, употреблении гепатотоксических лекарств, при более низких уровнях у-глобулинов или аутоантител и др.)
Дифференциальная диагностика
При хроническом гепатите нужно прежде исключить затянувшийся острый гепатит, которому свойственны такие проявления, как кожные печеночные знаки - сосудистые звездочки, пальмарном эритема, стойка спленомегалия, системность поражения, гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия, высокие показатели тимоловой пробы, положительные аутоиммунные пробы.
Хронический вирусный гепатит С следует дифференцировать с аутоиммунным гепатитом, алкогольным гепатитом, первичным склерозирующей холангитом, метаболическими заболеваниями печени.
В желтушный период нужно исключить желтухи другого генеза - надпечинкови, печеночные и пидпечинкови.
Надпечинкови (гемолитические) желтухи имеют следующие особенности: 1) клинические и гематологические признаки анемии, 2) сама желтуха умеренная, кожа бледная, лимонно-желтого цвета, 3) гипербилирубинемия за счет свободной фракции пигмента с повышением содержания стеркобилина в кале и уробилин в моче; 4) нормальная активность аланинаминотрансферазы.
Дифференциация вирусного гепатита с печеночной желтухи другой этиологии всегда сложная. Следует исключить токсические гепатиты (отравление тетрахлорэтан, дихлорэтаном, аманито-фалоидином, медикаментозные поражения), лептоспироз, инфекционный мононуклеоз, доброкачественные пигментные гепатозы, прежде синдром Жильбера, хронический гепатит и цирроз печени алкогольного происхождения.
С подпеченочной желтухи надо назвать желтухи, вызванные укупоркой желчных протоков камнем, опухолью, паразитами, воспалительным инфильтратом т.д.. Дифференциальный диагноз проводится прежде всего с желчнокаменной болезнью и раком гепатодуоденопанкреатичної зоны. Особые трудности возникают при распознавании холестатической формы вирусного гепатита, основные клинические проявления которой - затянувшаяся желтуха с зеленоватым оттенком, выраженный зуд, незначительное интоксикация, нормальная или несколько повышена активность АлАТ - очень напоминают механическую желтуху. Решающее значение здесь часто имеют инструментальные методы исследования - ультразвуковой, гомографичний, лапароскопический.
Существенное значение для дифференциальной диагностики хронического гепатита и различных его вариантов имеют результаты гистологического исследования биоптатов печени.
Особого внимания при дифференциальной диагностике хронического гепатита вирусной этиологии нуждаются специфические маркеры. Антигенными маркерами гепатита В в сыворотке крови является HBsAg, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс, в ткани печени - HBcAg. В стадии репликации HBV в сыворотке крови обнаруживаются HBeAg и /или анти-НВс IgM, HBV ДНК, ДНК-полимераза, HBsAg. Для стадии интеграции HBV характерно обнаружение в сыворотке HBsAg, анти-НВс IgG, анти-НВе. О прекращении репликации вируса свидетельствует сероконверсия
HBeAg в анти-НВе. О наличии хронического гепатита D свидетельствует обнаружение анти-HDV IgG /IgM, при этом последние в случае хронического процесса длительное время определяются в высокой концентрации. Сывороточными маркерами вируса гепатита С является рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С (HCV РНК) и антитела - анти-HCV (класса IgG, IgM) к белку - HCVAb. В специфических маркеров относят "матово-стекловидные гепатоциты" с наличием HbsAg и гепатоциты с "песочными ядрами", в которых содержится HbcAg.
Гистологические признаки ХВГС: ступенчатый, иногда мостовидный некроз, лимфоид-но-гистиоцитна инфильтрация долек и воротной трактов. Сочетание жировой и гидропической дистрофии, наличие ацидофильных телец Каунсилмена, пролиферация желчных фолликулов.
Исключить аутоиммунный гепатит можно после проведения биохимического анализа сыворотки крови, когда выявляется повышение уровня гаммаглобули-на, не характерно для ХВГС, а также иммуноферментного анализа с выявлением аутоантител (ANA, SMA, LKM , SLA), которые свидетельствуют о наличии аутоиммунного гепатита (табл. 55).
Таблица 55
Сравнительная характеристика хронического вирусного и аутоиммунного гепатита
Болезнь Вильсона-Коновалова исключают на основании определения церу-лоплазмину в сыворотке крови и колец Кайзера - Фляйшер при исследовании роговицы щелевой лампой.
Хронический алкогольный гепатит устанавливается на основании анамнестических данных (злоупотребление алкоголем), что подтверждается увеличением среднего объема эритроцитов, повышением концентрации IgA, гаммаглута-милпептидазы в сыворотке крови, а также выявлением телец Мэллори в биоптатах печени.
О первичном склерозирующей холангит свидетельствуют признаки холестаза с одновременным наличием симптомов хронического воспалительного заболевания кишечника (более чем в 2/3 больных), а также выявленных при проведении ЭРПХГ.
Лечение. Больным хроническим вирусным гепатитом в активной (реплика-тивно) фазе и в случае обострения гепатита другой этиологии показана госпитализация. Выбор способов лечения хронического гепатита определяется его этиологией, активностью патологического процесса и сопутствующими заболеваниями. Лечебный режим хронического вирусного гепатита является важным фактором, который позволяет поддерживать состояние компенсации функций печени. Он предусматривает:
1) исключение алкоголя
2) исключение гепатотропных лекарственных средств и препаратов, медленно обезвреживаются печенью (транквилизаторы, седативные средства, анальгетики, сильные ослабнет)
3) исключение контакта с гепатотоксическими веществами (гепатотроп-ными ядами)
4) ограничение физического и психоэмоционального нагрузки
5) предоставление больному в течение дня кратковременного отдыха
6) соблюдение постельного режима в период обострения заболевания, что создает благоприятные условия для улучшения функции печени
7) исключение физиотерапевтических процедур.
Больному хроническим гепатитом в фазе ремиссии показана диета № 5, которая содержит белков - 100 г, жиров - 80 г, углеводов - 450 г, энергетическая ценность - 2800-3000 ккал. Содержание жира соответствует физиологической норме, причем 2/3 должны составлять животные жиры, а 1/3 - жиры растительного происхождения.
В период обострения из рациона исключают жирные сорта рыбы; жареные блюда, острые закуски; соленые и копченые продукты; изделия из мяса гусей, уток, баранины, жирной свинины; бобы, шпинат, щавель; кислые фрукты крепкий кофе, какао. пищу потребляют небольшими порциями 4-5 раз в день.
При выраженном обострении, наличии диспепсических явлений больным назначают диету № 5а (механически и химически щадящая). Количество жиров ограничивают до 70 г, в том числе растительных - до 15-20 г.
У больных хроническим гепатитом вирусной этиологии при активности инфекционного процесса терапия должна быть направлена на подавление вирусной репликации, оптимизацию активности гуморального и клеточного иммунитета макроорганизма, уменьшение воспалительно-некротических изменений в печени.
Лечение
Этиологическое противовирусное лечение проводят в фазу репликации вируса.
Противовирусная терапия сокращает сроки репликационной фазы, способствует эрадикации вируса, перехода процесса в интеграционную фазу, предотвращает развитие цирроза печени, гепатоцеллюлярного рака.
Для подавления репликации вирусных частиц используют противовирусные средства, которые можно разделить на 3 группы: интерфероны, индукторы интерферона и химиопрепараты.
Интерфероны - группа низкомолекулярных пептидов, обладают противовирусным, противоопухолевым и имунорегуливну активность. Сейчас известно около 20 интерферонов 3 типов (а, | 3, у), различающихся по структуре и биологическим свойствам и объединены в 2 вида. И вид включает а-и Р-интерфероны, II вид - у-интерферон. Интерфероны защищают организм от инфицирования вирусом, бактериями, простейшими, потенцируют лимфоциты, ингибируют рост злокачественных клеток.
а-интерферон дает преимущественно противовирусный и антипролиферативный эффекты. Продуцирования а-интерферона в организме осуществляется В-лимфоцитами, нулевыми лимфоцитами и макрофагами.
Альтернативным подходом к лечению больных хроническим вирусным гепатитом является индуцирование активного синтеза интерферонов посредством его индукторов. Индукторы интерферонов относятся к новому поколению лекарственных средств, имеют существенные преимущества перед известными препаратами. Они способствуют образованию собственного интерферона в организме хозяина, активно вмешиваются в инфекционный процесс, имеют Иммуномодулирующие свойства по гуморального и клеточного иммунитета.
Среди индукторов интерферонов в гепатологии чаще используют интер-Лейкин и циклоферон.
В лечении хронических вирусных гепатитов чаще всего используют интерлейкин-2 (Ронколейкина). Интерлейкин-2, продуцируемый СБ4 + Т-лимфо-цитамы ThO и Thl, относится к цитокинов, регулирующих специфический иммунный ответ. Ронколейкин используют внутривенно капельно в изотоническом растворе с добавлением человеческого сывороточного альбумина в конечной концентрации 0,1-0,2% по 500 000-1 000 000 МЕ, с интервалом введения до 72 час. Общий курс лечения - 5-10 инъекций. По показаниям лечения Ронколейкином можно повторить через 1,5-2 мес.
Циклоферон - препарат акридинового ряда, дает мягкий пролонгированный имунокоригувальний эффект. Выпускается в ампулах по 2 мл (12,5% раствор), вводится внутримышечно или внутривенно. Под влиянием циклоферона в лейкоцитах, макрофагах, фибробластах, эпителиальных клетках производится а-, (и-и у-интерферон оказывает иммуномодулирующее действие. Для лечения хронических вирусных гепатитов циклоферон может применяться внутримышечно или внутришньов?? Нно. Циклоферон вводят по 2 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18-е сутки и далее по поддерживающей схеме: 1 раз в 5 дней в течение 3 мес, курсовая доза 5-7 г. целесообразно сочетать циклоферон и интерферон.
Среди химиопрепаратов в лечении хронических вирусных гепатитов широко используют противовирусный препарат аденин-арабинозит (видарабин). Его назначают в дозе 7,5-15 мг в день в течение 3 нед. Первый трехдневный курс тормозит репликацию вируса гепатита В, повторный курс дает стойкий эффект со снижением активности ДНК-полимеразы в 73% и исчезновение HBsAg у 40% больных. Побочными эффектами аденин-арабинозиту является пиро-генные реакции, нейромиопатия, возникающие при длительности лечения более 8 нед.
Рибавирин - аналог гуанозин, имеет широкий спектр активности против РНК-и ДНК-вирусов, препарат ингибирует отдельные этапы их репликации. Рибавирин в дозе 1000-1200 мг в день за 2 раза в течение 3-4 мес применяют для лечения хронического вирусного гепатита В, С. Возможные побочные эффекты - абдоминальный дискомфорт, гемолитическая анемия. Монотерапия рибавирином оказалась малоэффективной. Более целесообразно сочетать лечение интронгом и рибавирином.
Эффективным в лечении хронических вирусных гепатитов также ламивудин (энантиомер 3-тиацидину - синтетический аналог нуклеозидов) - потенциальный ингибитор вируса гепатита В. Ламивудин применяют в суточной дозе 100-200 мг в течение 6 -12 мес. Результаты лечения ламивудином продолжительностью 1 год пациентов с восходящим уровнем АлАТ, превышающее норму менее чем в 2 раза, свидетельствуют о том, что частота HBeAg-сероконверсии составляет менее 10%.
Ламивудин эффективен в лечении больных HBeAg-негативный хронический гепатит: он подавляет репликацию вируса, нормализует уровень транс-аминаз в сыворотке крови и улучшает гистологическую картину ткани печени даже при отсутствии эрадикации HBV .
Фамцикловир (фамвир) - прототип пенцикловира. При пероральном применении препарата по 500 мг 3 раза в день в течение 6-12 мес в сыворотке крови снижается уровень HBV DNA.
Принципиально новым подходом к лечению хронического вирусного гепатита является разработка лечебных вакцин, которых три вида:
1) рекомбинантные - содержат pre-S, pre-S p pre-S 2 , протеины HBV (аналоги профилактических вакцин)
2) Т-клеточные - липопротеид, содержащий епитол HBcAg (мишень цитотоксических Т-лимфоцитов)
3) ДНК-вакцины - плазмидная ДНК, кодирующий антигены HBV.
Эффективность вакцин обусловлена снижением исходного вирусной нагрузки (комбинации с противовирусными препаратами) и с дополнительной иммуно-стимуляцией благодаря комбинации с у-интерфероном и интерфероном-12.
Как стандартную терапию при ХВГВ назначают а-интерферон (интрон А, лаферон) в дозе 5 000 000 МЕ в сутки внутримышечно или подкожно ежедневно или 10 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6-12 мес в виде монотерапии или в сочетании с препаратами - аналогами нуклеозидов (ламивудином) в дозе 100 мг в день.
Реаферон (рекомбинантный а-интерферон-2в) применяют для лечения хронического вирусного гепатита В и С по 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю в течение 12 недель, хронического гепатита D - по 500 000 ЕД 3 раза в день внутримышечно в течение 1-2 мес.
Чаще стойкий эффект от лечения интерфероном наблюдают при наличии таких клинических и вирусологических факторов:
1) непродолжительное течение HBV-инфекции
2) высокий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (превышает норму в 5-6 раз и более)
3) низкий уровень HBV DNA в сыворотке крови
4) наличие в анамнезе желтушной формы вирусного гепатита В
5) отсутствие супер-и коинфекции вирусами гепатита D, С, F
6) отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний внутренних органов.
Наиболее эффективными препаратами в лечении больных хроническим гепатитом В полагают а-интерферон и ламивудин. Рекомендации Согласительного конференции по гепатиту В (Женева, 2002) по лечению ХВГВ представлены в табл. 56.
таблице 56
Рекомендации по лечению хронического гепатита В
Согласительный конференция гепатита В (Женева, Швейцария, 2002)
Критерии эффективности лечения больных ХВГВ: улучшение самочувствия, отсутствие HBV DNA в сыворотке крови, нормализация АлАТ.
Ниже приводим схему лечения больных хроническим гепатитом В (табл. 57).
Таблица 57
Схемы лечения больных хроническим гепатитом В
В лечении ХВГС интерферон применяют в фазе репликации вируса. Чаще положительный эффект наблюдают за таких клинических и вирусологических данных:
1) низкий уровень активности аминотрансфераз в сыворотке крови (повышение не более чем в 3 раза по сравнению с нормой)
2) низкий уровеньь HCV РНК в сыворотке крови
3) портальный или ступенчатый фиброз печени в сочетании с умеренными признаками воспаления и некроза
4) отсутствие цирроза печени или минимальная выраженность его
5) отсутствие холестаза
6) нормальный или несколько понижен уровень железа в сыворотке крови и ткани печени
7) незначительная длительность инфекции HCV
8) HCV, генотип II и III
9) инфикованнисть гомогенной вирусной популяцией, отсутствие мутантов HCV
10) возраст больного менее 45 лет.
Критериями эффективности лечения являются: улучшение самочувствия, исчезновение маркеров фазы репликации HCV (HCV РНК, анти-HCV IgM) нормализация уровня аминотрансфераз, гистологической картины печени.
Согласно Рекомендациям Согласительного конференции по лечению гепатита С (Париж, 27-28 февраля 2002 p.), противовирусную терапию проводят только тем больным ХВГС в сыворотке крови которых выявлена HCV РНК и диагноз подтвержден результатами гистологического исследования ткани печени. Принимая решение о проведении лечения, следует учитывать качество жизни и возраст пациента, сопутствующие заболевания, внепеченочные проявления HCV, а также желание пациента лечиться.
При ХВГС оптимальной считают комбинированную терапию с использованием пролонгированных интерферонов (пегилированных) в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела 1 раз в неделю в сочетании с рибавирином (ребетол) в дозе 800-1200 мг в день в течение 24-48 нед на фоне антиоксидантной (токоферол по 300-400 мг в день 1-2 мес), детоксикационной, гепатопротекторного, витаминной и другой симптоматической терапии.
В лечении ХВГС часто используют интрон-А (рекомбинантный а-ин-терферон-2в). Препарат вводят по З 000 000-5 000 000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно в течение 6-12-18 мес.
При лечении больных с противопоказаниями к проведению Интерферон терапии назначают противовирусный препарат амиксин по 125 мг первые два дня, затем - по 125 мг через день (всего 20 таблеток), в дальнейшем - по одной таблетке в неделю в течение 10-20 недель.
Показаниями к назначению глюкокортикоидов при хронических вирусных гепатитах с высокой активностью являются: тяжелое клиническое течение болезни с резкими изменениями функциональных проб и активности ферментов, наличием внепеченочных проявлений (поражение почек, узелковый периартерит т.п.) .
Рекомендуемые схемы противовирусного лечения больных ХВГС представлены в табл. 58.
Таблица 58
Схемы лечения больных хроническим гепатитом С
Начальная доза преднизолона составляет 30-40 мг в день. Дозу начинают снижать не ранее чем через 3-4 нед при наличии положительной клинической и биохимической динамики. Дозу преднизолона снижают медленно, по 2,5 мг через 7-10 дней при контроле за состоянием больного, уровнем активности аминотрансфераз, гаммаглобулинов в крови, сывороточных маркеров вирусных гепатитов.
Учитывая возможность репликации вируса гепатита В под влиянием глюкокортикоидов, рекомендуют комбинированную терапию преднизолоном и противовирусными средствами. Больным, находящимся в фазе интеграции, предварительно проводят недельный курс лечения преднизолоном (40-60 мг в день) или Метипредом (60 мг в день) с последующим снижением их к поддерживающих. В дальнейшем проводят курс лечения противовирусным препаратом по общепринятой схеме. Такая схема приводит к исчезновению ДНК-полимеразы и HBeAg из крови, способствует снижению активности аминотрансфераз, содержания гаммаглобулинов, уменьшению морфологических признаков активности процесса.
При хроническом вирусном гепатите выраженной активности при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов до 30 мг преднизолона добавляют имуран по
100-150 г в день. Лечение проводят до появления клинического эффекта. В дальнейшем дозы препаратов постепенно снижают. Темп снижения дозы препаратов индивидуален и зависит от реакции больного и динамики лабораторных показателей. Поддерживающая доза преднизолона составляет 5-10 мг, имуран - 12,5 мг. Лечение длится 3-6 мес и более.
При хронических заболеваниях печени иммуномодуляторы стимулируют и нормализуют иммунную систему, усиливают клеточную иммунореактивность, устраняют дефект иммунной системы в ответ на гепатотропные вирусы, способствуют элиминации вируса.
В лечении больных хроническим вирусным гепатитом выраженной активности применяют иммуномодуляторы: D-пеницилламин, препараты загрудинной железы (тактивин, тималин, тимоген), натрия нуклеинат, глицирризин, левамизол.
При лечении аутоиммунного гепатита препаратами выбора считают преднизолон и азатиоприн. Используют или монотерапию преднизолоном в дозе 30-40 мг в день в течение 4-10 нед с последующим снижением дозы до поддер-мувальнои - 20-10 мг в день, или в сочетании с азатиоприном. При этом преднизолон назначают в начале курса в дозе 15-25 мг в день, азатиоприн - в дозе 50-100 мг в день. Поддерживающая доза азатиоприна - 50 мг в день, преднизолона - 10 мг в день. Курс лечения составляет от 6 мес до 2-4 лет.
В основе лечения хронического токсического (медикаментозного) гепатита лежит отмена препарата, приведшего к развитию патологического процесса в печени, исключение вредных привычек (курение, употребление алкоголя), тяжелых физических нагрузок. Показано применение эссенциале форте Н или ливолину форте по 2 капсулы 3 раза в день в течение 1 мес, гепатопротекторы (гепабене, карсил, гепатофальк, силибор и др..) По 1 капсуле 3 раза в день С нед, витаминов (пиридоксин, рибофлавин, тиамина хлорид , цианокобаламин, рибоксин), антиоксидантов (токоферол, Альтан).
В лечении хронических заболеваний печени, особенно при наличии синдрома холестаза, широко используют препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан), имеющих иммуномодулирующее активность, ингибируют холестаз, способствуют уменьшению активности патологического процесса в печени, повышают эффективность интерферона в лечении больных хроническим вирусным гепатитом.
Препараты назначают внутрь в капсулах в дозе 10 мг на 1 кг массы тела в день утром и вечером в качестве монотерапии или в комплексе с интерфероном в течение всего курса лечения, что способствует улучшению переносимости интерферона.
При хроническом гепатите с синдромом холестаза назначают также комплекс жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К), холестирамин (от 4-5 до 16 г в день 2-3 раз за ЗО мин до еды в течение 1-2 мес), энтеросорбенты.
Рибоксин (инозин) относится к анаболических веществ и как предшественник АТФ участвует в биосинтезе нуклеотидов, обладает свойствами антигипоксантов. В лечении хронических заболеваний печени препарат применяют внутривенно по 10-20 мл 2% раствора или внутрь по 0,1-0,6 г 3-4 раза в день до еды. Курс лечения - 1-3 мес.
Гептрал (адеметионин) по своей структуре соответствует адеметину - метаболита, образующегося в результате реакции аденозина с метионином. При хроническом гепатите механизм терапевтического действия Гептрал связан с заполнением дефицита эндогенного метионина. Препарат особенно показан пациентам с хроническими заболеваниями печени, которые развились на фоне алкогольных поражений, при наличии холестатического синдрома. Его применяют внутрь и парентерально в суточной дозе 800-1600 мг. Курс лечения 1-2 мес.
Гепатопротектор глутаргин (соль а-аргинина и глутаминовой кислоты) имеет четко выраженную антитоксическое действие, которое реализуется путем активации превращения аммиака в мочевину в орнитиновом цикле и связывания аммиака глу-таминовою кислотой с образованием глутамина. При хроническом гепатите различной этиологии глутаргин назначают по 0,5-0,75 г 3 раза в день 15 дней или внутривенно капельно по 50 мл (2 г) в 150-250 мл изотонического раствора натрия хлора 2 раза в день.
При функциональных нарушениях печени применяют цитраргинин по 10 мл 1-3 раза в день внутрь. В лечении гепатитов различной этиологии эффективно гепатопротекторное препарат антраль в дозе 0,2 г после еды 2-3 раза в день в течение 3-4 нед.
Витамин Е - активно подавляет процессы перекисного окисления липидов и образование свободных радикалов, участвующих в развитии синдрома цитолиза. Включение витамина Е до лечебного комплекса устраняет обострения процесса, улучшает функциональное состояние печени; препарат назначают в капсулах 2-3 раза в день в течение 1-2 мес.
Препараты эссенциальных фосфолипидов в сочетании с ненасыщенными жирными кислотами (эссенциале форте Н) и витаминами (эссенциале форте, ливолин форте) способствуют стабилизации клеточных мембран, в частности мембран гепатоцитов. их использование обеспечивает коррекцию метаболических процессов, прежде жирового обмена - выведению избытка жира из печени, стабилизирует мембраны гепатоцитов, подавляет перекисное окисление липидов, значительно улучшает функциональную способность печени. В условиях стационара назначают курс внутривенных капельных инфузий препарата по 2-4 ампулы ежедневно в течение 3-4 недель с последующим переходом на употребление капсул 3 раза в день в течение 3-4 мес. Препараты создают фон для полного эффекта интерферона. Противопоказанием к использованию эссенциале является синдром холестаза.
Для лечения хронического гепатита и профилактики гиповитаминоза широко используют поливитаминные сбалансированные комплексы - ундевит, декамевит, олиовит, дуовит, а также ревивон, санасол.
Кальций D, (никомед) является комбинацией кальция карбоната и витамина D 3 . Препарат показан для пополнения запасов кальция после проведения гемосорбции, плазмосорбции, а также с целью профилактики остеопороза при длительном лечении больных глюкокортикощамы и как дополнение к специфической терапии при синдроме холестаза. Кальций D 3 применяют по 1-2 таблетки в течение долгого времени.
В группу немедикаментозных методов, применяемых в лечении хронического гепатита, можно отнести: плазмаферез, криоферез, цитоферез, гемосорбцию, криоплазмосорбцию. Каждый из перечисленных методов эфферентной терапии может с успехом применяться с учетом стадии и тяжести процесса, его этиологии, особенностей патогенеза.
С помощью методов экстракорпоральной гемокорекции можно достичь благоприятных сдвигов в функционировании крови и восстановлении гомеостаза путем эффективного пассивного извлечения плазменных субстанций или клеток крови, которые играют патог?? Нетичну роль, с уменьшением содержания их в крови до уровня, который обеспечивает благоприятное течение заболевания.
Есть 3 основные группы показаний к проведению методов экстракорпоральной гемокорекции: удаление из циркуляции различных патологических продуктов; нормализация избыточного объема циркулирующей плазмы или повышенного объема циркулирующей крови, замена большого объект объема дефектной плазмы, дефицитной по некоторым показателям, коррекция клеточного состава крови.
Показания к проведению эфферентных методов лечения зависимости от этиопатогенетического варианта хронического гепатита представлены в табл. 59.
Среди немедикаментозных методов лечения больных хроническим гепатитом значительное распространение получила лазеротерапия. Применение низькоинтен-сивного лазерного излучения в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом с выраженной активностью способствует улучшению клинико-лабораторных и морфологических показателей. Облучение проводят в области проекции правой и левой доли печени, селезенки и загрудинной железы, мощность облучения составляет 1,6 * 10 3 Вт, общее время облучения 1,5-2 мин. Курс терапии состоит из 13-15 сеансов.
Основными механизмами действия низькоштенсивного лазерного излучения является улучшение процессов микроциркуляции, имунокоригувальнои действия, в конце концов приводит к повышению функциональной активности интактных гепато-цитив и стимуляции процессов регенерации поврежденной паренхимы печени.
Таблица 59
Показания к проведению эфферентных методов в зависимости от нозологической формы, этиологии, патогенеза и стадии хронических заболеваний печени
При хроническом гепатите с выраженной активностью проводится дез-интоксикационная терапия. С этой целью вводят: гемодез - 400 мл, 5% раствор глюкозы - 1000-1500 мл, изотонический раствор натрия хлорида - 1000 мл, раствор Рингера - 400-800 мл. В последнее время для улучшения дезинтоксикационной функции печени, нормализации репаративной регенерации гепатоцитов используют препарат реамбирин, содержащий активное вещество - янтарную кислоту (0,5%), магния хлорид (0,012%), калия хлорид (0,03%), натрия хлорид (0 , 6%), вводится внутривенно капельно по 400 мг от 5 до 10 вводов.
Метод энтеросорбции базируется на выведении из органов пищеварения с лечебной и профилактической целью эндогенных и экзогенных токсических веществ надмолекулярных структур и клеток.
Хронический гепатит, как правило, сопровождается экзогенной и эндогенной интоксикацией, обусловленной воспалительным процессом, распадом гепатоцитов, других клеток печеночной ткани, замещением паренхимы соединительной тканью, что приводит к накоплению в организме продуктов метаболизма , развития печеночной недостаточности.
Механизмы лечебного действия энтеросорбции при хронических гепатитах связанные с прямым и опосредованным эффектами. В массообмена с сорбентом участвуют слюна, желудочный сок, желчь, панкреатический сок, сок подвздошной и толстой кишок. Существует несколько путей введения сорбента. Эффективным является пероральный путь введения препарата, когда сорбция начинается в ротовой полости и завершается в толстой кишке.
Как энтеросорбенты у данной категории больных чаще используют модифицированные сферические углеродные сорбенты СКН-2П, СУГС; волоконные угольные сорбенты - ваулен, АУВМ "Днепр"; сорбенты на основе лигнина - полифепан, билигнин ; кремнийорганические сорбенты - энтеросгель; органические полимерные сорбенты - энтеродез, энтеросорб; аниониты - холестирамин, вазозан, синтезированные на основе четвертных аммонийной смолы стирилдивинилбензолу и др.. Современные энтеросорбенты должны соответствовать следующим критериям:
• нетоксичность в процессе прохождения по пищеварительному тракту
• не должны разрушаться до компонентов, при всасывании которых возникает опосредованное воздействие на органы и системы
• нетравматичнисть для слизистых оболочек
• добра эвакуация из пищеварительного тракта
• высокая сорбционная емкость относительно компонентов химуса, которые удаляются
• отсутствие десорбции веществ в процессе эвакуации и изменения рН среды
• удобная лекарственная форма.
Профилактика и прогноз
Профилактика хронического гепатита основывается прежде всего на предотвращении развития острого гепатита, в том числе широком внедрении вакцинации, борьбе с алкоголизмом, наркоманией, исключении возможности бытовых и производственных отравлений гепатотоксическими ядами, рациональном использовании лекарственных препаратов, своевременном выявлении и полноценном лечении острого, прежде вирусного гепатита с парентеральным путем заражения. Больные вирусным гепатитом подлежат активному диспансерному наблюдению с периодическим обследованием 1 раз в 6 мес для определения целесообразности проведения противовирусного лечения.
По решению ВОЗ, противовирусная В-вакцина применяется для первичной профилактики гепатита В, особенно в группах риска: медицинские работники, наркоманы, гомосексуалисты, больные?? А гемофилией, которым в любое время может потребоваться гемотрансфузия, специалисты, которые выезжают на длительный период в страны Ближнего Востока и Средиземноморья.
Работоспособность. При хроническом гепатите с низким и умеренным степенью активности работоспособность больных длительное время сохранена. Лица тяжелого физического труда нуждаются в трудоустройстве с освобождением от работы в ночное время, в горячих цехах. При хроническом гепатите высокой активности больные чаще переходят на инвалидность III-II группы.
Больные хроническими гепатитами В и С, алкогольный гепатит, токсический гепатит, реже - аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, с минимальной или слабой активностью воспалительного процесса, стабильным или таким, медленно прогрессирует, течением с редкими (1-2 раза в год) и непродолжительными (2 - С нед) обострениями, хорошо купируются при стационарном лечении, а также больные, которые в полном объеме ответили на стандартную терапию (противовирусное, иммуносупрессивную) с минимально нарушенной функции печени, длительное время остаются работоспособными. Таким больным противопоказана работа с тяжелым физическим напряжением, травматизацией живота, действием потенциальных гепатотоксинов, высоких или низких температур, а также работа, которая препятствует соблюдению режима питания. В большинстве случаев предотвращения этим негативным моментам может быть достигнута уже на уровне JIKK лечебно-профилактических учреждений.
инвалидом I группы признают больных аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, первичный билиарный цирроз, реже - больных хроническим вирусным гепатитом В и С тяжелого, быстро прогресуюе, непрерывно рецидивирующего течения со значительно выраженным нарушением функции печени, тяжелым нарушением функции других органов, пищеварения, истощением, нуждающимся в постоянном постороннем уходе и с ограничением основных категорий жизнедеятельности II-III степени.
Прогноз. Прогноз течения хронического гепатита во многом определяется этиологией и формой заболевания. Особенно неблагоприятный прогноз в плане развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при ХВГС этиологии. При хроническом гепатите с синдромом холестаза прогноз зависит от частоты и длительности обострения. Частые рецидивы приводят к развитию билиар-ного цирроза печени.
Дальнейшая информация
Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, которая отображается на этой странице, может быть применена к вашим личным обстоятельствам. Информация предназначена только для медицинских специалистов.